专利名称：：一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药制剂
技术领域：
，具体涉及一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊制剂。
背景技术：
：替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。吉美斯他(CDHP)和氧嗪酸钾(0X0)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10%左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(0RTC)催化下产生磷酸化外，其余90X左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP:FT以0.4:l(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。氧嗪酸钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10%左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO:FT(M)为1:l时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。总之替加氟氧嗪吉美(含有替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾)的特点是高效低毒。目前临床上主要使用其胶囊剂，口崩片、分散片等也有报道。尽管替加氟氧嗪吉美毒副作用小，但是对于大多数病人仍出现多种不良反应如骨髓抑制如白细胞、血小板下降；神经毒性反应如头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等；消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻以及肝肾功能改变等。这些都给患者带来了一定的痛苦。胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，并且给临床治疗带来很大的困难，由于胃癌起病较隐匿，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，早期发现的胃癌病人不到50%。进展期胃癌的医汉效果并不理想，国内资料报道，进展期胃癌的5年生存率仅15%左右，国外资料也仅有540%。目前在治疗胃癌时常采用的方法如下手术根治目前胃癌的有效治疗方法仍以根治性外科手术为主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可达90%以上，但是，目前我国就诊的胃癌患者中大多数属中晚期，细胞转移使得50%患者无法进行手术切除，对于这样的患者，术后5年生存率也只有20%-30%。静脉滴注化疗应用小剂量持续滴注5-氟尿嘧啶治疗胃癌，取得了较好的疗效并引起了广泛关注。用5-氟尿嘧啶持续滴注240小时治疗了35例胃癌，持续滴注组有效率为51.4%，而常规静脉滴注组有效率仅为25.0%。但是，持续静脉滴注与常规静脉滴注相比，对消化道粘膜损害较大。介入治疗对于可根治切除的进展期胃癌患者，外科术前、术后可以实施动脉介入化疗；对不能根治切除的进展期胃癌患者，也可选择相应的介入治疗。由于是局部用药，全身药物浓度罗静脉化疗明显减低，呕吐发生率很低。灌注栓塞后瘤体缺血使微循环形成障碍，随着时间的延长，化疗药物的毒性作用使瘤细胞坏死。全身化疗化疗药物不可避免随血液流动进入其它器官和组织，不仅造成药物的浪费，也对其它组织器官造成一定危害。此外，由于化疗药物是通过静脉给药，药物对全身各器官都会产生一定的作用，毒性较大。
发明内容替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸钾复方制剂目前主要以口服给药途径给药，在胃肠道的时间短，具有一定的毒副作用。如果将替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸钾在胃中定位释放，则可以大大降低药物的毒副作用，但是由于胃蠕动等生理因素以及饮食的影响，药物仅能在胃中短暂停留。因此，需要一种能在胃部定位给药的新型口服靶向药物制剂，这对胃癌的治疗具有十分重要的意义。由于本发明的胃内漂浮胶囊含有的三种成分相对密度差异较大，其中替加氟和吉美嘧啶的密度为奥替拉西钾密度的1.3倍，因此采用传统的胃内漂浮胶囊制备方法很难对三种成分同时起到漂浮的效果。通过多种试验设计最终采用低密度辅料和起泡辅料、膨胀辅料以及其他辅助漂浮材料联合使用，达到了胃内漂浮的目的。在胃漂浮胶囊的制备过程中我们意外的发现颗粒的含水量对颗粒的漂浮性能影响很大，当颗粒含水量大于1%时，其在胃内的漂浮时间小于三小时，而颗粒含水量小于O.8%时漂浮时间大于六小时。因此控制颗粒的含水量对于替加氟复方漂浮胶囊的成功与否至关重要。本发明的颗粒还可以制备成胶囊、片剂等剂型，同样能起到相同的作用。本发明技术方案的提供一种替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所含的有效成分为替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾，相对于每mo1替加氟，吉美斯他为0.15mol，氧嗪酸钾为0.15mo1。上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾是以颗粒的形式存在的。上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾颗粒是将药物与辅料混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于80°C的条件下进行干燥，控制颗粒的含水量小于1%，优选小于0.8%。最后将颗粒填装于硬质空胶囊内。上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的辅料选自亲水凝胶骨架材料、起泡材料、膨胀材料、蜡质材料、其他辅助漂浮材料以及粘合剂。上述所述用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠壳聚糖、果胶、虫胶；所述的蜡质材料选自蜂蜡、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯等；所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠；所述的膨胀材料选自交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚苯乙烯；所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，所述的泡沫材料选自硅酸钙、聚丙烯。上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的HPMC的型号选自K100LV、K4M、K8M、K15M、E4、E5、E50，优选HPMCK15和E50;所述的卡波姆的型号选自934P、971P、974P，优选卡波姆974P。上述所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其中所述的胶囊剂在按照《中华人民共和国药典》2005年版附录中有关溶出度的检测方法以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出测定，均能满足以下释药规律0.5小时释药1035%，2小时释药3045%，4小时释药5080%，6小时释药90%以上。本发明实例中所有漂浮片在体外的漂浮时间均大于6小时。本发明制备的胃内漂浮胶囊，胶囊溶化后，颗粒中含有遇胃液可以产气的发泡剂，产生气泡。并且含有膨胀材料以及低密度的蜡质材料，使颗粒的密度低于介质的密度，可以漂浮于胃液上面，并且高分子凝胶材料与水接触后形成凝胶，与其它材料一起通过溶蚀和扩散相结合的方式控制药物的释放，因此在漂浮过程中所载的药物能缓慢持续释放，在胃内维持一个相对恒定的药物浓度。本发明技术效果在于(1)本发明的替加氟复方胃内漂浮胶囊，能够长时间停留在胃内，有利于胃癌治疗，提高了药物的生物利用度，并且减小了对其他器官的毒副作用。(2)本发明的替加氟复方胃内漂浮胶囊，采用高分子凝胶材料，使胶囊中的药物能够缓慢持续释放，在胃内维持一个相对恒定的药物浓度，避免了药物血药浓度的峰谷现象，降低了潜在的毒副作用，提高了药物的作用时间。(3)工艺比较简单，适合工业化大生产。图1按上市替吉奥胶囊工艺制备的替吉奥胶囊的溶出曲线图图2实施例1中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图图3实施例2中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图图4实施例3中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图图5实施例4中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图图6实施例5中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图图7实施例6中复方替加氟胃内漂浮胶囊剂溶出曲线图具体实施例方式现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺将原料和辅料全部过80目筛，混合均匀，加入适Ji:的纯化水，制粒，将制得的颗粒置于6(TC干燥箱内干燥，30目筛进行整粒。将制得的颗粒填充于硬质胶囊中即得本品。实施例2本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺同实施例l。实施例3本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺同实施例l。实施例4本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺将原料和辅料全部过80目筛，混合均匀，用干法制粒机进行制粒，20目筛进行整粒。将制得的颗粒填充于硬质胶囊中即得本品。实施例5本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>替加氟吉美斯他壳聚糖CaC03硬脂酸纯化水205.2515..52015共制成制备工艺同实施例4。实施例6本法复方替加氟胃内漂浮胶囊的制备方法原辅料名称1000粒用量/g替加氟吉美斯他氧嗪酸钾羧甲基纤维素钠CaC03单硬脂酸甘油酯纯化水205.2515..51815共制成1000粒制备工艺同实施例4。以下通过实验进一步说明本发明的效果实验1:本发明的复方替加氟胃内漂浮胶囊溶出特征的考察采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，将本发明胶囊一粒装入沉降篮内，以0.lmol/L的盐酸水溶液为溶剂，转速为50r/min，温度为37士5。C依法操作，分别在0.5、1、2、4、6小时时，取药液5ml，同时补充等量的水，将药液过0.45um的滤膜过滤，用高效液相色谱法进行测定。将上述六个实施例中的胶囊和已上市胶囊工艺制备的胶囊按上述方法进行溶出特征考察，其溶出曲线图分别见图17。从图中我们可以看出，上市工艺制备的胶囊30分钟释放超过80%。本发明制备的胶囊释放平稳0.5小时释药1035%，2小时释药3045%，4小时释药5080%，6小时释药90%以上。这一特点显示本发明制备的胶囊能够使药物在体内缓慢平稳释放，不但使药物疗效发挥快速，并且有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。实验2:本发明的复方替加氟胃内漂浮胶囊漂浮性能考察。1、体外漂浮性能的评价将以上各实施例及市售普通胶囊剂分别投入到0.lmol/L盐酸水溶液中，观察起漂时间和漂浮持续时间。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上结果我们可以看出，普通胶囊根本不能漂浮，而本发明的实施例在胶囊壳溶解后，胶囊内的颗粒能迅速漂浮，并且漂浮时间均大于6小时。2、体内漂浮性能的评价本说明采用Y_闪烁照相技术监测制剂在体内胃肠道的运行情况。将空腹受试者分为2组(每组2人)，分别口服99Tc标记的胃内漂浮胶囊和普通胶囊分别于0、1、2、3、4、5、6小时时对受试者进行Y-闪烁照相。空腹服用胃内漂浮胶囊经过6小时后仍滞留在胃内，而普通胶囊在胃内1小时即完全分散，3小时后从胃内排空。本发明的复方替加氟胃内漂浮胶囊漂浮性能考察试验说明，本发明的复方替加氟胃内漂浮胶囊在体内外均具有良好的漂浮性能。延长了药物在胃内的停留时间，提高了复方替加氟治疗胃癌的效果，并且降低了替加氟对其他器官潜在的毒副作用。权利要求一种治疗胃癌的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所含的有效成分为替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾，相对于每1mol替加氟，吉美斯他为0.1～5mol，氧嗪酸钾为0.1～5mol。2.根据权利要求1所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾是以颗粒的形式存在的。3.根据权利要求1所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的胶囊在按照《中华人民共和国药典》2005年版附录中有关溶出度的检测方法以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出测定时，均能满足以下释药规律0.5小时释药1035%，2小时释药3045%，4小时释药5080%，6小时释药90%以上。4.根据权利要求2所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾颗粒是将药物与辅料混合均匀后，使用湿法或干法制粒，然后再将颗粒于8(TC的条件下进行干燥，控制颗粒的含水量小于0.8%，最后将颗粒填装于硬质空胶囊内。5.根据权利要求3所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的辅料选自亲水凝胶骨架材料、蜡质材料、起泡材料、膨胀材料和泡沫材料中的一种或多种。6.根据权利要求4所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠壳聚糖、果胶或虫胶中的一种。7.根据权利要求4所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的蜡质材料选自蜂蜡、十六醇、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或甘油三硬脂酸酯中的一种。8.根据权利要求4所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的起泡材料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠中的一种。9.根据权利要求4所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的膨胀材料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯中的一种。10.根据权利要求4所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的泡沫材料选自硅酸钙或聚丙烯。11.根据权利要求5所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的羟丙甲基纤维素的型号选自K100LV、K4M、K8M、K15M、E4、E5或E50中的一种。12.根据权利要求5所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的羟丙甲基纤维素的型号选自K15或E50。13.根据权利要求5所述的替加氟复方胃内漂浮胶囊，其特征在于所述的卡波姆的型号选自934P、971P或974P中的一种。全文摘要本发明涉及一种用于胃癌治疗的替加氟复方胃内漂浮胶囊，它是通过将活性药物替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钾与辅料混合均匀后，通过干法或湿法制粒，最后填充胶囊。将替加氟复方制剂制成胃内漂浮胶囊，能够靶向胃，且能较长时间保留在胃内，并缓慢释放药物，提高了替加氟对胃癌的疗效，降低了药物血药浓度的峰谷变化，降低了药物的毒副作用，延长了药物的作用时间。文档编号A61K9/52GK101711764SQ20091017634公开日2010年5月26日申请日期2009年9月14日优先权日2009年9月14日发明者赵志全,郝贵周申请人:山东新时代药业有限公司