专利名称：一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物，其包含丙酰左旋 肉碱、精氨酸和烟酸，还可以进一步包含乙酰左旋肉碱、维生素E、甘氨酸、维生素C、胡萝卜素、维生素Β6、钾、镁或锌中的一种或多种。本发明还涉及所述组合物在制 备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的药物中的用途，以及在制备治疗勃起功能障碍和/ 或缓解疲劳的食品中的用途。
背景技术：
勃起功能障碍(erectile dysfonction，ED)是临床上最常见的男性性功能障碍。ED是指阴茎不能达到或维持充分勃起以获得满意的性生活。这是一种与年龄、躯体疾病 (高血压、糖尿病、高血脂、抑郁症等)、盆腔手术、脊柱外伤以及多种危险因子有关的 常见病；这几年发病率有上升趋势，据报道40 70岁男性52%存在不同程度的ED，到 2005年，全世界大约有3.22亿男性存在性功能问题，而多数患者缺乏有效系统的临床治 疗。目前认为器质性和混合性ED占全部ED患者的3/4以上。迄今为止，有效治疗ED 的方法很少。阴茎海绵体注射和经尿道给药是近年来发展起来的方法，但由于其具有侵 袭性且中断治疗率高而使应用受到限制。口服药物治疗更加符合病人的需要，但现有的 几种口服药物治疗效果不佳。
近年来，口服PDE5抑制剂在ED的治疗中成为关注的焦点。西地那非(商品名 万艾可)，他达拉非(商品名希爱力)和伐地那非(商品名艾力达)是近年来被国内外获 得批准用于治疗ED的PDE5抑制剂，该类药物通过抑制PDE5来抑制阴茎内环磷酸鸟苷 (cGMP)的分解，从而升高cGMP水平，增强内源性一氧化氮(NO)的作用，松弛阴茎动 脉平滑肌，使阴茎获得高血流量和血液充盈，从而达到充分勃起。因该作用机制需要NO 的存在，因此西地那非、他达拉非和伐地那非只在有性刺激的情况下才能发挥作用。硝 酸酯类药物可增加NO产生，致使NO介导的cGMP水平提高，与西地那非、他达拉非合 用会产生协同的扩血管作用，引起血压明显下降，故正在服用硝酸酯类药物的患者禁止 使用本品该类药物(Boolell M 等人，BrJUrol, 1996，78: 257-261)。
另外，CAVALLINI等人(Adult Urology，2004，63 641-646)公开了复合左旋 肉碱(丙酰左旋肉碱和乙酰左旋肉碱)治疗ED和忧郁及疲劳，能显著提高阴茎海绵体动 脉及背动脉收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张期末血流速度(EDV)、阻力指数(RI)、夜 间阴茎勃起(NPT)、全部和自由的睾丸激素、催乳素、促间质细胞激素、国际勃起功能 指数、抑郁症评分和疲劳指数评分。
总之，现有技术中能有效治疗ED的药物还很少，在使用上也有诸多的限制，以 PDE5抑制剂为例，如西地那非和他达拉非等，禁忌在任何情况下与硝酸酯类药物合用， 主要的不良反应是头痛、面部潮红及消化不良，其次可能短暂出现蓝视、视物模糊或对 光线敏感(许清泉等人，中华男科学杂志，2005，11(4) 314-316)。发明内容
为了克服现有技术中的不足之处，本发明的一个目的是采用人体内存在的自然 物质，提供一种有效、安全的治疗勃起功能障碍的组合物，该组合物由丙酰左旋肉碱、 精氨酸和烟酸组成。进一步，所述组合物(A)由100mg-2g丙酰左旋肉碱，0.5g-4g精氨 酸，和5mg_40mg烟酸组成。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述组合物(B)由IOOmgIg丙酰左旋肉 碱，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg烟酸和0.2g-2g乙酰左旋肉碱组成。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述组合物(C)进一步包含下列组分中的 一种或多种
维生素E 甘氨酸 维生素C β-胡萝卜素
6 B素 生维钾镁锌100-800 I.U.； 3-5 g; 0.5-5g； 0.5-5 mg；2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg
gp,所述组合物(C)由以下成分组成100mg-2g丙酰左旋肉碱，0.5g_4g精氨 酸，5mg-40mg烟酸和/或0.2g_2g乙酰左旋肉碱，
以及下列组分中的一种或多种维生素E 甘氨酸 维生素C β-胡萝卜素 维生素Β6 钾 镁 锌100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg。
以上的各种组合物(A-C)可以为每日使用量。
本发明的另一个目的是提供上述组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲 劳的药物中的用途。进一步，所述组合物与药学上可接受的载体组合，其中所述的载体 包括稀释剂、吸收剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、分散剂、助溶剂、缓冲剂、表面活化剂。
在本发明一个优选实施方案中，所述的药物或组合物是以片剂、注射剂、胶 囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂的形式使用。
在本发明一个优选实施方案中，所述的药物或组合物经静脉、口服、肌肉、皮 下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠给予。
本发明的另一个目的是提供上述组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲 劳的食品中的用途。
如果需要，可将本发明组合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂 结合，制成可作为人用药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明组合物或药物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如 静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、 微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉 剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂等。
本发明组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及 各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于 载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露糖、蔗糖、 氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂， 如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉 伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制 剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二 烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体 石蜡、聚乙二醇等。其它载体如聚丙稀酸树脂类、脂质体，水溶性载体如PEG4000和 PEG6000、PVP等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠 溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于 载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂 蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸 钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分(如丙酰左旋肉碱、乙酰左旋肉 碱、精氨酸、烟酸等)与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶 囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入 硬胶囊中应用。
例如，将本发明组合物制成液体制剂，如溶液剂、混悬剂、溶液剂、乳剂，这 种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、 1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如果还需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味 剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明组合物或药物可用任何公知的给药方 法给药。
本发明组合物或药物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的 性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药 次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。
具体实施方式
以下将结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的 范围和精神实质。
实施例1
处方
丙酰左旋肉碱 100mg_2g
精氨酸0.5g_4g
烟酸5mg_40mg
其中丙酰左旋肉碱和/或乙酰左旋肉碱购自沈阳科硕营养科技有限公司，精氨 酸等其他物质购自北京嘉康源科技发展有限公司，上述物质的来源同样适用于其他实施 例。
制备方法
将按照处方量的市售丙酰左旋肉碱、精氨酸、烟酸混合均勻，然后加入适量的 淀粉，和柠檬酸，安赛蜜等酸化和糖化等调味剂，混合均勻后制成冲剂并分装为冲剂样 的小包装。
也可以根据本领域公知的技术将上述处方制成注射剂、胶囊、滴丸、气雾剂、 丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。
实施例2
处方
制备方法
将处方量的市售丙酰左旋肉碱、乙酰左旋肉碱、精氨酸、烟酸混合均勻，然后 加入适量的淀粉，和柠檬酸，安赛蜜等酸化和糖化等调味剂，混合均勻后制成冲剂并分丙酰左旋肉碱 乙酰左旋肉碱 精氨酸 烟酸100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg装成小包装。
也可以根据本领域公知的技术将上述处方制成注射剂、胶囊、滴丸、气雾剂、 丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。
实施例3 处方丙酰左旋肉碱 乙酰左旋肉碱 精氨酸 烟酸 维生素E100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg 100-800 I.U.
制备方法
将处方量的市售丙酰左旋肉碱、乙酰左旋肉碱、精氨酸、烟酸、维生素E混合 均勻，然后加入适量的淀粉，和柠檬酸，安赛蜜等酸化和糖化等调味剂，混合均勻后制 成冲剂并分装为冲剂样的小包装。-步包含下列组分中的一种或多种
同样地，上述处方中的还可以进-甘氨酸 维生素C β-胡萝卜素维生素Β6 钾 镁 锌3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mgο
进一步，还可以根据本领域公知的技术将上述处方制成注射剂、胶囊、滴丸、 气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。
实施例4、治疗勃起功能障碍的疗效和安全性临床研究
(一)、资料和方法
1、研究设计
本研究是对各种病因所致的ED患者进行的单盲随机分组、PLC+ALC (丙酰左旋 肉碱和乙酰左旋肉碱的组合物)平行对照的前瞻性研究。首先经过4周的准备期，收集 患者基线时的性功能等数据。符合入选标准者被随机、双盲地分配到PLC+ALC组或实 施例组，进入为期8周的治疗。为观察更多的应用本发明组合物的病人，以便充分地收 集资料对该试验药的有效性和安全性做出评价，设计实施例组和PLC+ALC组受试者的比 例为6 1。所有受试者的药物(实施例或PLC+ALC)剂量均从上述所列剂量开始。患 者在进行性生活前约Ih服用，每天不超过1次。7
本试验严格遵照国际临床试验规范(GCP)进行。
2、研究对象
共选患者178例，采用随机分组、单盲观察的方法，其中治疗组(包括实施例1 组、实施例2组、实施例3组)152例给予实施例1-3的组合物治疗，患者年龄23-72岁， 平均49.2岁，ED病程(0.6- 年，平均4.8年。对照组沈例口服PLC+ALC (丙酰左旋 肉碱和乙酰左旋肉碱的组合物)，患者年龄22-69岁，平均47.8岁，ED病程0.646.5年， 平均4.3年。病情分级按照勃起功能国际指数问卷简化表(international index of erection function, IIEF-5)进行判断，5_7分为重度，8_11分为中度，12-21分为轻度。其中治 疗组轻、中、重度分别为19、76、57例，对照组为4、14、8例。两组患者的年龄、病 程及病情程度经检验差异均无统计学意义，具有可比性。
3、疗效评估
采用目前临床上常用的评价男性勃起功能障碍治疗效果的指标(1)治疗12周 后对IIEF问卷中勃起功能部分(问题1-5)进行评分评分> 21分或评分比治疗前升高> 10分为有效，评分无改变或仍< 21分者为无效；(2)从开始治疗到12周患者日记中插 入(您能将阴茎插入配偶的阴道吗？)的成功率；(3)从开始治疗到12周患者日记中性 交中成功保持勃起(您是否有足够长的勃起时间，从而能完成成功的性交？)的成功率； (4)治疗12周后的疲劳指数评分(fatigue scale) ； (5)治疗12周后的综合评价问卷(global assessment question, GAQ)即要求患者回答“服药后勃起功能是否有改善？”。
4、统计学方法
本研究数据采用方差分析和卡方检验进行统计学处理，ρ < 0.05被认为差异有统 计学意义。
(二)结果
1、各组治疗后疗效比较
实施例1组有效38例，无效7例，有效率84.4% ；实施例2组有效46例，无 效6例，有效率88.4%;实施例3组有效49例，无效6例，有效率89.0%;对照组有 效18例，无效8例，有效率69.2%。经统计学检验，各个治疗组与对照组疗效比较，P <0.05,差异有显著性意义，治疗组优于对照组。见表1。
表1疗效比较[n(%)]
权利要求
1.一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物，该组合物由丙酰左旋肉碱、精氨 酸和烟酸组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中丙酰左旋肉碱为100mg-2g，精氨酸为 0.5g-4g，和烟酸为 5mg_40mg。
3.一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物，该组合物由100mg-2g丙酰左旋 肉碱、0.5g-4g精氨酸、5mg-40mg烟酸和0.2g-2g乙酰左旋肉碱组成。
4.一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物，该组合物由以下成分组成 100mg_2g丙酰左旋肉碱，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg烟酸和/或0.2g_2g乙酰左旋肉碱， 以及下列组分中的一种或多种
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的药 物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述组合物进一步与药学上可接受的载体组合。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的载体包括稀释剂、吸收剂、湿润剂、粘合 剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润滑剂、分散剂、助溶剂、缓冲剂或表面活化 剂。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述的药物是以片剂、注射剂、胶囊、滴丸、气 雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂的形式使用。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述的药物经静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、 口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠给予。
10.如权利要求1-4任一项所述的组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的 食品或保健食品中的用途。维生素E 甘氨酸 维生素C β-胡萝卜素 维生素Β6 钾 镁 锌100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg；1-3 g；100-250mg；或 5-20 mg
全文摘要
本发明涉及一种治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的组合物，其包含丙酰左旋肉碱、精氨酸和烟酸，还可以进一步包含乙酰左旋肉碱、维生素E、甘氨酸、维生素C、β-胡萝卜素、维生素B6、钾、镁或锌中的一种或多种。本发明还涉及该组合物在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的药物中的用途，以及在制备治疗勃起功能障碍和/或缓解疲劳的食品中的用途。
文档编号A61K33/06GK102018710SQ200910173589
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者不公告发明人 申请人:张青丽