专利名称：：一种速溶吡柔比星冻干粉针及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种速溶吡柔比星冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
：吡柔比星(又名吡喃阿霉素，英文简写为THP)是新一代蒽环类抗肿瘤抗生素，其结构式如下由日本MeijiSeikaKaisha(明治制果)制药株式会社开发，1988在日本上市，1993年在国内上市。国内上市的吡柔比星制剂规格为10毫克和20毫克注射粉针剂。临床效果应用表明，该药对头颈部癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、尿路上皮癌、尤其膀胱癌，以及急性白血病、恶性淋巴瘤等都有很好的疗效。吡柔比星是《国家基本药物目录》、《国家基本医疗保险药品目录》品种，是肿瘤治疗的一线基本用药。本领域技术人员都知道用生理盐水溶解冻干粉针能得到等渗的注射溶液，这样的溶液进入血管与血液等张，更适合人体使用。目前上市的注射用盐酸吡柔比星冻干粉针一般都是用注射用水或5%葡萄糖溶液溶解，而不能用生理盐水溶解，因为吡柔比星制成盐酸吡柔比星后在水中溶解性很好，但其冻干制剂在生理盐水中复溶性很差，形成的溶液不澄清，不符合中国药典中有关注射剂的澄明度的要求。本领域技术人员可知添加助溶剂可提高难溶性药物在水中的溶解性，在大容量注射剂生产中经常使用的助溶剂是葡甲胺、有机酸、氨基酸和维生素类。在大多数情况下，助溶剂与有效成分发生络合反应，生成易溶于水的复盐式络合物，使溶解度增大。因此对于不同的药物，使用何种助溶剂需要通过实验筛选。中国专利CN85107562公开了"改进一种蒽环糖苷化合物在一种注射溶液中的溶解性的方法"，即加入助溶剂包括羟基、巯基或氨基取代的苯甲酸或其碱金属盐或其Cl-C4烷基酯，或是一种环卤化甲基取代酚或一种氨基酸，对于每io份重量的蒽环糖苷，加入0.110份重量的对羟基苯甲酸甲酯可以解决所提到的蒽环糖苷在生理盐水中的溶解度问题。日本发明专利JP776515中公开了加入有机溶剂可以改善吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的溶解度。中国专利ZL200610157023.9通过实验证明上述两个技术方案不能达到理想的效果，并公开了加入羟基、巯基、或氨基取代的苯甲酸或其碱金属盐或其C1-C4烷基酯作为助3溶剂，且对于每IO份重量的吡柔比星，加入O.1IO份重量的助溶剂，及使用较少量的对羟基苯甲酸甲酯可以改善吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的溶解性。该方案使吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的复溶时间縮短到2030秒，但仍需反复强烈振摇。
发明内容本发明解决的技术问题是提供一种速溶吡柔比星冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂在生理盐水中有较好的复溶性，适合临床使用。本发明的提供的一种速溶吡柔比星冻干制剂，包含吡柔比星或其药学上可接受的盐、赋形剂以及助溶剂，其中助溶剂为烟酰胺或烟酰胺与其它助溶剂的组合，烟酰胺与吡柔比星或其药学上可接受的盐的重量比为o.012:i;在对各种助溶剂进行实验筛选的过程中，我们意外地发现烟酰胺的助溶效果最突出，单独使用烟酰胺作为助溶剂，可使吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的复溶性达到5至20秒;单独使用烟酰胺作为助溶剂，烟酰胺与吡柔比星或其药学上可接受的盐的重量比优选o.12:i，最优选o.5i:i;由现有技术可知，羟基、巯基或氨基取代的苯甲酸或其碱金属盐或其C1-C4烷基酯，环卤化甲基取代酚或氨基酸，本发明人将烟酰胺与上述物质组合作为吡柔比星冻干制剂的助溶剂进行考察，其中对羟基苯甲酸甲酯、苯丙氨酸、谷氨酸与烟酰胺共同作为助溶剂均能使吡柔比星冻干制剂在生理盐水中有良好的复溶性。吡柔比星药学上可接受的盐可以是与无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或与有机酸的盐，例如醋酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、二羟乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸，优选吡柔比星盐酸盐；所述赋形剂由现有技术可知，吡柔比星冻干制剂配方中除了活性药物和助溶剂之外通常加一种适当的惰性赋形剂，例如乳糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖和右旋糖酐，优选乳糖。较优的处方为吡柔比星冻干制剂中含有各组分重量份为吡柔比星或盐酸吡柔比星10份，乳糖5090份，烟酰胺510份。最优的处方为吡柔比星或盐酸吡柔比星10份，乳糖80份，烟酰胺10份。本发明所述吡柔比星冻干制剂的制备方法如下将吡柔比星或其药学上可接受的盐、赋形剂和助溶剂在搅拌下溶解于适量注射用水中，其中药学上可接受的盐优选吡柔比星盐酸盐，赋形剂优选乳糖，助溶剂优选烟酰胺，用ra调节剂调节ra值3.5-6.5，ra调节剂选择稀盐酸，然后0.22iim微孔滤膜无菌过滤，分装于西林瓶中，然后冷冻干燥。冷冻干燥包括预冻和升华干燥，其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为_35--45°C，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-50-60°C;升华干燥过程中，在抽真空条件下，升温至-l(TC-4(TC，直至不再有晶体存在，再升温除去残留水分。冷冻干燥后消毒，充氮，得到冻干粉针制剂。本发明提供了一种速溶吡柔比星冻干制剂，发明人意外的发现烟酰胺能够显著增强吡柔比星在生理盐水中的溶解效果，因此使用了烟酰胺作为吡柔比星冻干制剂中的助溶剂，无需反复强烈振摇就可使吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的复溶时间縮短到520秒，较现有技术更快更容易，经过稳定性考察证明冻干制剂稳定性良好，适合临床使用。下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。具体实施例实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例4按照下述处方采用上述制备方法制备出冻干制剂进行稳定性研究，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由试验结果可知，加入烟酰胺作为助溶剂，吡柔比星冻干制剂的稳定性良好。权利要求一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于包含吡柔比星或其药学上可接受的盐、赋形剂以及助溶剂，其中助溶剂为烟酰胺或烟酰胺与其它助溶剂的组合，烟酰胺与吡柔比星或其药学上可接受的盐的重量比为0.01～2∶1。2.根据权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于烟酰胺与吡柔比星或其药学上可接受的盐的重量比为o.i2:i。3.根据权利要求1或2所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于烟酰胺与吡柔比星或其药学上可接受的盐的重量比为o.51:i。4.根据权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于所述吡柔比星药学上可接受盐为吡柔比星盐酸盐。5.根据权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于所述赋形剂为乳糖。6.根据权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，其特征在于所述其他助溶剂为对羟基苯甲酸甲酯、苯丙氨酸、谷氨酸中的一种或两种。7.权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，包含各组分重量份为吡柔比星或盐酸吡柔比星10份，乳糖5090份，烟酰胺510份。8.权利要求7所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针，包含各组分重量份为吡柔比星或盐酸吡柔比星10份，乳糖80份，烟酰胺10份。9.权利要求1所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针的制备方法，其特征在于将吡柔比星或其药学上可接受的盐、助溶剂、赋形剂溶于注射用水中，用K1调节剂调节K1值3.5-6.5，然后0.22iim微孔滤膜无菌过滤，分装于西林瓶中，然后冷冻干燥，消毒，冲氮。10.权利要求9所述的一种速溶吡柔比星冻干粉针的制备方法，所述吡柔比星药学上可接受的盐为吡柔比星盐酸盐，助溶剂为烟酰胺，赋形剂为乳糖。全文摘要本发明公开了一种速溶吡柔比星冻干制剂及其制备方法，该制剂包含吡柔比星或其药学上可接受的盐、赋形剂以及助溶剂，其中助溶剂为烟酰胺或烟酰胺与其它助溶剂的组合。此吡柔比星冻干制剂在生理盐水中的复溶时间缩短到5～20秒，较现有技术更快更容易，经过稳定性考察证明该冻干制剂稳定性良好，适合临床使用。文档编号A61K47/26GK101695479SQ20091011067公开日2010年4月21日申请日期2009年10月21日优先权日2009年10月21日发明者卓秋琪,宝玉荣,张汉利,曾嘉铨,王长平申请人:深圳万乐药业有限公司;