专利名称：4-氨基-6-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制备方法、包含这些衍生物的药物组合物及其这些衍生物(单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合)在制备用于治疗疾病(特别是增生性疾病，如肿瘤)的药物组合物中的用途的用途。
发明内容
本发明涉及式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物或它们的盐
其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；或者 R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团； R3为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团； G为C1-C7-亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，其中羰基基团与NR1R2部分相连； Q为-NH-或-O-，前提是如果G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，则Q为-O-；且 X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
除特别指明外，在本申请上下文中使用的常用术语优选具有下文中公开的含义 在文中使用的化合物、盐等的复数形式，也包括单个的化合物、盐等。
当文中提到的式I化合物可以形成互变异构体时，它也可以包括这些式I化合物的互变异构体。具体而言，如包含2-羟基-吡啶基基团(参见如下文实施例115-120的基团R3)的式I化合物存在互变异构现象。在该类化合物中，2-羟基-吡啶基基团也可以以吡啶-2(1H)-酮基的形式存在。
任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型存在，优选以(R)或(S)构型存在。位于双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在。因此，该类化合物可以以异构体的混合物形式存在，或者优选以纯异构体的形式存在。
优选的烷基包含多至20个碳原子，并且最优选为低级烷基。
前缀“低级”意指多至并最多包括7个碳原子、特别是多至并最多包括4个碳原子的基团，该类基团可以为直链的或具有一个或多个分支的支链的。
低级烷基为，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基或n-庚基。
烷基R1和R2分别独立，优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
低级烷基Y优选为甲基、乙基或丙基。
低级烷氧基为如乙氧基或甲氧基，特别是甲氧基。
取代的烷基优选为上文所述的低级烷基，其中存在一个或多个、优选一个取代基，如氨基、N-低级烷氨基、N，N-二-低级烷氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低基烷硫基、卤素或杂环基团。
取代的烷基R1和R2分别独立，优选为羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基或吗啉基-低级烷基。
优选的未取代或取代的环烷基R1或R2包含3-20个碳原子，特别是未取代或取代的C3-C6环烷基，其中所述取代基选自例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。
一或二取代的氨基为被一个或两个彼此独立地选自如未取代或取代的低级烷基取代的氨基。
二取代的氨基R4优选为N，N-二-低级烷基氨基，特别是N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。
杂环基团包含多至20个碳原子，并优选为具有4-8个环原子及1-3个杂原子的饱和或不饱和的单环基团(其中所述杂原子优选选自氮、氧和硫)，或者为二-或三-环基团，其中，例如，一个或二个碳环基团(如苯基团)与所述单环基团稠合。如果一个杂环基团含有稠合的碳环基团，则所述杂环基团也可以与式I的分子其余部分通过稠合的碳环基团的环原子连接。该杂环基团(如果存在，也包括稠合的碳环基团)任选被一个或多个、优选一个或两个基团取代，该类取代基团为例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素。
最优选的杂环基团为吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯基，特别是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
杂环基团R1或R2如上文杂环基团的定义，前提是该杂环基团通过一个环碳原子与式I分子的其余部分连接。优选杂环基团R1或R2为低级烷基-哌嗪基，特别优选四氢吡喃基。如果两个基团R1和R2中的一个代表杂环基团，则另一个优选为氢。
杂环基团R3如上文杂环基团的定义，前提是如果X不存在，则该杂环基团通过一个环碳原子与Q连接。优选杂环基团R3为苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基，特别优选被卤素和低级烷基取代的吲哚基。如果R3为被羟基取代的吡啶基，则该羟基基团优选与环氮原子相邻的环碳原子连接。
杂环基团R4如上文杂环基团的定义，优选为吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基。
如果R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基团，则该杂环基团如上文杂环基团的定义，并且优选代表吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
未取代或取代的芳族基团R3具有多至20个碳原子，并且为未取代或取代的，例如在每一情况下分别为未取代或取代的苯基。
优选的未取代的芳族基团R3为苯基。取代的芳族基团R3优选为被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基彼此独立，选自下列基团未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素。最优选的取代的芳族基团R3为被一个或多个彼此独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基。
卤素主要指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
C1-C7-亚烷基可以为直链或支链，特别是C1-C3-亚烷基。
C1-C7-亚烷基G优选为C1-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)。
如果G不为C1-C7-亚烷基，则优选代表-C(＝O)-。
C1-C7-亚烷基X优选为C1-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)或乙-1，1-二基(-CH(CH3)-)。
Q优选为-NH-。
Z优选为氧或硫，最优选氧。
优选盐是药学上可接受的式I化合物的盐。
可以得到此类盐，例如，作为酸加成盐，优选与有机或无机酸，自式I化合物与碱性氮原子形成，特别是药学上可接受的盐。
在存在带负电荷的基团如羧基或磺基时，也可以与碱形成盐，如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，或与氨或适当的有机胺(如叔单胺)形成铵盐。
在同一分子中同时存在碱基团和酸基团的情况下，式I化合物也可以形成内盐。
为了进行分离或纯化，也可以采用药学上不能接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。如果只有药学上可接受的盐或游离化合物(如果在药物组合物中出现该种情况)可以达到治疗效果，那么则优选该种盐或游离化合物。
由于新化合物的游离形式与它们的盐(包括那些可以用作中间体的盐)的形式之间存在紧密的联系(例如在纯化或鉴别新的化合物中)，所以在本申请的上下文中，所述的游离化合物也指其相应的适当和有用的盐。
式I化合物具有有价值的药理学上有用的性质。特别是它们显示出药理学上重要的特定的抑制活性。它们作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂和/或(另外)作为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶抑制剂特别有效；例如，它们显示出对表皮生长因子受体(EGF-R)的酪氨酸激酶和ErbB-2激酶活性的强大的抑制性。这两种蛋白质酪氨酸激酶受体，与它们的家族成员ErbB-3和ErbB-4一起，在大量哺乳动物细胞(包括人类细胞)、特别是在上皮细胞、免疫系统细胞和中枢及周围神经系统细胞的信号传导中起着至关重要的作用。例如，在各种细胞类型中，EGF-诱导的受体关联的蛋白质酪氨酸激酶的活化作用是细胞分裂的先决条件，因此引起了细胞数量的增加。最重要的，在大部分的人类肿瘤中，均观察到了EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的过度表达。例如，EGF-R被发现在下列疾病中过度表达非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(头和颈)、胸、胃、卵巢、结肠和前列腺癌和神经胶质瘤。而ErbB-2则被发现在下列疾病中过度表达鳞状细胞癌(头和颈)、胸、胃和卵巢癌和神经胶质瘤。
除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性，式I化合物也可不同程度地抑制各种其他由营养因子(特别是血管内皮生长因子(VEGF)受体家族(如KDR，Flt-1，Flt-3))介导的参与信号传导的蛋白质酪氨酸激酶以及abl激酶，特别是v-abl，Src家族的激酶，特别是c-Src、Lck和Fyn，EGF受体家族的其他成员如ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)、CSF-1、Kit、FGF受体和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和CDK2，所有这些激酶都在哺乳动物细胞(包括人类细胞)的生长调节和转化中起作用。
EGF-R酪氨酸激酶的活性抑制可以采用已知方法进行测定，例如采用EGF-受体[EGF-R ICD；参见，例如，E.McGlynn等，Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]重组细胞内域。与没有抑制剂的对照组相比，式I化合物可抑制酶活性达50％(IC50)，例如在浓度为0.0005至0.5μM、特别是0.001至0.1μM时。
除了抑制EGF-R酪氨酸激酶活性外，式I化合物还可以抑制该受体家族的其他成员，如ErbB-2。抑制活性(IC50)约为0.001至0.5μM。ErbB-2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制测定可以采用例如类似于EGF-R蛋白质酪氨酸激酶的方法进行[参见C.House等，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984)]。可以分离ErbB-2激酶，并且它的活性可以采用已知的方法进行测定，例如用T.Akiyama等，Science 232，1644(1986)中所述的测定方法进行。
出人意料的是，式I化合物特别的也在抑制VEGF受体家族酪氨酸激酶活性中十分有效。因此，本发明化合物是EGF-和VEGF-受体家族成员的十分有效的双重抑制剂。对于KDR和Flt-1以及生长因子-诱导的HUVECS增生的抑制作用，可参见J.Wood等，Cancer Res.60，2178-2189(2000)。式I化合物抑制如KDR酪氨酸激酶活性的IC50约为1nM至约1μM，特别是约5nM至约0.5μM。
式I化合物对EGF诱导的EGF-R的磷酸化作用可以在人类A431上皮癌细胞系中通过U.Trinks等在J.Med.Chem.377，1015-1027(1994)中描述的ELISA方式测定。在该试验(EGF-R ELISA)中，式I化合物呈现出的IC50约为0.001-1μM。
式I化合物可以有效抑制EGF-R过度表达的NCI-H596非小细胞肺癌细胞的生长[参见如W.Lei等，Anticancer Res.19(1A)，221-228(1999)]，IC50约为0.01至1μM。在相同的活性范围，式I化合物也有效抑制ErbB-2过度表达的BT474人类乳腺癌细胞的生长。采用T.Meyer等在Int.J.Cancer 43，851(1989)中描述的试验方法。简单地说，式I化合物的抑制活性是通过下述方法测定的将NCI-H596细胞(10000个细胞/微量测定板孔)转移至96孔的微量测定板上。加入系列浓度(系列稀释)的所述试验化合物[溶于二甲基亚砜(DMSO)]，使DMSO的终浓度不高于1％(v/v)。加入后，将该板培养3天，在此期间没有加入测试化合物的对照组可以经历至少3个细胞分裂循环。NCI-H596细胞的生长可以采用亚甲基蓝染色测定培养后，将该细胞用戊二醛固定，用水洗涤并用0.05％亚甲基蓝染色。洗涤后，染色物用3％HCl洗脱，采用Titertek Multiskan(Titertek，Huntsville，AL，USA)，于665nm处，测定微量测定板的每孔的光密度(OD)。IC50值采用计算机辅助系统运用下列公式进行计算确定 IC50＝[(OD测试-OD起始)/(OD对照-OD起始)]x100。
在这些试验中，IC50值以可使细胞数量比没有使用抑制剂的对照组低50％的测试化合物的浓度表示。呈现抑制活性的式I化合物的IC50约为0.01至1μM。
式I化合物在体内也呈现出对肿瘤细胞生长的抑制性，例如，通过下述试验可知该试验基于对人类鳞状肺癌细胞系NCI-H596[ATCC HTB 178；美国典型培养物保藏中心，Rockville，Maryland，USA；见Santon，J.B.，等，Cancer Research 46，4701-4705(1986)和Ozawa，S.，等，Int.J.Cancer 40，706-710(1987)]的生长的抑制作用，该细胞系被植入雌性BALB/c裸鼠(Bomholtgard，Denmark)。该癌显示了与EGF-R表达程度相关的生长。通过细胞的皮下(s.c.)注射[每100μl的磷酸盐缓冲液(PBS)或培养液中最少2x106个细胞]在载体小鼠(4-8只小鼠)中形成肿瘤细胞。在小鼠左侧腹尾部和头部的中间部位进行皮下注射。在治疗之前，最少进行3次连续植入使形成的肿瘤序列传代。在此期间，肿瘤生长率趋于稳定。肿瘤传代不多于12次。为治疗试验，采用
(Abbott，Schwitzerland)麻醉，用13号套管针皮下注射大约25mg肿瘤部分至该动物的左侧腹。每周监测肿瘤的生长和体重两次。所有治疗于肿瘤达到体积100至250mm3时开始。肿瘤体积采用下列已知公式进行计算长度x直径2xπ/6[见Evans，B.D.，等，Brit.J.Cancer 45，466-8(1982)]。抗肿瘤活性以T/C％(治疗组动物肿瘤体积增加平均值被对照组动物肿瘤体积增加平均值除、然后乘以100％)表示。申请人发现，在活性成分的剂量为3至100mg/kg时，肿瘤生长的抑制明显(例如T/C％值为小于50)。
该式I化合物可以抑制其他由营养因子介导参与信号传导的蛋白质酪氨酸激酶(例如abl激酶，特别是例如v-abl激酶(例如IC50为0.01至5μM))、sre激酶家族的激酶(例如，特别是c-src激酶(例如IC50为0.1至10μM))和丝氨酸/苏氨酸激酶(例如蛋白质激酶C)，所有这些激酶均参与了哺乳动物(包括人类细胞)的生长调节和转化。
上文所述v-abl酪氨酸激酶的抑制采用N.Lydon等，OncogeneResearch 5，161-173(1990)和J.F.Geissler等，Cancer Research 52，4492-4498(1992)的方法测定。在这些方法中，[Val5]-血管紧张肽II和[γ-32P]-ATP用作底物。
所述抑制EGF-R或其它蛋白质酪氨酸激酶的酪氨酸激酶活性的式I化合物可用于，例如，治疗良性或恶性肿瘤。式I化合物为如可以同时抑制不受控制的EGF-R和/或ErbB-2的活性来抑制肿瘤生长，也可以抑制VEGF引发的实体肿瘤的血管分布(vascularisation)。该种联合活性可以提高抗肿瘤效果(也参见WO 02/41882)。另外，采用双重抑制剂可以减少药物-药物交互作用的风险并与联合治疗相比还可减少总投药量。式I化合物可以减缓肿瘤生长或使肿瘤衰退并阻止肿瘤转移的形成和微小转移的生成。它们可以用于治疗特别是表皮过度增生(银屑病)、上皮性质的瘤形成，如乳腺癌和白血病。另外，式I化合物可以用于治疗其中几个或特别是单个蛋白质酪氨酸激酶和/或(进一步)丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶参与的免疫系统紊乱；式I化合物也可以用于治疗其中由几个或特别是单个蛋白质酪氨酸激酶和/或(进一步)丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶参与信号传导的中枢或周围神经系统的紊乱。
总体来说，本发明也涉及式I化合物抑制所述蛋白质激酶的用途，特别是它们对EGF-和VEGF-受体家族成员的双重抑制的用途。
本发明化合物可以单独给药，也可以与其它药理活性化合物联合给药，例如与多胺合成酶抑制剂、蛋白质激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负生长调节剂例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂、抗雌激素和/或抑制细胞生长的药物联合给药。
上下文中提到的优选式I化合物的基团及上下文中提到的常用定义中的取代基的定义可以被合理使用，例如，用更具体的定义、特别是优选的定义来代替更常用的定义。
优选的式I化合物或其盐定义如下，其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；或者 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团； R3为杂环基团，或者为未取代的或取代的芳族基团； G为C1-C7-亚烷基； Q为-NH-或-O-；且 X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
进一步优选的式I化合物或其盐定义如下，其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；或者 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团； R3为杂环基团，或者为未取代的或取代的芳族基团； G为C1-C7-亚烷基； Q为-NH-；且 X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
特别优选的式I化合物或其盐定义如下，其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代的或取代的低级烷基或C3-C6环烷基、通过一个环碳原子连接的且含有多至20个碳原子的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或含有多至20个碳原子的杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；或者 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成含有多至20个碳原子的杂环基团； R3为含有多至20个碳原子的杂环基团，或者为未取代的或取代的含有多至20个碳原子的芳族基团； G为C1-C3-亚烷基； Q为-NH-；且 X或者不存在或者为C1-C3-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
进一步特别优选的式I化合物或其盐如下，其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、四氢吡喃基，或者为式R4-Y-(C＝Z)-基团，其中R4为二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y或者不存在或者为低级烷基且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；或 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列的基团吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基； R3为苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、被卤素和低级烷基取代的吲哚基或被一个或多个互相独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基； G为-CH2-或-C(＝O)-； Q为-NH-或-O-，前提是如果G为-C(＝O)-，则Q为-O-；且 X或者不存在或者为-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，则取代的吡啶基或吲哚基R3通过一个环碳原子连接。
另外，进一步特别优选的式I化合物或其盐定义如下，其中 R1和R2分别彼此独立，为氢、低级烷基、羟基-低级烷基，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y或者不存在或者为低级烷基且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；或者 R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列的基团吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基； R3为苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基或被一个或多个互相独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基； G为-CH2-； Q为-NH-；且 X或者不存在或者为-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，则取代的吡啶基R3通过一个环碳原子连接。
也特别优选的式I化合物定义如下，其中C1-C7-亚烷基G在3或4位与苯基相连，最优选在4位。
进一步十分特别优选的式I化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐将在下文实施例中提到。
还特别优选的式I化合物或其盐定义如下，其中依上文所述酪氨酸激酶抑制测定方法，所述化合物或其盐可以抑制HER-1、HER-2和KDR，其IC50值小于300nM，最优选小于100nM。
进一步十分优选的式I化合物定义如下，其中抑制至少一个EGF受体家族成员和至少一个VEGF受体家族成员的酪氨酸激酶活性(EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制作用)的IC50值在0.5nM至0.5μM范围内，特别是在1nM至300nM范围内，基于上文所述的酪氨酸激酶测定。
另外，进一步特别优选的式I化合物定义如下，其中G为C1-C7-亚烷基，因为此类化合物的胺基团能够产生这些化合物的药学上可接受的盐，并且通常引起溶解度增加及物理化学性质的改善。
尽管之前没有提及式I化合物的制备，但是式I化合物或它们的盐可依据常规方法制备(也参见EP682027、WO 97/02266、WO 97/27199和WO98/07726)，但特别是下列方法 a)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基且其中R1和R2分别彼此独立为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、或通过一个环碳原子相连的杂环基团，前提是R1和R2不全为氢，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团，使式II化合物
其中Hal为卤素，G为C1-C7-亚烷基且R3、Q和X如式I化合物定义，与式III化合物反应
R1和R2分别彼此独立为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，前提是R1和R2不全为氢，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团； b)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基且其中R1为式R4-Y-(C＝Z)-的化合物，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧或硫， (i)使式IV化合物
其中Hal为卤素，G为C1-C7-亚烷基，Z为氧且其余的取代基和符号如权利要求1的式I化合物的定义，与式R4-H化合物反应，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或含有至少一个环氮原子的杂环基团，其中所述杂环基团通过一个环氮原子与R4-H中的氢原子连接，或者 (ii)使式V化合物
其中G为C1-C7-亚烷基且其余的取代基和符号如式I化合物的定义，与式VI化合物反应
其中R4和Y如式I定义，且Z为氧， 由此自方法b)(i)或(ii)得来的式I化合物任选被转化为各自的化合物，其中Z为硫； c)为制备式I化合物，其中G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-(其中羰基基团与NR1R2部分连接)，使式XI化合物
其中的取代基和符号如式I化合物定义，alkylene表示亚烷基，与式XII化合物反应
其中R1和R2如式I化合物定义；或 d)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基，使式I化合物，其中G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-(其中羰基基团与NR1R2部分连接)，与还原剂反应，得到相应的化合物，其中G为C1-C7-亚烷基； 并且，如果需要，方法a)-d)的起始化合物中存在的不参与此反应的官能团可以以保护形式存在，并且裂除存在的保护基团，同时，所述起始化合物也可以以盐的形式存在，只要存在形成盐的基团，并且可以以盐形式参加反应即可； 并且，如果需要，这样得到的式I化合物也可以转化为另一式I化合物，将游离的式I化合物转化为盐，将得到的盐形式的式I化合物转化为游离的化合物或另一种盐，和/或将式I的异构体的混合物分离为单一的异构体。
变通方法的说明 关于方法a) 式II化合物与式III化合物的反应优选在适当的惰性溶剂中进行，特别是在N，N-二甲基甲酰胺中、在碱如碳酸钾存在下、于室温(RT)至100℃进行。另外，式II和式III化合物的反应也可在适当的溶剂中进行，例如低级醇(如乙醇)、在例如适当的催化剂(如NaI)、优选于使用的溶剂的回流温度下进行。在式II化合物中，Hal优选为氯。
关于方法b) (i)式IV化合物和式R4-H化合物的反应优选在适当的溶剂(特别是醇如低级醇(如n-丁醇))、于高温下(优选在接近所需溶剂的沸点下)进行。在式IV化合物中，Hal优选为氯。
(ii)式V和式VI化合物的反应优选在O-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐(TPTU)和N，N-二异丙基乙基胺存在下，或在(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-膦-六氟硼酸盐(BOP)和N-甲基吗啉存在下、于适当的惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)、优选在RT下进行。
自方法b)(i)或(ii)得到的式I化合物可以被转化为各自的式I化合物，其中Z为硫，例如，通过采用适当的硫化合物(如Lawesson′s试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-二噻-phosphetan))，在卤化的碳水合物(如二氯甲烷)中或非质子溶剂(如甲苯或二甲苯)中、于约30℃至回流温度下反应。
关于方法c) 式XI化合物与式XII化合物的反应优选在下述条件下进行，于适当的惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)和惰性气体(如氩或氮气氛)下、在氰基膦酸二乙酯(diethyl-cyanphosphonate)中、优选于约0℃下进行。
关于方法d) 在方法d)中，采用的还原剂优选为氢化铝锂或氢化二异丁基铝。该反应优选分别在实施例79或141中所述的条件下进行。
另外的方法步骤 在根据需要进行的另外的方法步骤中，起始化合物中存在的不应该参加反应的官能团可以以未保护的形式存在或被例如一个或多个保护基团保护。随后，根据已知方法，完全或部分除去该保护基团。
保护基团以及导入和除去的方法在例如″Protective Groups in OrganicChemistry″(Plenum Press，伦敦，纽约1973)、″Methoden der organischenChemie″(Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974和Theodora W.Greene)和″Protective Groups in OrganicSynthesis″(John Wiley & Sons，纽约1981)中有所描述。保护基团的特征是它们可以通过例如溶剂解、还原、光解或者在生理条件下被容易地除去，即没有不需要的副反应发生。
然而，式I的终产物也可包含在制备其它式I的终产物的起始原料中可用作保护基团的取代基。因而，在本文范围内，只有那些不是特定的所需式I的终产物的构成部分的可除去的基团才被称为″保护基团″，除非本文中特别指出。
通用方法条件 此处所有的方法步骤可以以已知的反应条件进行，优选在特别指出的条件下、不存在溶剂或稀释剂或通常在存在溶剂或稀释剂(优选对所用的反应物惰性的并且可溶解反应物的那些)、存在或不存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂、通常为阳离子交换剂，例如H+形式)下进行，这取决于反应的类型和/或还原反应物是在降低、正常还是升高的温度下进行，例如-100℃至约190℃，优选自约-80℃至约150℃(例如-80至-60℃)、室温、-20至40℃、0至100℃或所用溶剂的沸点下、在大气压下或密封的容器中(如果需要压力)，和/或在惰性气体中(例如氩气或氮气)下进行反应。
本发明也涉及这些方法的具体实施方案，其中一个实施方案由作为中间体的任一状态的可获得的化合物为原料，并进行所需的步骤，或于任一阶段中断，或在反应条件下形成起始原料，或以反应性衍生物或盐的形式采用所述起始原始原料，或者根据本发明的方法，于这些方法的条件下，产生可获得的化合物并进一步就地处理所述化合物。在优选的实施方案中，一个实施方案为由这些起始原料开始，制备上文所述优选化合物。
在优选的实施方案中，根据实施例中的方法及方法步骤制备式I化合物。
式I化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或它们的晶体中可以包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物形式存在)。
起始原料 新的起始原料和/或中间体以及它们的制备方法同样也是本发明的主题。在优选的实施方案中，采用这样的起始原料并选择反应条件使获得优选的化合物成为可能。
在上文所述的方法a)至b)中使用的起始原料是已知的，可以根据已知方法制备(也参见EP 682027，WO 97/02266，WO 97/27199和WO98/07726)，或自商业获得；特别是，它们可以采用实施例中所述的方法制备。
在制备起始原料的过程中，如果需要，可以对存在的不参与反应的官能团进行保护。优选的保护基团、它们的导入和脱除方法如上文或实施例中所述。它们的盐也可以替代各自的起始原料和过渡产物用于该反应中，前提是存在形成盐的基团，并且与盐的反应也是可能的。在上下文中使用的术语起始原料，通常包括它们的盐，只要是合理的并且可能的。
例如使式VII化合物
其中G为C1-C7-亚烷基且R3、Q和X如式I化合物定义，与如亚硫酰卤(优选亚硫酰氯)反应制备式II化合物，该反应条件为在吡啶存在或不存在下、于惰性溶剂(如甲苯)或1∶1的乙腈和二噁烷的混合物中、优选在-10至0℃或室温下进行。
如可以通过使式VIII化合物
其中R5为低级烷基，特别是甲基或乙基，alkylene为亚烷基，且R3、Q和X如式I化合物中定义，与氢化铝锂在惰性溶剂，特别是醚(例如环状醚如四氢呋喃)，优选在所用溶剂的回流温度下反应制备式VII化合物。另外，也可以优选在室温下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃或1∶1的二氯甲烷和二噁烷)中，通过使式VIII化合物与二异丁基-氢化铝反应制备式VII化合物。
可以例如通过使式IX化合物
其中Hal为卤素，优选氯，alkylene为亚烷基，且R5如上文式VIII化合物定义，与式H2N-X-R3化合物(其中R3和X如式I化合物的定义)反应来制备式VIII化合物(其中Q为-NH-)，(i)在适当的溶剂如醇，特别是低级醇(如n-丁醇)中，优选在所用溶剂的沸点，或者(ii)在催化条件下，例如依据下文实施例133的步骤133.1中的Buchwald反应条件下进行该反应。
可以通过例如使式IX化合物(该化合物优选在吡咯并嘧啶部分是N-保护的)与式HO-X-R3化合物(其中R3和X如式I化合物的定义)反应制备式VIII化合物(其中Q为-O-)，该反应在适当的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和碱如碳酸钾存在下、于高温(优选在约100℃)进行。
另外，式IX化合物的羧酸酯可以首先还原为相应的醇(如以上文中制备式VII化合物的条件进行)，随后可以与式H2N-X-R3化合物反应(如以上文中制备式VIII化合物的条件进行，其中Q为-NH-)，也可以与式HO-X-R3化合物反应(如以上文中制备式VIII化合物的反应条件进行，其中Q为-O-)。
可以例如通过使式V化合物与式X化合物反应制备式IV化合物，式X如下
其中Hal为卤素，优选氯，Y如上文中式I定义，且Z为氧，该反应在三乙胺存在下、于惰性溶剂如四氢呋喃中、优选在室温下进行。
可以例如使式VIII化合物与LiOH反应制备式XI化合物，该反应优选在二噁烷和水的混合物中、于高温下、优选在下文中实施例141的步骤141.4中的条件下进行。
其余的起始原料是已知的，可以根据已知的方法制备或可以通过商业取得；或特别的，可以采用实施例中所述方法制备。
药物组合物、方法和用途 本发明也涉及含有式I化合物或它们药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，它们可用于治疗特别是前述疾病。温血动物特别是人的特别优选的给药形式为将该组合物肠内给药(例如鼻、口、直肠或特别是口服给药)以及胃肠外给药(例如静脉内、肌肉内或皮下给药)。该组合物含有单独的活性成分，或者优选还含有药学上可接受的载体。该活性成分的剂量取决于所治疗的疾病和种属、年龄、体重和个体状况、个体药物代谢动力学数据和给药方式。
本发明也涉及式I化合物的前药，该前药在体内转化为式I化合物。文中涉及的任何式I化合物均被理解为同时也指适当的和有利的式I化合物的相应的前药。
本发明也涉及式I化合物或它们药学上可接受的盐本身或含有它们的药物组合物，用于预防或特别是治疗人类或动物体的方法以及它们的制备方法(特别是以组合物形式治疗肿瘤)和治疗增生性疾病、主要是肿瘤疾病(特别是上文中提到的那些)的方法。
本发明也涉及式I化合物或它们药学上可接受的盐的制备方法以及它们在制备含有式I化合物或它们药学上可接受的盐作为活性成分的的药用组合物中的用途。
如果需要，所述药用组合物也可以含有另外的活性成分，例如细胞抑制剂和/或可以用于与已知的治疗方法联合应用，例如给予激素或进行放疗。
优选的药用组合物为这样的药物组合物，即该组合物适合给予温血动物(特别是人类或有商业用途的哺乳动物)，这些动物患有应答蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(特别是EGF-和VEGF-受体家族成员的双重抑制)的疾病(特别是肿瘤疾病)，所述药物组合物含有有效量的用于抑制蛋白质酪氨酸激酶、特别是EGF-和VEGF-受体家族成员的双重抑制的式I化合物或它们药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
同样还优选用于预防或特别是治疗需要此治疗的(特别是受此类疾病困扰的)温血动物(特别是人类或有商业用途的哺乳动物)肿瘤和其他增生性疾病的药用组合物，该药用组合物包含预防或特别是治疗所述疾病有效量的式I化合物或优选它们药学上可接受的盐作为活性成分。
该药用组合物含有约1％至约95％活性成分，在优选实施方案中，单一剂量给药形式包含约20％至约90％活性成分，在优选实施方案中，非单一剂量形式包含约5％至约20％活性成分。单位剂量的形式为，例如，包衣和无包衣片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。示例为含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物组合物可以以已知的方法制备，例如采用常规混合、粒化、包衣、溶解或冻干方法。
本发明也涉及治疗一种上文中所述的病理症状、特别是应答蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的疾病、特别是EGF-和VEGF-受体家族成员的双重抑制的疾病、更特别是相应的肿瘤疾病的方法。式I化合物或它们药学上可接受的盐可以其本身给药或以药用组合物的形式给予需要此治疗的温血动物，例如人类，其量为用于预防或治疗、优选治疗所述疾病的有效量，该化合物特别优选以药物组合物的形式使用。在约70kg体重的个体中，给药剂量为约0.1g至约5g(优选自约0.5g至约2g)的本发明的化合物。
本发明特别也涉及式I化合物或它们药学上可接受的盐本身的用途，特别是优选的式I化合物或它们药学上可接受的盐本身的用途，及含有至少一种药学上可接受的载体的药物组合物形式的用途，用于治疗和预防一种或多种上文所述疾病，优选应答蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的疾病(特别是EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病)，尤其是肿瘤疾病(特别是应答蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的疾病，尤其是EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病)。
本发明特别也涉及式I化合物或它们药学上可接受的盐的用途，特别是所述优选的式I化合物或它们药学上可接受的盐的用途，用于制备药物组合物，所述药物组合物用于治疗和预防一种或多种上文所述疾病，特别是肿瘤疾病(特别是应答蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的疾病，尤其是EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病)。
式I化合物也可以优选与其他抗增生药物联合使用。所述抗增生药物包括(但不限于)芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白质激酶活性的化合物，以及抗-血管源化合物、戈那瑞林激动剂、抗-雄激素、bengamides、双膦酸酯、抗增生抗体和替莫唑胺
此处使用的术语“芳香酶抑制剂”意指抑制雌激素产生(即底物雄烯二酮和睾丸甾酮分别转化为雌激素酮和雌二醇)的化合物。该术语包括(但不限于)类固醇(特别是依西美坦和福美司坦)，特别是非类固醇(特别是氨基苯乙哌啶酮、伏氯唑、法屈唑、阿那曲唑以及更特别是来曲唑)。依西美坦可以例如通过商业形式取得，如商标AROMASINTM。福美司坦可以例如通过商业形式取得，如商标LENTARONTM。法屈唑可以例如通过商业形式取得，如商标AFEMATM。阿那曲唑可以例如通过商业形式取得，如商标ARIMIDEXTM。来曲唑可以例如通过商业形式取得，如商标FEMARATM或FEMARTM。氨基苯乙哌啶酮可以例如通过商业形式取得，如商标ORIMETENTM。
包括抗肿瘤药物的本发明的联合特别是可用于治疗激素受体阳性的乳腺肿瘤，其中所述抗肿瘤药物为芳香酶抑制剂。
此处使用的术语“抗雌激素”意指在雌激素受体水平上拮抗雌激素的作用的化合物。该术语包括(但不限于)他莫昔芬、氟维司群、雷诺昔酚和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬可以例如通过商业形式取得，如商标NOLVADEXTM。雷诺昔酚盐酸盐可以例如通过商业形式取得，如商标EVISTATM。氟维司群可以以US 4,659,516中公开的方式配制或可以例如通过商业形式取得，如商标FASLODEXTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康、依立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。依立替康可以例如通过商业形式取得，如商标CAMPTOSARTM。拓扑替康可以例如通过商业形式取得，如商标HYCAMTINTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)antracyclines阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌以及鬼臼毒素类依托泊甙和替尼泊甙。依托泊甙可以例如通过商业形式取得，如商标ETOPOPHOSTM。替尼泊甙可以例如通过商业形式取得，如商标VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以例如通过商业形式取得，如商标ADRIBLASTINTM。表柔比星可以例如通过商业形式取得，如商标FARMORUBICINTM。伊达比星可以例如通过商业形式取得，如商标ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以例如通过商业形式取得，如商标NOVANTRONTM。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定和微管失稳剂，包括(但不限于)紫杉烷类紫杉酚和泰索帝、长春花碱(如长春碱，特别是硫酸长春碱)、长春新碱(特别是硫酸长春新碱)和长春瑞宾、discodermolide和埃博霉素(例如埃博霉素B和D)。泰索帝可以例如通过商业形式取得，如商标TAXOTERETM。硫酸长春碱可以例如通过商业形式取得，如商标VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱可以例如通过商业形式取得，如商标FARMISTINTM。Discodermolide可以以US 5,010,099中公开的方式获得。
此处使用的术语“烷化剂”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如通过商业形式取得，如商标CYCLOSTINTM。异环磷酰胺可以例如通过商业形式取得，如商标HOLOXANTM。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增生活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并具有抗增生活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制2型环加氧酶酶(COX-2)并具有抗增生活性的化合物，例如塞内昔布
罗非昔布
和lumiracoxib(COX189)的化合物。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增生活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙及此类化合物的盐，及ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
此处使用的术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂、顺式铂和奥沙利铂。卡铂可以例如通过商业形式取得，如商标CARBOPLATTM。奥沙利铂可以例如通过商业形式取得，如商标ELOXATINTM。
此处使用的术语“降低蛋白质激酶活性的化合物以及抗血管源化合物”包括(但不限于)降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白质激酶C、血小板衍生的生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的活性的化合物，以及除降低蛋白质激酶活性外还具有另外的作用机制的抗血管源化合物。
降低VEGF活性的化合物为特别是抑制VEGF受体(特别是VEGF受体酪氨酸激酶活性)的化合物和与VEGF结合的化合物，并且特别是这样的化合物于WO 98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947中作了一般的和特别的公开的化合物、蛋白质和单克隆抗体；M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，vol.27，no.1，pp 14-21，1999中所描述的化合物；于WO 00/37502和WO 94/10202中公开的化合物；AngiostatinTM，M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中描述的化合物；和EndostatinTM，M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中描述的化合物； 降低EGF活性的化合物为特别是抑制EGF受体(特别是EGF受体酪氨酸激酶活性)的化合物和与EGF结合的化合物，并且特别是这样的化合物公开于WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/33980的一般的和特别的化合物； 降低c-Src活性的化合物包括(但不限于)下文定义的抑制c-Src蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物和如在WO 97/07131和WO 97/08193中公开的与SH2相互作用的抑制剂； 抑制c-Src蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物包括(但不限于)属于吡咯并嘧啶类结构的化合物，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑嘧啶(特别是吡唑[3，4-d]嘧啶)、吡唑并嘧啶(特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶)和吡啶并嘧啶(特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶)。优选的，该术语指于WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中公开的化合物； 降低蛋白质激酶C活性的化合物为特别是于EP 0296110(其药物制剂描述于WO 00/48571)中公开的staurosporine衍生物，该类化合物为蛋白质激酶C抑制剂； 降低蛋白质激酶活性的并可以与本发明的化合物联合给药的另外的优选的化合物为伊马替尼
PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633； 除了降低蛋白质激酶活性外，还具有另外的作用机制的抗-血管源化合物包括(但不限于)例如萨利多胺(THALOMID)、塞内昔布(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
此处使用的术语“戈那瑞林激动剂”包括(但不限于)阿巴瑞克、戈那瑞林和戈那瑞林乙酸盐。戈那瑞林公开于US 4,100,274并且可以例如通过商业形式取得，如商标ZOLADEXTM。
阿巴瑞克可以以公开于US 5,843,901中的方式配制。
此处使用的术语“抗-雄激素”包括(但不限于)比卡鲁胺(CASODEXTM)，该化合物可以以US 4,636,505中公开的方法配制。
术语“bengamide”指bengamides及它们的具有抗增生性质的衍生物。
此处使用的术语“双膦酸酯”包括(但不限于)etridonic酸、氯屈磷酸、替鲁罗酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonic酸”可以例如通过商业形式取得，如商标DIDRONELTM。“氯屈磷酸”可以例如通过商业形式取得，如商标BONEFOSTM。“替鲁罗酸”可以例如通过商业形式取得，如商标SKELIDTM。“帕米膦酸”可以例如通过商业形式取得，如商标AREDIATM。“阿仑膦酸”可以例如通过商业形式取得，如商标FOSAMAXTM。“伊班膦酸”可以例如通过商业形式取得，如商标BONDRANATTM。“利塞膦酸”可以例如通过商业形式，取得如商标ACTONELTM。“唑来膦酸”可以例如通过商业形式取得，如商标ZOMETATM。
此处使用的术语“抗增生抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
为治疗AML，式I化合物可以与标准白血病治疗的方法联合，特别是与用于AML治疗的方法联合。特别是，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物(例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412)联合给药。
活性药物的结构通过编码、种类或商品名来识别，这可以从标准目录“The Merck Index”的现行版本或从资料库例如Patents International(如IMS World Publications)中查到。
上文提到的可以与式I化合物联合给药的化合物，可以以本技术领域如上文提到的方法制备和给药。
具体实施例方式 实施例 下述实施例是用于说明本发明，而不是用于限制其范围。
温度以摄氏度表示。除非特别指明，反应于室温下进行。
Rf值指每一物质移动的距离与洗脱液前沿移动的距离的比率，该值是通过采用薄层层析、用给出的溶剂进行展开在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，德国)上测定的。
如果没有指明，分析性HPLC的条件如下 柱(250×4.6mm)装有反向层析物质C18-Nucleosi(5μm平均尺寸，填充有用十八基硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，德国)。于215nm处进行UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速1ml/min。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液14分钟+5分钟100％a)。a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
使用的短语和缩写具有下述定义 conc.浓的 DMFN，N-二甲基甲酰胺 Elem.anal元素分析 Et乙基 EtOAc乙酸乙酯 MS-ES质谱分析(电子喷雾) h小时 Me甲基 MeOH甲醇 min分钟 m.p.熔点 RT室温 TFA三氟乙酸 THF四氢呋喃(经Na/二苯甲酮蒸馏) TLC薄层层析 tR保留时间 实施例1(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 将200mg(0.5mmol)粗品(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的15ml无水乙醇的混合物用0.8ml(5mmol)的33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)处理，随后于回流下加热1h。冷却几近澄清的溶液并蒸发溶剂。残留物溶于二氯甲烷和乙醇(95∶5)的混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将粗品物质先用二氯甲烷/乙醇95∶5加1％浓氨水，随后用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％浓氨水快速层析纯化得到目标化合物；熔点274-276℃；MS-ES+(M+H)+＝396。
步骤1.14-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 将3.6g(12mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO97/02266)悬浮于80ml的n-丁醇，并用3.5g(24mmol)3-氯-4-氟-苯胺处理。搅拌下，将该混合物加热至145℃。30分钟后，得到澄清棕色溶液，2小时后转化为浓悬浮液。总共3小时后，在冰浴上冷却该反应混合物，过滤收集产物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％浓氨水)＝0.29；HPLCtR＝11.66min。
步骤1.2{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室温下，将570mg(15mmol)氢化铝锂悬浮于150ml无水THF。加入4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯(1.23g，3mmol)，并将得到的混合物加热至回流1h。在冰浴上将混合物冷却并顺次用水(0.57ml)、15％氢氧化钠溶液(0.57ml)和水(1.71ml)处理。过滤除去固体铝复合物(Hyflo Super
Fluka，Buchs，瑞士)，经硫酸钠干燥滤液并蒸发溶剂。残留物悬浮于水，过滤并干燥得到目标化合物；m.p.＞300℃；HPLC tR＝9.14min。
步骤1.3(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 将184mg(0.5mmol)的{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇悬浮于15ml甲苯中。加入吡啶(44μl，0.55mmol)和亚硫酰氯(40μl，0.55mmol)，并于室温下，将该混合物搅拌16h。随后再加入一份相同量的吡啶和亚硫酰氯，并将该混合物再搅拌1小时。蒸发溶剂，残留物悬浮于含有少量的碳酸氢钠(pH～8)的水中。过滤后，产物用水和乙醚彻底洗涤，干燥得到粗品目标化合物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％浓氨水)＝0.42；HPLC tR＝11.33min。
实施例2-8d 下列实施例采用与实施例1类似的方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％浓氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％浓氨水 c二氯甲烷/乙醇9∶1+2％浓氨水 d二氯甲烷/乙醇7∶3+1％浓氨水 实施例9{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺 将10.8g(30mmol)的[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺在450ml的DMF中的混合物用6.8ml(63mmol)N-甲基哌嗪和20.7g(150mmol)无水碳酸钾处理，并将该混合物加热至65℃1小时。将该反应混合物冷却并过滤除去无机盐(Hyflo Super
Fluka，Buchs，瑞士)。减压蒸发DMF，残留物先用二氯甲烷/乙醇9∶1，随后用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％浓氨水经快速层析纯化。自THF(20ml)和己烷(80ml)结晶纯净部分得到目标化合物；m.p.248-250℃；MS-ES+(M+H)+＝427。
步骤9.14-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 将1.8g(6mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO97/02266)悬浮于40ml的n-丁醇中，并用1.5ml(12mmol)的(R)-苯乙胺处理。于搅拌下，将混合物加热至145℃。3小时后，得到澄清棕色溶液，并将其再用一份(R)-苯乙胺(0.75ml，6mmol)处理。再搅拌2小时后，将反应混合物在冰浴上冷却，过滤目标化合物并用冷的n-丁醇和乙醚处理；m.p.288-290℃；MS-ES+(M+H)+＝387。
步骤9.2{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室温下，将570mg(15mmol)氢化铝锂悬浮于150ml无水THF。加入1.23g(3mmol)4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯，并将该混合物加热至回流1小时。在冰浴上冷却该混合物并顺次用水(0.57ml)、15％氢氧化钠溶液(0.57ml)和水(1.71ml)处理。过滤除去固体铝复合物(Hyflo Super
Fluka，Buchs，瑞士)，经硫酸钠蒸发干燥滤液。将残留物悬浮于水，过滤并干燥得到目标化合物；m.p.＞300℃；Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1加1％浓氨水)＝0.43；HPLC tR＝8.71min。
步骤9.3[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 将亚硫酰氯(25.7ml，0.328mol)在180ml的甲苯中的溶液冷却至-10℃。在1小时内，将固体{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇(11.3g，0.0328mol)分8份加入。使温度缓慢升至0℃，并将混合物搅拌2小时。过滤固体反应混合物并用甲苯和乙醚洗涤该固体。将粗品产物悬浮于水并用饱和的碳酸氢钠溶液处理至该混合物呈碱性。将混合物充分搅拌约10分钟并过滤。用水彻底洗涤该固体并减压干燥得到目标化合物；m.p.＞320℃；Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1)＝0.46；HPLC tR＝10.63min；MS-ES+(M+H)+＝363。
实施例10-16g 下列实施例采用与实施例9类似的方法由[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺合成 a二氯甲烷/乙醇9∶1+1％浓氨水 b二氯甲烷/乙醇7∶3+2％浓氨水 c二氯甲烷/乙醇9∶1+2％浓氨水 实施例17(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 将220mg(0.5mmol)粗品(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的15ml无水乙醇用0.8ml(5mmol)的33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)处理，随后于回流下加热1小时。冷却得到的溶液并蒸发溶剂。残留物溶于二氯甲烷和乙醇(95∶5)的混合物，用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。然后将该固体物质悬浮于乙醚，搅拌5分钟并过滤。将粗品物质用二氯甲烷/乙醇9∶1加1％浓氨水经快速层析纯化得到目标化合物；m.p.272-274℃；MS-ES+(M+H)+＝450。
步骤17.1(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 该物质用类似于步骤1.1至1.3的方法制备；m.p.＞300℃；HPLC tR＝12.19min；MS-ES+(M+H)+＝441。
实施例18-24 下列实施例采用与实施例17的类似方法由(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％浓氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％浓氨水 实施例25[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 将240mg(0.5mmol)粗品[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的15ml乙醇混合物用0.8ml(5mmo])33％的二甲基胺的乙醇溶液(Fluka，Buchs，瑞士)处理，并于回流下加热1小时。冷却澄清的溶液并蒸发溶剂。将残留物用二氯甲烷/乙醇95∶5和二氯甲烷/乙醇9∶1加1％浓氨水快速层析纯化得到目标化合物；m.p.108-110℃；MS-ES+(M+H)+＝372。
步骤25.1{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 该物质采用步骤9.1至9.2的类似方法制备；m.p.217-219℃；MS-ES+(M+H)+＝345。
步骤25.2[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 于0℃，将688mg(2mmol){3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇和578mg(2.2mmol)三苯膦的60ml二氯甲烷的混合物用293mg(2.2mmol)N-氯琥珀酰亚胺处理。于0℃，搅拌1小时后，所有物质均溶于溶液。蒸发溶剂，将目标化合物用二氯甲烷/乙醇95∶5经快速层析纯化(目标化合物中含有少量的三苯膦氧化物)； Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5)＝0.35；MS-ES+(M+H)+＝363。
实施例26-32 下列实施例采用与实施例25的类似方法由[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％浓氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％浓氨水 实施例33(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 目标化合物采用与实施例1类似的方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成；m.p.218-220℃；MS-ES+(M+H)+＝396。
步骤33.1(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 目标化合物采用步骤1.1至1.3类似的方法制备；Rf(二氯甲烷/乙醇95∶5加1％浓氨水)＝0.45；MS-ES+(M+H)+＝387。
实施例34-39 下列实施例采用与实施例33的类似方法由(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺合成 a二氯甲烷/乙醇95∶5+1％浓氨水 b二氯甲烷/乙醇9∶1+1％浓氨水 实施例40N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺 将80mg(0.19mmol)的2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺的1.5ml n-丁醇的混合物用47μl(0.48mmol)哌啶处理，然后加热至100℃2小时。冷却澄清溶液并蒸发溶剂。将残留物用增加浓度的甲醇的乙酸乙酯/甲醇(开始于100∶2.5，结束于10∶1)混合物快速层析纯化。得到为无色粉末的目标化合物；m.p.194-196℃；MS-ES+(M+H)+＝469。
步骤40.12-氨基-5-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯 于0-5℃，将42.53g(0.255mol)的亚氨基氨基甲酰基(carbamimidoyl)-乙酸乙酯盐酸盐的70ml无水乙醇混合物用95.3ml的21％乙氧化钠在乙醇中的溶液(0.255mol)处理，并于0至5℃搅拌5分钟。然后于0-5℃，20分钟内，分份加入4-溴乙酰基-苄腈(28.6g，0.128mol)。并于此温度下继续搅拌5分钟，随后除去冰浴，于室温下，将黄色悬浮液搅拌过夜。滤出固体，用乙醇和乙醚洗涤，并再悬浮于450ml乙腈。于回流下，将该混合物加热5分钟，并趁热过滤，然后在冰浴上冷却。抽吸收集目标化合物并干燥。快速层析(二氯甲烷/乙酸乙酯混合物)母液又得到目标化合物，为黄色固体；m.p.228-229℃；MS-ES+(M+H)+＝254。
步骤40.24-(4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈 于150℃，将36.6g(0.143mol)2-氨基-5-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯、140ml DMF、305ml甲酰胺和14.6ml 85％甲酸的混合物加热16小时。得到的黄色悬浮液冷却至10℃并过滤。用甲醇(120ml)和乙醚(150ml)洗涤并干燥。得到的目标化合物为淡黄色晶体；m.p.＞410℃；MS-ES+(M+H)+＝254。
步骤40.34-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈 将4-(4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈(2.36g，0.01mol)悬浮于40ml乙腈和4.99ml(0.02mol)4N盐酸的二噁烷溶液中。加入3.66ml(0.04mol)三氯氧化磷后，将该混合物于回流下加热3天。滤出固体并蒸发母液。于60℃，将残留物和固体溶于30ml的DMF，加入25ml浓碳酸氢钠溶液和25ml水，冷却得到的悬浮液，过滤并用水洗涤固体。于100℃，将目标化合物减压干燥6小时；m.p.296-297℃；HPLC tR＝11.59min。
步骤40.44-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄腈 于回流下，将1.27g(5mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苄腈、1.4ml(10mol)三乙胺和0.955ml(7.5mmol)R(+)-1-苯基-乙基胺的25ml二噁烷混合物加热24小时。加入第二份R(+)-1-苯基-乙基胺(0.32ml，2.5mmol)并继续加热24h。加入第三份R(+)-1-苯基-乙基胺(0.32ml，2.5mmol)后，再用24小时将反应混合物冷却至10℃，并将目标化合物滤出并用二噁烷洗涤。浓缩溶液后，自母液中又得到产物；m.p.333-336℃；MS-ES+(M+H)+＝340。
步骤40.5[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺 在大气压下，经阮内镍(0.1g)催化将0.206g(0.6mmol)4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄腈在5％氨的甲醇(20ml)和THF(4ml)的混合物中氢化6小时，随后过滤并蒸发溶剂得到目标化合物；m.p.253-256℃；MS-ES+(M+H)+＝344。
步骤40.62-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 于室温下，将0.21g(0.6mmol)[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和94μl(0.67mmol)三乙胺在5ml无水THF中的混合物通过滴加氯代乙酰氯(51μl，0.64mmol)的0.5ml无水THF溶液进行处理。搅拌30分钟后，过滤除去少量不溶物并蒸发滤液。将残留物用乙酸乙酯/甲醇100∶2至100∶4作为洗脱剂快速层析纯化。得到为淡棕色固体的目标化合物；HPLC tR＝9.36min；MS-ES+(M+H)+＝420。
实施例41-45 下列实施例采用与实施例40类似的方法由2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇9∶1 b二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 实施例46N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 将2-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺(100mg，0.225mmol)在2ml的n-丁醇和0.12ml(0.67mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)搅拌并加热至100℃6小时。冷却混合物，过滤并将固体再悬浮于3ml的热乙醇中。冷却后，过滤收集目标化合物，用乙醇洗涤并干燥；m.p.278-282；Rf(乙酸乙酯/甲醇8∶2)＝0.14；HPLCtR＝8.04min；MS-ES+(M+H)+＝453。
步骤46.12-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 该化合物采用与制备2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺(步骤40.4至40.6)类似的方法合成；m.p.320-325℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.39；MS-ES+(M+H)+＝444。
实施例47-50 下列实施例采用与实施例46类似的方法由2-氯-N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水40∶10∶1 b乙酸乙酯/甲醇8∶2 实施例51N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 将N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-氯-乙酰胺(0.2g，0.4mmol)在3ml的n-丁醇和0.215ml(1.2mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)搅拌并加热至100℃6小时。加入另一份二甲胺溶液(0.3ml，1.68mmol)后，将该混合物再加热6小时。然后将该混合物冷却、过滤并将固体再悬浮于3ml温热的二氯甲烷/甲醇2∶1中。冷却后，过滤收集目标化合物，并进一步用二氯甲烷/甲醇100∶2.5至10∶1梯度洗脱经快速层析纯化；m.p.233-235；MS-ES+(M+H)+＝507。
步骤51.1N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-氯-乙酰胺 该化合物采用与制备2-氯-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺(步骤40.4至40.6)的类似方法合成；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.40；MS-ES+(M+H)+＝498。
实施例52-53 下列实施例采用与实施例51的类似方法由N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-氯-乙酰胺合成 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 b二氯甲烷/甲醇85∶15 实施例54N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺 于室温下，在氮气中，5分钟内，将0.0865g(0.55mmol)3-哌啶-1-基-丙酸和0.117ml(0.68mmol)N，N-二异丙基乙基胺在DMF(5ml)中的混合物用0.163g(0.55mmol)O-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐(TPTU，Fluka，Buchs，瑞士)在2mlDMF中的溶液处理。搅拌5分钟后，于室温下，将得到的溶液缓慢加入(1.5h)0.172g(0.5mmol)[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步骤40.5)在3ml DMF的溶液中。将DMF减压蒸发后，将该反应混合物存放过夜。将残留物先用二氯甲烷/甲醇100∶2.5至10∶1然后用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶0.5至40∶10∶1的混合物快速层析纯化。得到目标化合物，为淡黄色固体；m.p.140℃；MS-ES+(M+H)+＝483。
得到该反应的另一产物N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-丙烯酰胺；m.p.249-250℃；MS-ES+(M+H)+＝398。
实施例55-57 下列实施例采用与实施例54类似的方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步骤40.5)制备 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 实施例58N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3-二乙基氨基-丙酰胺 该目标化合物采用与实施例54类似的方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺制备。在该实施例中，羧酸的活化采用(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-膦-六氟硼酸盐(BOP，Fluka，Buchs，瑞士)和N-甲基吗啉进行；m.p.229-232；HPLC tR＝8.52min；MS-ES+(M+H)+＝495。
步骤58.1[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺 该目标化合物采用与步骤40.4至40.5的类似方法合成；m.p.350-351；MS-ES+(M+H)+＝368。
实施例59-61 下列实施例采用与实施例58的类似方法由[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟-苯基)-胺(步骤58.1)合成 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水40∶10∶1 实施例622-二甲基氨基-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 将210mg(0.5mmol)2-氯-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺在3ml无水二噁烷中的溶液用268μl(1.5mmol)的5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)溶液处理，并加热至100℃6小时。冷却澄清的黄色溶液并蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，洗脱剂甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷/甲醇混合物(开始100∶2.5，结束100∶5)，然后转化为二氯甲烷/甲醇/浓氨水(开始100∶5∶0.25，结束100∶10∶0.5)。得到目标化合物，为无色泡沫；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.41；MS-ES+(M+H)+＝429。
步骤62.12-氯-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 该目标化合物采用与步骤40.1至40.6的类似方法合成；m.p.300-310(分解)；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.54；MS-ES+(M+H)+＝420。
实施例632-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 采用与实施例62的类似方法，得到目标化合物，为棕色树脂；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.20；HPLC tR＝7.77min；MS-ES+(M+H)+＝484。
实施例64N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺 将2-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺(120mg，0.222mmol)的2ml二噁烷和0.145ml(0.81mmol)5.6N二甲胺的乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)搅拌并加热至100℃4.5小时。冷却该混合物并蒸发溶剂。将残留物与THF(5ml)、二氯甲烷(3ml)、甲醇(2ml)和饱和的碳酸氢钠(2ml)一起摇晃。分离两澄清层，有机层用1g硅胶处理。蒸发含有硅胶的溶液，将固体置于含有33g硅胶的快速层析柱顶部。将该柱洗脱，洗脱剂二氯甲烷/甲醇混合物，其中甲醇浓度逐渐增加(开始100∶2.5，结束100∶5)，然后转化为二氯甲烷/甲醇/浓氨水(开始100∶5∶0.25，结束100∶10∶0.5)。得到目标化合物，为无色晶体；m.p.272-273℃；MS-ES+(M+H)+＝453。
步骤64.12-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺 该目标化合物采用与步骤40.1至40.6的类似方法合成；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.47；HPLC tR＝9.98min；MS-ES+(M+H)+＝444。
实施例65-66 下列实施例采用与实施例64的类似方法由2-氯-N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺(步骤64.1)合成 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 实施例67-78 下列实施例采用与实施例1的类似方法合成。然而，需要采用改良的方案制备中间体于室温下，通过用二异丁基-氢化铝在1∶1的二氯甲烷和二噁烷中的混合物还原制备4-羟基甲基衍生物(实施例67-72和76-78)取代了用氢化铝锂的THF溶液还原乙基-酯(如步骤1.2所述)。为制备实施例73-75的中间体，于室温下，采用二异丁基-氢化铝的THF溶液还原4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯，得到[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇(参见步骤108.3)。如步骤1.1所述，用2-甲氧基-5-氨基-苯酚取代了氯，得到5-[6-(4-羟基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚。
a HPLC 柱(250×4.6mm)装有反向层析物质C18-Nucleosil(5μm平均尺寸，填充有用十八基硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，德国)。于215nm处进行UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速1ml/min。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b二氯甲烷/乙醇4∶1+数滴浓氨水 cEtOAc/乙醇9∶1 d THF/甲醇9∶1+数滴浓氨水 实施例79(3-氯-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐 在氮气下，将氢化铝锂(72mg，1.9mmol)悬浮于无水THF(12ml)中。加入固体4-[4-(3-氯-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(描述于WO 97/02266，140mg，0.37mmol)并将该混合物加热至60℃1小时。于0℃，顺次加入水(0.072ml)、15％氢氧化钠(0.072ml)和水(0.21ml)水解该反应混合物。过滤除去沉淀，在旋转式蒸发仪上浓缩滤液。将黄色晶体残留物悬浮于甲醇，过滤，悬浮于甲苯，过滤，再悬浮于甲醇并过滤得到游离碱目标化合物[Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1加1滴浓氨水)＝0.36]。将其悬浮于甲醇(2ml)，并用1N盐酸(0.2ml)处理。充分搅拌该悬浮液并过滤。将晶体在甲醇/水9∶1中研磨，并再次过滤得到目标化合物；m.p.280-283℃；MS-ES+(M+H)+＝378。
实施例80-81 下列实施例采用与实施例79类似的方法自相应的酰胺(WO 97/02266)合成 a游离碱，采用二氯甲烷/甲醇9∶1加1滴浓氨水 实施例822-((2-羟基-乙基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-氨基)-乙醇 将[6-(4-氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(步骤40.5，0.5g，1.46mmol)溶于THF(7.5ml)和水(0.75ml)并冷却至-10℃。然后，向该溶液中通入环氧乙烷约40分钟(环氧乙烷吸收量约5至6g)。密封烧瓶，并于0℃，将混合物搅拌30分钟，随后于50℃搅拌16小时。冷却澄清的黄色溶液，蒸发溶剂。残留物经34g硅胶快速层析纯化。将该柱洗脱，洗脱剂甲醇浓度逐渐增加(开始100∶1.25，结束100∶2.5)的二氯甲烷/甲醇混合物，然后转化为二氯甲烷/甲醇/浓氨水(开始100∶2.5∶0.125，结束100∶10∶0.5)。合并含有目标化合物的部分并在旋转式蒸发仪上浓缩。残留物溶于少量的二氯甲烷，并过滤收集得到的固体；m.p.194-197℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.21；MS-ES+(M+H)+＝432。
实施例83(3-氯-苄基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 将(3-氯-苄基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(150mg，0.35mmol)悬浮于5ml二噁烷，并用N-乙基-哌嗪处理。将该混合物加热至90℃7小时。蒸发溶剂并将残留物经34g硅胶快速层析纯化。将该柱洗脱，洗脱剂甲醇浓度逐渐增加(开始100∶1.25，结束100∶5)的二氯甲烷/甲醇混合物，然后转化为二氯甲烷/甲醇/浓氨水(开始100∶5∶0.25，结束100∶10∶0.5)。合并含有目标化合物的部分并在旋转式蒸发仪上浓缩得到目标化合物；m.p.241-243℃；MS-ES+(M+H)+＝461。
步骤83.14-[4-(3-氯-苄基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 该化合物采用与实施例1步骤1.1的类似方法由4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)和3-氯-苄基胺合成；m.p.305-306℃；MS-ES+(M+H)+＝407。
步骤83.2{4-[4-(3-氯-苄基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于室温下，将2.236g(0.059mol)氢化铝锂悬浮于600ml无水THF。用5分钟，分份加入4-[4-(3-氯-苄基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯(4.8g，0.0118mol)，得到的混合物加热至60℃1小时。将该混合物在冰浴上冷却至约10℃，并顺次用THF/水1∶1(2.24ml)、15％氢氧化钠溶液(4.48ml)和水(6.72ml)处理。过滤除去固体铝复合物(Hyflo Super
Fluka，Buchs，瑞士)，并用THF彻底洗涤。浓缩滤液至约50ml，用水/乙醇9∶1(50ml)处理得到的悬浮液。搅拌10分钟后，过滤收集晶体并减压干燥得到目标化合物；m.p.296-298℃；MS-ES+(M+H)+＝365。
步骤83.3(3-氯-苄基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 将0.79ml(10mmol)亚硫酰氯在5.5ml甲苯中的溶液冷却至-10℃。加入固体{4-[4-(3-氯-苄基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇，并于0℃搅拌该悬浮液2小时，并于室温下搅拌17小时。滤出固体，用甲苯洗涤并悬浮于水(3ml)。将该混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(3ml)处理并搅拌10分钟。过滤收集晶体，用水、少量乙醇和乙醚洗涤，干燥得到目标化合物；m.p.分解～300℃；Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1)＝0.61；MS-ES+(M+H)+＝383。
实施例84-107j 下列实施例采用与实施例83的类似方法合成 a二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 b二氯甲烷/乙醇/浓氨水92∶8∶1 c二氯甲烷/乙醇/浓氨水93∶7∶1 d二氯甲烷/乙醇/浓氨水90∶10∶1 e二氯甲烷/甲醇80∶20 f二氯甲烷/甲醇80∶20 实施例108苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 在氮气氛下，于65℃，将200mg(0.53mmol)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺、0.59ml(5.3mmol)1-甲基-哌嗪和少量NaI的15ml乙醇的混合物搅拌4小时，并于80℃搅拌2小时。减压浓缩橙色溶液，将残留物用乙酸乙酯和NaHCO3溶液溶解。分离水层并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并部分浓缩。然后可滤出晶体目标化合物；MS-ES+(M+H)+＝443；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝7.1min。
步骤108.1[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇 于10℃，N2-气氛下，向30.0g(100mmol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)在450ml无水THF的悬浮液中，滴加入500ml二异丁基-氢化铝(1M在THF中)。将得到的澄清溶液搅拌1小时，并用2.1l的无水THF稀释。随后加入98ml的乙酸乙酯，15分钟后加入45ml水，1小时后加入22.5ml的4N氢氧化钠。搅拌1小时，加入200gNa2SO4并继续搅拌1小时。将该混合物经硅胶土过滤(Fluka，Buchs，瑞士)，残留物用THF洗涤并丢弃。浓缩滤液至体积≈0.1l，加入0.3l的二氯甲烷并过滤得到目标化合物；C13H10ClN3O分析计算值C 60.13％、H 3.88％、N 16.18％、Cl 13.65％；实测值C 60.23％、H 4.03％、N 16.51％、Cl 13.28％。
步骤108.2{4-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 于115℃，N2-气氛下，将1.5g(5.8mmol)[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇和1.58g(11.5mmol)3，4-亚甲二氧基-苯胺的30ml n-丁醇的混合物搅拌16小时。冷却至室温后，滤出目标化合物并用n-丁醇洗涤；MS-ES+(M+H)+＝361；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝8.7min。
步骤108.3苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 在N2-气氛下，向1.83g{4-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇的56ml的二噁烷/乙腈1∶1的悬浮液中加入3.1ml亚硫酰氯。搅拌16小时后，用乙酸乙酯和NaHCO3溶液稀释悬浮液。分离水层并用乙酸乙酯提取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到目标化合物；MS-ES+(M+H)+＝379；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝11.4min。
实施例108a-114 下列实施例采用与实施例108类似的方法合成 a HPLC条件见实施例67-78 b二氯甲烷/甲醇/浓氨水90∶10∶1 cTHF/甲醇/浓氨水90∶10∶1 实施例1155-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮 于氮气氛下，向在安瓿中的84mg(0.20mmol)的(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺和10ml氯仿中加入0.1ml(0.73mmol)Me3SiI。于70℃搅拌6小时后，于室温下，向该悬浮液中加入稀NaHCO3溶液和EtOAc。搅拌、过滤并用水洗涤得到目标化合物；TLC(THF/甲醇/浓氨水90∶10∶1)Rf＝0.23；MS-ES+(M+H)+＝403；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝4.7min。
实施例116-118 下列实施例采用与实施例115类似的方法合成(经SiO2层析纯化或反相中压液体层析后Nucleosil C18，CH3CN/H2O+TFA) a HPLC溶剂体系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。
c梯度5％→40％a)在b)中的溶液9min+7min 40％a)。
d THF/甲醇/浓氨水90∶10∶1 实施例119(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺 将(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(400mg，1.05mMol)、1.34ml N-乙基-哌嗪和少量NaI的混合物在30ml沸腾的乙醇中搅拌2.5小时。蒸发溶剂，并将残留物再次溶于EtOAc和稀NaHCO3溶液中。分离的水层用EtOAc再提取并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并于真空中部分浓缩。目标化合物结晶并滤出；MS-ES+(M+H)+＝458；C、H和N的元素分析发现误差在计算值的0.5％内。
步骤119.14-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 将5.0g(16.6mMol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)和2.52g(18mMol)6-甲氧基-吡啶-3-基甲基胺(CAS262295-96-5；在含有NH3的甲醇中的阮内镍存在下，氢化6-甲氧基-烟碱-腈制备)在3.5ml(25mMol)的Et3N和100ml n-丁醇中的混合物加热8小时至140℃。然后加入0.69g的6-甲氧基-吡啶-3-基甲基胺和1.2ml的Et3N。继续加热6小时和过滤热的悬浮液并将残留物用n-丁醇和己烷洗涤，得到目标化合物；m.p.305℃；C、H和N的元素分析在计算值的0.5％内。
步骤119.2{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 将5.0g(12mMol)的4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在200ml的THF中的溶液冷却至-10℃。然后滴入80ml的1N二-异丁基-氢化铝在THF中的溶液。于室温下，搅拌3小时，加入200ml THF和100ml的EtOAc，随后加入10ml的10％的NH4Cl在水中的溶液。剧烈搅拌30分钟后，加入20g的Na2SO4，然后将该混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，在甲醇中搅拌并过滤，得到目标化合物；MS-ES+(M+H)+＝362。
步骤119.3(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-(4-氨甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 于室温下，将3.28g(9.1mMol)的{4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇在40ml的乙腈、40ml的二噁烷和4ml的SOCl2中的悬浮液搅拌1小时。将该混合物溶于EtOAc和NaHCO3溶液，分离水层并用EtOAc提取。有机层用NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩。滤出结晶的目标化合物；C、H和N的元素分析在计算值的0.4％内。
实施例120-125 下列实施例以类似的方法合成 aHPLC溶剂体系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA 梯度20％→100％a)在b)中的溶液13min+5min 100％a)。
b实测值在计算值的0.4％内 c采用2-甲氧基-吡啶-4-基甲基胺[制备参见J.Med.Chem.36(1993)，2362] 实施例126-132 上述化合物的甲基醚以类似于实施例115的方法裂解得到下列化合物 aHPLC溶剂体系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
b梯度5％→40％a)在b)中的溶液9分钟+7分钟40％a)。
c梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分钟+5分钟100％a)。
d实测值在计算值的0.4％内 实施例133(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 将330mg(0.90mMol)(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺、0.81ml吗啉和少量NaI在20ml沸腾的乙醇中搅拌2小时。冷却至室温，形成澄清的溶液，结晶出目标化合物并滤出；TLC(CH2Cl2/甲醇9∶1)Rf＝0.33；MS-ES+(M+H)+＝417。
步骤133.1{4-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇 在氮气氛下，向在90ml脱气的DMF中的4.16g(16mMol)[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-甲醇(见步骤108.3)和1.99g(16mMol)2-甲氧基-吡啶-4-基胺[见Rec.Trav.Chim.(1955)74，1160；在甲醇/THF中的阮内镍存在下，氢化2-甲氧基-4-硝基-吡啶-1-氧化物制备]中顺次加入996mg R(+)-BINAP[R(+)-2，2’-双-(二苯基膦基)-1，1’-联萘)；1.6m Mol]、414mg Pd2(dba)3·CHCl3[三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)氯仿复合物；0.40mMol]和3.08g(32mMol)叔丁化钠。于70℃，搅拌红色溶液过夜，然后倾至0.5l的EtOAc和1l的缓冲液(7.8g NaH2PO4·2H2O、5gNa2HPO4·2H2O在1l水中)中。搅拌1小时，滤出目标化合物并用水和EtOAc洗涤；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝8.2min；MS-ES+(M+H)+＝348。
步骤133.2(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-氯甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 于0℃，制备1.23g(3.5mMol){4-[4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲醇在18ml乙腈、18ml二噁烷和1.5ml SOCl2中的悬浮液并于室温下搅拌4.5小时。用0.2l的EtOAc和0.1l的饱和NaHCO3溶液稀释该混合物，搅拌并滤出目标化合物；MS-ES+(M+H)+＝366。提取滤液得到更多产品。
实施例134-140 下列实施例采用与实施例133类似的方法通过制备相应的甲氧基吡啶、然后如实施例115所述进行脱甲基化得到相应的吡啶酮来合成 aHPLC溶剂体系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分钟+5分钟100％a)。
b实测值在计算值的0.4％内 cCH2Cl2/MeOH/NH3浓的80∶20∶1 dTHF/MeOH/NH3浓的90∶10∶0.3 实施例1416-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 于-15℃，氮气氛下，向130mg(0.26mMol)(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮在13ml THF中的溶液中加入1.56ml二异丁基-氢化铝(1M在THF中)。3小时后，向溶液中加入4ml EtOAc，随后加入0.2ml饱和的NH4Cl水溶液。加入固体Na2SO4后，经硅藻土过滤反应混合物。与3g SiO2一起浓缩滤液。将产生的粉末置于层析柱上(SiO2)并先用EtOAc/甲醇4∶1再用EtOAc/甲醇/NEt3 80∶20∶1洗脱，得到目标化合物；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝10.5min；MS-ES+(M+H)+＝485。
步骤141.14-[4-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 于80℃，将3.0g(10mMol)4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸乙酯(WO 97/02266)、2.4g(17mMol)K2CO3、0.32g(1mMol)四丁基溴化铵和2.0ml(15mMol)4-甲氧基-苄基氯在25ml的2-丁酮中的悬浮液搅拌18小时。然后过滤悬浮液，残留物用2-丁酮洗涤并丢弃。用EtOAc和水稀释滤液，分离水层并用EtOAc提取2次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并加入13g的SiO2后浓缩。得到的粉末置于层析柱上(SiO2)并用己烷/EtOAc 2∶1洗脱。首先洗出4-[4-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯[TLC(己烷/EtOAc 2∶1)Rf＝0.40；MS-ES+(M+H)+＝422]，随后是目标化合物；TLC(己烷/EtOAc 2∶1)Rf＝0.23；MS-ES+(M+H)+＝422。
步骤141.24-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 于95℃，将3.96g(9.4mMol)4-[4-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯、2.14g(13mMol)4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(制备参见WO00/47212；Ex.237)和2.44(17.7mMol)K2CO3的90ml DMF的混合物加热9小时。真空浓缩反应混合物，残留物溶于EtOAc和水，分离水层并用EtOAc提取2次。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc/己烷1∶1)得到目标化合物；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.24；MS-ES+(M+H)+＝551。
步骤141.34-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯 在0.2g Pd/C(10％；“Engelhard 5125”)存在下，将0.50g(0.91mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯在150ml THF和15ml 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的溶液氢化，过滤并浓缩得到粗产品。在THF/水中搅拌、过滤并用水洗涤得到目标化合物；MS-ES+(M+H)+＝431；C、H、N和F元素分析在计算值的0.4％内。
步骤141.44-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸锂盐 于120℃，将2.87g(6.7mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸乙酯和520mg(12mMol)LiOH·H2O在240ml二噁烷和5ml水中的悬浮液搅拌24小时。固体首先溶解，随后形成新的沉淀。于室温下过滤并用二噁烷和乙醚洗涤得到目标化合物；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝13.5min；MS-ES+(M+H)+＝403。
步骤141.5(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮 于0℃，氮气氛下，向340mg(0.83mMol)4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲酸锂盐在5ml DMF中的溶液中加入0.38ml(3mMol)N-乙基哌嗪和0.31ml(95％；2mMol)氰基膦酸二乙酯。60分钟后，用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO3-溶液、水和盐水洗涤。水层用EtOAc再提取2次，干燥有机层(Na2SO4)，加入SiO2后浓缩。得到的粉末置于层析柱上(SiO2)，并将目标化合物用EtOAc/甲醇/NH3(浓的)80∶20∶1洗脱；HPLC(条件见实施例67-78)tR＝10.4min；MS-ES+(M+H)+＝499。
实施例142-144 下列实施例以类似于实施例141的方法合成 a HPLC溶剂体系a)乙腈+0.05％TFA；b)水+0.05％TFA。
梯度20％→100％a)在b)中的溶液13分钟+5分钟100％a)。
b实测值在计算值的0.4％内 cEtOAc/MeOH 19∶1 dEtOAc/MeOH/NEt3 80∶20∶1 实施例145干填充胶囊 以如下方式制备5000个胶囊，每个含有0.25g作为活性成分的在前述实施例中提到的式I的化合物之一 组成 活性成分1250g 滑石180g 小麦淀粉120g 硬脂酸镁80g 乳糖20g 制备方法将所述活性物质研磨成粉并过0.6mm网眼的筛子。用胶囊填充器将0.33g该混合物填充入各明胶胶囊中。
实施例146软胶囊 以如下方式制备5000个软明胶胶囊，每个含有0.05g作为活性成分的在前述实施例中提到的式I的化合物之一 组成 活性成分250g PEG 400 1升 Tween 801升 制备方法将所述活性物质研磨成粉并悬浮于PEG400(Mr为约380至约420的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和
80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸脂，Atlas Chem.Ind.Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中，并将其置于湿润的研磨器中研磨为约1至3μm粒径大小。然后用胶囊填充器将0.43g该混合物填充入各软明胶胶囊中。
实施例147EGF-R(HER-1)、ErbB-2(HER-2)和VEGF受体(KDR)的酪氨酸激酶活性的抑制 抑制试验以上文所述方法进行。一些式I化合物的IC50值如下所示 。
权利要求
1.式I化合物或其盐
其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；
R3为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团；
G为C1-C7-亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，其中羰基基团与NR1R2部分相连；
Q为-NH-或-O-，前提是如果G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，则Q为-O-；且
X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；
R3为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团；
G为C1-C7-亚烷基；
Q为-NH-或-O-；且
X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；
R3为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团；
G为C1-C7-亚烷基；
Q为-NH-；且
X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
4.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的低级烷基或C3-C6环烷基、通过一个环碳原子连接且含有多至20个碳原子的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或含有至多20个碳原子的杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至20个碳原子的杂环基团；
R3为含有多至20个碳原子的杂环基团或未取代或取代的含有多至20个碳原子的芳族基团；
G为C1-C3-亚烷基；
Q为-NH-；且
X或者不存在或者为C1-C3-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。
5.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、四氢吡喃基，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基；
R3为苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、被卤素和低级烷基取代的吲哚基或被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基；
G为-CH2-或-C(＝O)-；
Q为-NH-或-O-，前提是如果G为-C(＝O)-，则Q为-O-；且
X或者不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，则取代的吡啶基或吲哚基R3通过一个环碳原子连接。
6.权利要求3的式I化合物或其盐，其中
R1和R2分别彼此独立，为氢、低级烷基、羟基-低级烷基，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧，前提是R1和R2不全为氢；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基；
R3为苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基或被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基；
G为-CH2-；
Q为-NH-；且
X或者不存在，或者为-CH2-或-CH(CH3)-，前提是如果X不存在，则取代的吡啶基R3通过一个环碳原子连接。
7.权利要求1的式I化合物，选自下列化合物及其药学上可接受的盐
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-N′，N′-二乙基-乙烷-1，2-二胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-{4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-(6-{4-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
N，N-二乙基-N′-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙烷-1，2-二胺；
{6-[4-(叔丁基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(3-甲氧基-苄基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲氧基-苄基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(3-甲氧基-苄基)-胺；
(3-甲基-苄基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲基-苄基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-苄基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲基-苄基)-胺；
(3-甲基-苄基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲基-苄基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(3-甲基-苄基)-胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-({6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-({6-[(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-({6-[4-(4-吗啉-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-吗啉-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[(4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
4-({6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
4-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮。
8.权利要求1的式I化合物，选自下列化合物及其药学上可接受的盐
(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮；
{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
9.权利要求1的式I化合物，选自下列化合物及其药学上可接受的盐
6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
{4-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-二甲基-胺。
10.权利要求3的式I化合物，选自下列化合物及其药学上可接受的盐
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-苄氧基-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-苄氧基-苯基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(4-苄氧基-苯基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(4-苄氧基-苯基)-{6-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
[6-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
((R)-1-苯基-乙基)-[6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
{6-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
2-吗啉-4-基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-苄氧基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺；
3-二乙基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-丙酰胺；
4-二甲基氨基-N-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-丁酰胺；
吡啶-2-甲酸4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3-二乙基氨基-丙酰胺；
吡啶-2-甲酸4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-4-二甲基氨基-丁酰胺；
N-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{3-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；
2-甲基-5-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-苯酚；
2-甲氧基-5-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-苯酚；
2-甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
2-甲氧基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-苯酚；
2-甲氧基-5-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苯基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
(3-氯-苯基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺二盐酸盐；
(3-氯-苯基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；
2-((2-羟基-乙基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苄基}-氨基)-乙醇；
(3-氯-苄基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-苄基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苄基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苄基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苄基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苄基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-苄基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-苄基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-苄基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-苄基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-苄基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-苄基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-氯-苄基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2-氯-苄基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-苄基)-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2，5-二氯-苄基)-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-苄基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-苄基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-苄基)-[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(2，5-二氯-苄基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2，5-二氯-苄基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲氧基-苄基)-胺；
[6-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(3-甲氧基-苄基)-胺；
(3-甲氧基-苄基)-[6-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-甲氧基-苄基)-[6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
(2-甲氧基-吡啶-4-基)-{6-[4-(二甲基氨基-甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；
5-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
5-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮；
4-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[6-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
4-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1H-吡啶-2-酮。
11.用于治疗人或动物体疾病的权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
13.权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物组合物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗响应于蛋白质酪氨酸激酶抑制的疾病的药物组合物中的用途。
15.制备权利要求1的式I化合物或其盐的方法，其特征在于
a)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基，R1和R2分别彼此独立为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、或通过一个环碳原子相连的杂环基团，前提是R1和R2不全为氢，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团，使式II化合物
其中Hal为卤素，G为C1-C7-亚烷基且R3、Q和X如权利要求1的式I化合物的定义，与式III化合物反应
其中R1和R2分别彼此独立为氢、未取代的或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，前提是R1和R2不全为氢，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环基团；
b)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基，R1为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧或硫，
(i)使式IV化合物
其中Hal为卤素，G为C1-C7-亚烷基，Z为氧且其余的取代基和符号如权利要求1的式I化合物的定义，与式R4-H的化合物反应，其中R4为未取代的、一-或二取代的氨基，或者为含有至少一个环氮原子的杂环基团，其中所述杂环基团通过一个环氮原子与R4-H中的氢原子连接，或
(ii)使式V化合物
其中G为C1-C7-亚烷基且其余的取代基和符号如权利要求1的式I化合物的定义，与式VI化合物反应
其中R4和Y如权利要求1中式I化合物的定义，且Z为氧，
由方法b)(i)或(ii)得到的式I化合物任选被转化为各自的化合物，其中Z为硫；
c)为制备式I化合物，其中G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，其中羰基基团与NR1R2部分连接，使式XI化合物
其中的取代基和符号如式I化合物定义，alkylene为亚烷基，与式XII化合物反应
其中R1和R2如式I化合物定义；或
d)为制备式I化合物，其中G为C1-C7-亚烷基，使式I化合物与还原剂反应，在式I中，G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，其中羰基基团与NR1R2部分连接，得到其中G为C1-C7-亚烷基的相应的化合物；
如果需要，在方法a)-d)中的起始化合物中存在的不参与反应的官能团以保护形式存在，并且裂除存在的保护基团，由此，所述起始化合物也可以以盐的形式存在，前提是存在形成盐的基团并且以盐形式进行反应是可能的；
并且，如果需要，也可以将这样得到的式I化合物转化为另一种式I化合物、将游离的式I化合物转化为盐、将得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或者转化为另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离为单一的异构体。
全文摘要
本发明涉及4-氨基-6-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。本发明还涉及式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物(式I中的符号和取代基如说明书中定义)、它们的制备方法、含有此类衍生物的药用组合物及此类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物联合在制备用于治疗特别是增生性疾病(如肿瘤)的药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/5377GK101560214SQ20091013787
公开日2009年10月21日 申请日期2002年8月6日 优先权日2001年8月7日
发明者G·博尔德, H-G·卡普拉罗, G·卡拉瓦蒂, P·特拉克斯勒 申请人:诺瓦提斯公司