用于预防和治疗与受损神经传递相关的失调症的新型试剂的制作方法

专利名称：：用于预防和治疗与受损神经传递相关的失调症的新型试剂的制作方法用于预防和治疗与受损神经传递相关的失调症的新型试剂本发明涉及一种用作药物，尤其用于治疗与受损神经传递相关的失调症的香豆素醚，本发明还涉及了含有上述香豆素醚的饮食组合物和药学组合物、植物原料和萃取物，及其用途。已知受损神经传递(例如神经传递素水平较低)与例如抑郁症的精神疾病相关。因此，使大脑中神经传递素水平增加并由此增强其传递性的化合物具有抗抑郁性會g，并且对各禾中其它精神疾病有益("Neurotransmitters,drugsandbrainfunction"R.A.Webster(编辑)，JohnWiley&Sons，NewYork，2001，p.187-211，289-452，477-498)。主要的神经传递素是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素(=降肾上腺素)、乙酰胆碱、谷氨酸盐、Y_氨基_丁酸以及神经肽。神经传递增强通过如下方式实现增加神经传递素在突触间隙中的浓度因而通过抑制再摄取入突触前神经末梢来增强或延长神经传递，或通过抑制例如单氨基氧化酶A和B的酶的降解来抑制神经传递素分解代谢。例如丙咪嗪、阿密曲替林和氯米帕明的三环抗抑郁剂化合物(TCA)抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。它们被广泛地认为是最有效的抗抑郁剂之一，但因为它们与多个例如类胆碱受体的脑受体发生作用所以有很多缺点。最重要的是，当过量、频繁服用TCA时，该药物不安全，具有剧烈的心脏毒性。另一类抗抑郁剂药物是所谓的SSRI(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，该SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰(citalopram)、阻碍5_羟色胺转运体(SERT)的氟优沙明、通过摄取5-羟色胺而终止含5-羟色胺的神经传递的高亲合性的依赖氯化钠的神经传递素。已经证明它们可以有效地治疗抑郁症和焦虑症，并且通常比TCA的耐受性要好。这些药物通常起始剂量较低，并可以增加直到达到治疗水平。通常的副作用是恶心。其它可能的副作用包括，食欲降低、口干、发汗、感染、便秘、打呵欠、震颤、嗜睡、性功能紊乱。另外，通过抑制单氨基氧化酶(MA0)A和B，从而更广泛地抑制神经传递素分解代谢的化合物具有抗抑郁症疗效。MA0催化含氨基的神经传递素(例如，5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的氧化。而且，神经传递调节剂对精神功能和认知功能具有各种影响。需要一种用于治疗或预防精神疾病和/或失调症的化合物，该化合物没有已知抗抑郁症药的副作用。许多患者对替代的治疗法很感兴趣，这些治疗可以将与大剂量服用药物相关的副作用最小化，同时产生额外的临床益处。严重的抑郁症是一种长期的、易复发的疾病，该疾病通常难以诊断。而且，许多患者患有轻微或中度抑郁症。因此，开发一种可以用于治疗精神疾病/失调症，或抑制例如人类抑郁症的精神疾病/失调症发生的风险，并稳定情绪的化合物以及药学组合物和/或饮食组合物是令人感兴趣的。根据本发明，式I香豆素醚满足以上要求。其中，W是H、0H或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，R2选自由甲基、3-(4，5-二氢-5，5-二甲基-4-呋喃酮-2-基)-2-(E/Z)-丁烯基、(E/Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基、7-羟基-3，7-二甲基-2-辛烯-6-酮-基和(E/Z，E/Z)-ll-乙酰氧_3，7，11，11-四甲基_十一烷_2，7-二烯-10-酮-基组成的组，R3是H，R1和R20—起形成基团-O-C(C(=CH2)CH3)H-CH2-0-或基团-C(H)=C(H)_C(CH3)2_0-，或R20和R3—起形成基团_0_C(H)(C(CH3)2(H)-0-C(0)CH3)-CH2-。因此，一方面，本发明涉及W、R2和R3如上定义的式I香豆素醚，优选地，涉及R1和R勺一起形成基团-0-C(C(=CH》CH3)H-CH厂0-的香豆素醚，更优选地，涉及0bliquin，最优选地，涉及(S)-Obliquin，上述化合物可用作药物，具体地，可用作治疗与受损神经传递相关的失调症的药物。另一方面，本发明涉及如上所定义的式I香豆素醚用于制造治疗与受损神经传递相关的失调症的组合物的用途，具体地，用于制造抗抑郁齐U、情绪改善齐U、压力释放齐IJ、病情改进剂、焦虑减轻剂和/或强迫行为减轻剂的用途。另一方面，本发明涉及一种含有至少一种如上所定义式I香豆素醚的饮食组合物，以及涉及一种含有至少一种如上所定义式I香豆素醚和通常药学载体的药学组合物。另外，本发明涉及了一种用于治疗与动物(包括人类)受损神经传递相关的失调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的如上所定义式I香豆素醚给予需要所述式I香豆素醚的动物(包括人类)。在本发明的上下文中，动物包括人类，并包含哺乳动物、鱼类和鸟类。优选的"动物"是人类、宠物和家畜。宠物实例是狗、猫、鸟、宠物鱼、天竺鼠、长腿大野兔(jackrabbit)、野兔和雪貂。家畜实例是鱼、猪、马、反刍动物(牛、棉羊和山羊)和家禽。在本发明的优选方面，式I的香豆素醚选自由如下化合物组成的组Obliquin(式II化合物，见图1)、花椒内酯(xanthyletin，式III化合物，见图1)、软木花椒素(suberosin，式IV化合物，见图1)、7-香叶基氧-香豆素(7-geranyloxycoumarin，式V化合物，见图1)、6'-脱氢马尔敏(6'-dehydromarmin，式VI化合物，见图1)、Geiparvarin(式VIII化合物，见图1)、0-乙酰基二氢山芹醇(O-acetylcol咖bianetin，式IX化合物，见图1)和式VII化合物(见图l)。更优选地，式I香豆素醚是Obliquin，最优选地，式I香豆素醚是(S)-Obliquin。术语"式I香豆素醚"还包括含有上述式I香豆素醚的任何植物原料或植物萃取物，尤其包括那些基于植物原料或萃取物的总重含有至少90重量％上述式I香豆素醚的任何植物原料或植物萃取物。在本发明上下文中，所用的术语"植物的原料"和"植物原料"意指植物的任何部分。"0bliquin"意指外消旋混合物，以及纯R-Obliquin或纯S-Obliquin，或其混合物。Obliquin可以从如下植物中分离，但并不限于这些植物Cedrelopsisgreve，Ptaeroxylonobliq皿m，Leontopodi咖alpi皿m，Helichrys咖ssp.，Iflogaspicata，Nidorellaanomala，Cneorumtricoccum，Phaenocomaprolifera禾口Cedrelopsismicrofoliata(JournalofNaturalProducts2002，65，1349-1352)。因此，该术语可以涵盖任何上述这些植物的原料或萃取物，或含有0bliquin的任何其它植物原料或萃取物。"Obliquin"包括"天然的"(分离的)禾P"人造的"(制备的)Obliquin。J.Chem.Soc.(C)1969，526-331以及Phytochemistry1973，12，726-727中描述了0bliquin的合成方法。也被称为"葡萄柚内酯"的7-香叶基氧香豆素可以从如下植物中分离，但并不限于这些植物Citrusssp.，Aeglemarmelos，Ponci:rustrifoliata，Afraeglepaniculata，Severiniabuxifolia，Atalantiamonophylla，Pteleatrifoliata禾口Fortunellahindsii。因此，该术语可以涵盖任何上述这些植物的原料或萃取物，或含有7-香叶基氧香豆素的任何其它植物原料或萃取物。"7-香叶氧基香豆素"包括"天然的"(分离的)和"人造的"(制备的)7-香叶基氧香豆素。根据TetrahedronLetters,28(23)，2579-82，1987可以制备7_香叶基氧香豆素。软木花椒素可以从如下植物中分离，但并不限于这些植物Plumbagozeylanica，Seselissp.，Heracleumcandicans，Citrusssp.，Prangoslipskyi禾口Prangoslophoptera。因此，该术语可以涵盖任何上述这些植物的原料或萃取物，或含有软木花椒素的任何其它植物原料或萃取物。"软木花椒素"包括"天然的"(分离的)和"人造的"(制备的)软木花椒素。软木花椒素的合成方法例如在JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications1986，16，1264-1266的数篇文章中进行了描述。式VII化合物(CAS[374702-57-5])可以从Ferulatadshikorum和其它植物中分离。因此，该术语可以涵盖任何上述植物的原料或萃取物，或含有式VII化合物的任何其它植物原料或萃取物。"式VII化合物"包括"天然的"(分离的)禾P"人造的"(制备的)。6'-脱氢马尔敏可以从Geijeraparviflora和其它植物的果实中分离。因此，该术语可以涵盖任何上述植物的原料或萃取物，或含有6'-脱氢马尔敏的任何其它植物原料或萃取物。"6'-脱氢马尔敏"包括"天然的"(分离的)禾P"人造的"(制备的)6'-脱氢马尔敏。Geiparvarin可以从Geijeraparviflora和其它植物的叶子中分离。因此，该术语可以涵盖任何上述植物的原料或萃取物，或含有Geiparvarin的任何其它植物原料或萃取物。"Geiparvarin"包括"天然的"(分离的)禾P"人造的"(制备的)Geiparvarin。Geiparvarin可以根据JournalofOrganicChemistry1985，50(21)，3997-4005或Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2002，12(24)，3551-3555中所描述的方法来制备。(S)-O-乙酰基二氢山^醇可以从如下植物中分离，但不限于这些植物Cnidiummo皿ieri和Angelicassp。因此，该术语可以涵盖任何上述植物的原料或萃取物。"0_乙酰基二氢山芹醇"包括"天然的"(分离的)和"人造的"(制备的)0-乙酰基二氢山芹醇。除了0bliquin、花椒内酯、7-香叶基氧香豆素、软木花椒素、6'-脱氢马尔敏、GeiparvariruO-乙酰基二氢山^醇和式VII化合物这些(纯)化合物以外，尤其优选的是基于植物原料/萃取物的总重含有至少90重量％上述化合物的植物原料和植物萃取物。根据本发明，不仅具有如上所定义的R1、R2和R3和其优选范围的式I香豆素醚本身可用作药物，尤其可用于治疗与受损神经传递相关的疾病，而且含有上述式I香豆素醚的植物原料和萃取物，以及含有上述式I香豆素醚的饮食组合物和药学组合物也可用作药物，尤其可用于治疗与受损神经传递相关的疾病。根据本发明的饮食组合物还可包括保护性水状胶质(例如，树胶、蛋白质和改性淀粉)、粘合剂、成膜试剂、封装试剂/原料、壁/壳原料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、稳定剂(油、脂肪、腊、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、共化合物(co-compound)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流平剂、味道掩蔽剂、加重剂、凝胶试剂(jellyfyingagent)、成胶试剂、抗氧剂和抗菌剂。术语"饮食组合物"包括任何类型的营养物，例如(强化的)食品/饲料和饮料，上述营养物还包括临床营养物和饮食补充剂。除了药学上可接受载体和至少一种具有如上所定义W、R2和R3和其优选范围的式I香豆素醚以外，根据本发明的药学组合物还可以包括常用的药学添加剂和佐剂、赋性剂或稀释剂，上述物质包括，但不限于，水、任何来源的凝胶、植物树胶、木质素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。载体物质可以是适于口服给药/肠胃外给药/注射给药的有机或无机惰性载体物质。根据本发明的饮食组合物和药学组合物可以是任何适于给药到包括人体的动物体的草本制剂形式(galenicform)，尤其是任何通常用于口服给药的形式，例如，如下固体形式，诸如食品或饲料的(添加剂/补充剂)、食品或饲料预混合料、强化食品或饲料、药片、药丸、颗粒、drag6es、胶囊、和诸如粉末和药片的泡腾配制品，和如下液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液，如饮料、糊状物或油状悬浮液。糊状物可以填充到硬壳或软壳胶囊中，从而该胶囊的基质为例如(鱼、猪、家禽、牛)凝胶、植物蛋白质或木质磺酸盐。其它应用形式是皮肤给药、胃肠外给药或注射给药形式。饮食组合物和药学组合物可以是控释(缓释)配制品。食品的实例是乳制品，例如酸乳酪。强化食品的实例是谷物制的条糕(cerealbars)、烘制食品，例如，蛋糕和饼干。饮料包括非酒精类和酒精类饮料，以及被添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。非酒精类饮料是，例如，软饮料、运动饮料、果汁、柠檬水、茶和加奶饮料。液体食品是，例如，汤和乳制品(例如，牛奶什锦早餐饮料(mueslidrink))。具有如上所定义W、R2和R3和其优选范围的式I香豆素醚可用于制造治疗与受损神经传递相关的失调症的药物。在本发明的上下文中，"治疗"还涵盖联合治疗以及预防。"预防"可以是预防初次发生(初级预防)或预防再次发生(次级预防)。因此，本发明还涉及一种用于预防与动物(包括人类)受损神经传递相关的失调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的具有如上所定义W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚给予需要上述式I香豆素醚的动物(包括人类)。在这方面，有效剂量的具有如上所定义W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚尤其可用于保持精神健康、认知功能平衡、有助于减少情绪发生波动的风险、有助于保持积极情绪和维持认知健康。在本发明的上下文中，术语"失调症"("disorder")也包括疾病。用于治疗与受损神经传递相关疾病的药物包括，抗抑郁剂、情绪改善剂、压力释放剂、病情改进剂、焦虑减轻剂和/或强迫行为减轻剂。它们都改善、增强和维持了生理学神经传递，尤其是中枢神经系统中的生理学神经传递，并因此缓解了精神障碍。抗抑郁剂是用于治疗与精神、行为和情绪/情感、神经、神经退化、饮食和压力相关的失调症的药物，上述失调症例如，单向抑郁症、双相抑郁症、急性抑郁症、慢性抑郁症、亚慢性抑郁症(subchronicd印ression)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前期烦躁/综合症(PMS)、更年期抑郁综合症、攻击、注意力缺乏失调症(ADS)、社交焦虑症、季节性情绪失调症、焦虑(失调症)、纤维肌痛综合症、慢性疲劳、睡眠失调症(失眠)、创伤后压力失调症、惊恐失调症、强迫症、不宁腿综合症(restlesslegsyndrome)、神经过敏、偏头痛/原发性头痛和普通痛、呕吐、贪食症、神经性食欲缺乏、暴食症、胃肠失调、筋疲力尽综合症、易怒和疲倦。抗抑郁剂还可用于进行初级和次级预防和/或治疗认知神经损害，和用于制备进行初级和次级预防和/或治疗认知神经损害的组合物。而且，它们还可以有效地治疗抑郁综合症或其它与扰乱神经传递相关的其它综合症，上述综合症作为例如心血管病、中风、癌症、Alzheimer病症、Parkinson病症和其它慢性病症的共生病。因此，具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚，以及(基本上)包含上述式I香豆素醚的植物原料和植物萃取物，和包含上述式I香豆素醚的饮食/药学组合物适于治疗动物，包括人类。特别地，宠物和家畜可能处于需要增强或改善神经传递的状态。例如，在动物被捕获、运送或圈养后，当动物具有类似的失调症，并且感到悲伤或具有侵略性，或具有刻板行为或焦虑和强迫行为时，会出现上述状态。因此，具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚一般可用作动物(包括人类，优选人类、宠物和家畜)的抗抑郁剂。在本发明的另一实施方式中，发现具有如上所定义的W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚可用作情绪改进剂，以及可用于制造具有上述用途的组合物(植物原料/萃取物；饮食/药学组合物)。"情绪改进剂"或"情绪健康调节剂"意指，采用上述药剂进行治疗的人的情绪被提高了，自尊心增强了，并且/或者消极想法和/或负面的紧张感减少了。它还意味着，平衡了情绪，并且/或者改善或维持了一般健康状态(generalwell-being)，尤其是精神健康，以及(有助于)减少了情绪波动的风险并且(有助于)保持积极情绪。而且，具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚以及包含有效剂量的上述式I香豆素醚的组合物可用于治疗、预防和缓解与压力相关的综合症，可用于治疗、预防和缓解与超负荷工作、疲劳和/或筋疲力尽相关的综合症，可用于增强抗压性或耐压性，并且/或者有助于正常健康个体的松弛，即，这种组合物具有"压力释放剂"的疗效。此外，具有如上所定义的W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚，以及包含有效剂量的上述式I香豆素醚的组合物可用于治疗、预防和缓解人类和动物的焦虑行为和强迫行为。本发明的另一实施方式涉及，具有如上所定义的W、I^和RS和优选范围的式I香豆素醚和包含上述式I香豆素醚的组合物(植物萃取物、饮食/药学组合物)作为"病情改进剂"的用途，即，作为减轻易怒(irritability)和疲劳，减轻、抑制或缓解身体和精神疲乏，有助于无扰睡眠(即，消除失眠症和睡眠失调症，并且改善睡眠)，并且以更通用的术语来表示作为增强精力，尤其增加患病或正常健康个体的脑能量产生的手段。而且，上述式I香豆素醚和其组合物一般而言可用于改善认知、尤其用于保持或改善注意力和集中力、记忆力和记忆能力、学习能力、语言表达能力、解决问题能力和智力机能；用于改善短期记忆力；用于增强思维活跃性；用于提高精神警惕性；用于减少精神疲劳；用于维持认知健康；维持认知机能平衡；调节饥饱以及调节活动性。本发明不仅涉及了可用作药物(尤其可用于治疗与受损神经传递相关的失调症的药物)、具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚和其组合物(即，基本上包含上述式I香豆素醚的植物萃取物；包含上述式I香豆素醚的饮食/药学组合物)，还涉及了用于治疗以上已经提及的失调症的方法。在上述方法的尤其优选的实施方式中，对患有与圈养、捕获或运送相关的失调症、并表现出焦虑或强迫行为的宠物或家畜进行治疗。对于人类，为了本发明的目的，具有如上所定义的W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚的适当日剂量可以在每天0.001mg/kg体重到约20mg/kg体重的范围内。更优选的日剂量为约0.01到约10mg/kg体重，尤其优选的日剂量是约0.05-5.Omg/kg体重。由此可以计算出含有上述式I香豆素醚的植物原料或植物萃取物的量。在人用固体剂量单位制剂中，具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚的适当含量为约0.lmg到约1000mg，优选为约lmg到约500mg/剂量单位。在饮食组合物，尤其在人用食品和饮料中，具有如上所定义的W、f和W和优选范围的式1香豆素醚的适当用量基于所述食品或饮料的总重为约0.0001重量％(lmg/kg)到约5重量％(50g/kg)，优选为约0.001%(10mg/kg)到约1重量％(10g/kg)，更优选为约0.01(100mg/kg)到约0.5重量％(5g/kg)。在本发明优选实施方式的食品和饮料中，具有如上所定义的R1、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚的量为10到30mg每份，S卩，120mg/kg食品或饮料。对于除人类以外的动物，为了本发明的目的，具有如上所定义的W、R2和R3和优选范围的式I香豆素醚的适当日剂量可以在每天0.001mg/kg体重到约1000mg/kg体重的范围内。更优选的日剂量为约0.lmg到约500mg/kg体重，尤其优选的日剂量是约lmg-100mg/kg体重。通过以下实施例进一步说明本发明。实施例在实施例1中，使用得自MicroSourceDiscoverySystemsInc，21GeorgeWashingtonPlaza，Gaylordsville,CT06755USA的Obliquin的外消旋混合物。该混合物的纯度>96%。在实施例2和3中，使用根据J.Chem.Soc.(C)1969，526-531合成的Obliquin的外消旋混合物。花椒内酯也得自Microsource。7-香叶基氧香豆素、6'-脱氢马尔敏、Geiparvarin、(S)_0_乙酰基二氢山芹醇和软木花椒素得自APINChemicals,43dMiltonPark,Abingdon,Oxon，0X14■，UnitedKingdom。式VII化合物得自InterBioScreenLtd.，InstitutskyProspect,7a142432Chernogolovka，Russia。实施例1:式I香豆素醚对5_羟色胺摄取的抑制作用和经标记的西酞普兰的替代作用稳定表达人5-羟色胺再摄取转运体(hSERT)的HEK-293细胞得自R.Blakely，VanderbiltUniversity,USA。该细胞在购自Bioconc印t，Allschwil，Switzerland、并含有10X胎牛血清、青霉素、链霉素、L-谷酰胺和抗生素G418的Dulbeco'sModifiedEaglesMedium培养基中进行常规生长，并且在将试验细胞种于上述培养基中以前1天进行胰蛋白酶化(trypsinisation)。在试验即将开始以前将培养基用购自SigmaChemicalsLtd.的KrebsRingers重碳酸盐缓冲剂来替换，并用35iiM巴吉林、2.2mMCaCl2、lmM抗坏血酸和5mMN-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙烷磺酸(被称为"H印es"的缓冲液)进行补充。通过添加经车畐身寸t示i己(3H)的5—罗圣色月安(AmershamBiosciencesGEHealthcare,Slough，UK)直至^农度为20nM，并在室温下培养30分钟来测定摄取入细胞的5-羟色胺。通过采用上述缓冲液洗涤3遍除去未结合的标记后，将结合的5-羟色胺通过液体闪烁计数法进行量化。根据Galli等的JournalofExperimentalBiology1995，198，2197-2212，3，由上述细胞系制备含有hSERT的膜。在50mMTris-HCl、300mMNaCl(pH7.4)中，对每个数据点将涂敷有3iig膜蛋白质和0.8mgWheatGermAglutinin的SPA⑧(亲近闪烁检测)球(AmershamBiosciencesGEHealthcare,Slough，UK)与辐射标记的(3H)西酞普兰(AmershamBiosciencesGEHealthcare,Slough，UK)进行混合，直至撮终浓度为3.3nM。在室温下培养18小时后，经结合的西酞普兰通过液体闪烁计数法来量化。通过在添加(3H)5-羟色胺/西酞普兰以前和过程中，在实验中引入在0.03-100yM浓度范围内的式I香豆素醚10分钟，来测定式I香豆素醚对5-羟色胺的摄取和西酞普兰结合的影响。经由转运体的5-羟色胺的摄取和西酞普兰的结合都被式I香豆素醚以剂量依赖的方式抑制。对于式I香豆素醚对5-羟色胺的摄取和西酞普兰的结合的抑制作用，利用Cheng-Prusoff方程(Y.C.Cheng，W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973，22，p.3099-3108)由所测定的IC50得到的计算出的抑制常数Ki列于表1中。表l:式I香豆素醚对5-羟色胺摄取入经转染的HEK-293细胞的抑制作用和经标记的西酞普兰与含有hSERT膜进行替换作用的抑制作用常数<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如果一个实验实施两次或数次，则取平均值。实施例2:0bli叫in对单氨基氧化酶的抑制作用由O.0405g外消旋0bliquin在750ii1的二甲基亚砜(DMSO)的原料溶液(92.5%，等于37.5mg纯化合物)，制备在反应缓冲液(0.05M磷酸钠，pH7.4，0.2%DMSO)中Obliquin浓度为4X10—4M的工作溶液。在该测试体系中，Obliquin的最终浓度为10—4M、10—5M、10—6M、10—7M。为了测定对单氨基氧化酶活性的抑制作用，按照厂商说明书使用AmplexRed单氨基氧化酶试剂盒(分子探针Nr.A-12214,比色法)。使用p-酪胺作为MAO-A酶(SigmaNr.M7316)的底物，苄胺作为MAO-B酶(SigmaNr.M7441)的底物。在工作溶液中，MAO-A酶的浓度为8单位/ml，MAO-B为4单位/ml。MAO-A和MAO-B试验，比色法对于试验，使用501的工作溶液(见上)。作为对照溶液，用50ill的反应缓冲液替代含有Obliquin的工作溶液。分别加入50ii1最终浓度为2单位/ml的稀释MAO-A禾P50最终浓度为1单位/ml的稀释MAO-B。加入100ill含有辣根过氧化酶(2U/ml)和底物酪胺(MAO-A用)或底物苄胺(MAO-B用)的Amplex溶液。为了扣除背景吸收，100ii1Amplex溶液和100y1反应缓冲液的混合物作为"空白"。将样品在室温下黑暗中培养1小时，然后在SoftmaxMicroplate光度计(MolecularDevice)中测定在535nm处的消光。结果列于表2和表3中。:0bliquin浓度的增加对MA0-A的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>:0bliquin浓度的增加对MA0-B的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由此，表明了Obliquin对MAO-B抑制作用的特异性要高于对MAO-A抑制作用的特异性。实施例3:ProsoIt游泳测试对于抑郁症，"BehaviouralDespairTest"或"Porsolt受迫游泳测试"是有效的动物模型(见，T.Nagatsu，NeuroToxicology2004，25，11-20，特别是p.16，右栏中间部分，和Porsolt等的Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229，327-336)。上述动物模型反应了数种神经传递素(包括5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素)的传递的增强。探测抗抑郁剂活性的测试根据Porsolt等在Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229，327-336中的描述来实施。在它们不能快速逃离的情形下被迫游泳的小鼠变得稳定。抗抑郁剂縮短了稳定时间。将各个小鼠放置在含有10cm水(22°C)的圆筒(高=24cm，直径二13cm)中，小鼠不能从上述圆筒中逃离。将小鼠放置在水中6分钟，并测量在最后4分钟期间的稳定时间。对四个组中的每组10只小鼠进行研究。该测试是"盲"测试，S卩，实施该实验的人员与注射小鼠的人员不同，因此他们不知道每个小鼠属于四个组中的哪个组。将0bliquin以三种剂量(10、30和80mg/kg体重)进行评估，在测试以前30分钟将其进行腹腔给药，并与对照组进行比较。给药的Obliquin溶于含有3重量％匿SO和3重量^Tween⑧80的盐水溶液(所谓的"媒介物")中。将由含有3重量％匿SO和3重量^Tween⑧80的盐水溶液组成的媒介物经腹腔给予对照组。使用UnpairedStudentT测试和变量分析(ANOVA)，将治疗组和对照组进行比较来分析数据。数据列在表4中。表4:随着Obliquin浓度的增加"稳定时间"减少<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*与对照组相比明显不同(p<0.01，Student的T测试)因此，在最高Obliquin剂量组中，稳定时间明显下降了25%。总的来说，Obliquin具有明显的剂量依赖性(ANOVAp<0.05)实施例4:作为焦虎或强迫行为测试的MarbleBurying测试"抵御埋藏"行为通过大鼠埋藏例如装满令鼠讨厌味道的液体的饮水喷嘴(Wilkie等的JournaloftheExperimentalAnalysisofBehavior1979，31，299-306页)或震动剌棒(shockprods)(Pinel禾口Treit的JournalofComparativeandPhysiologicalPsychology1978，92，708-712页)等的有害物体来证明。MarbleBurying测试被设计成上述测试的改进。Poling等(JournaloftheExperimentalAnalysisofBehavior1981，35，31-44页)将大鼠每天置于含有25颗弹球(marble)的单个笼中连续10或21天。计算在10天周期的每天内或在暴露21天后24小时中所埋藏的弹球数。作者报道了，埋藏弹球不会由于新鲜事物或任何有害剌激物而受到影响。据报道，除了其剂量不会诱发镇静的SSRI(例如，氟优沙明、氟西汀、西酞普兰)、三环抗抑郁剂(例如，丙咪嗪、地昔帕明)和选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂(瑞波西汀)以外，小鼠的弹球埋藏行为对于轻镇静剂(例如，安定)和强镇静剂(例如，氟哌丁苯)也敏感(Broekkamp等的EurJPharmacol.1986，126,223-229页)。上述模型可以反映焦虑行为或强迫行为(见DeBoer禾口Koolhaas的EuropeanJournalofPharmacology2003，463，145-161页)。此处所应用的方法按照Broekkamp等(1986)描述的进行。将小鼠(每个治疗组n=15)分别放置于透明塑料笼(33X21X8cm)中，该塑料笼的底板上具有5cm木屑，并且笼中心处集中了25颗弹球(直径lcm)。另一个顶朝下的笼作为盖子。在测试过程的最后30分钟计数被木屑覆盖(至少三分之二)的弹球数。进行测试的调查员并不知晓药物治疗方案。在测试以前，通过使10只未经测试的小鼠留在每个笼中15分钟来使所有的笼子和弹球被灌输("impregnated")。将7-香叶基氧香豆素以10、30和80mg/kg的剂量进行评估，在测试以前30分钟将其进行腹腔(i.P.)给药，并与对照组进行比较。7-香叶基氧香豆素溶于含有3重量％匿SO和3重量XTween⑧80的盐水溶液(所谓的"媒介物")中。将由含有3重量％匿SO和3重量XTween⑧80的盐水溶液组成的媒介物腹腔给予对照组。在相同实验条件下给予的氟西汀(32mg/kg)被用作参照物质。使用UnpairedStudentT测试将经治疗组和媒介物对照组进行比较来分析数据。结果表5:7-香叶基氧香豆素和氟西汀在小鼠弹球埋藏测试中的影响7-香叶基氧香豆素(mg/kg)由木屑覆盖的弹球数i.p.-30分钟平均值±平均标准偏差评估相对于对照组的变化％媒介物18.4±1.3--313.4±2.0*0.0488-27%1011.3±2.4*0.0151-39%30斗了士15***O.0001-74%氟西汀32mg/kgi.p.-30min0.3±0.2***<0扁1-98%n=15;StudentT测试*=p<0.05;***=p<0.001。7-香叶基-氧香豆素(3、10和30mg/kg)在测试前30分钟进行腹腔(i.p.)给药。与媒介对照组相比，上述7-香叶基-氧香豆素减少的所覆盖的弹球数依赖于其用量(分别为_27%，p<0.05，-39%，p<0.05，-74%，p<0.001)。与媒介对照组相比，在相同实验条件下给予的氟西汀(32mg/kgi.p.)几乎消除了弹球埋藏行为(_98%，p<0.001)。这些结果表明，7-香叶基-氧香豆素在减少焦虑/强迫行为方面与SSRI氟西汀具有类似的活性。实施例5:软凝胶胶囊的制备可以制备包括如下成分的软凝胶胶囊(500mg):<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>成人每天服用两颗胶囊，服用3个月，以治疗轻度慢性精神抑郁症。实施例6:软凝胶胶囊的制备可以制备包括如下成分的软凝胶胶囊(600mg):<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>优选在月经周期的后半期，每天服用一颗胶囊，服用14天，用于治疗经期前综合症和经期前的烦躁不安。实施例7:药片的制备可以制备包括如下成分的4Q0mg药片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>为了一般健康状态、补充能量和缓解压力，每天服用两次，每次一片药片，服用3个月。实施例8:方便香味软饮料的制造<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>将Obliquin与脱脂奶粉预混合，并放置在行星式碗状混合器中。加入脆玉米片和脆爆米，并将混合物轻轻混合。然后，加入干燥切片的苹果。在第一蒸煮罐中，将糖、水和盐以上述用量进行混合(溶液l)。在第二蒸煮罐中，将葡萄糖糖浆、转化糖糖浆和山梨醇糖浆以上述用量进行混合(溶液2)。烘焙脂肪、棕仁脂肪、卵磷脂和乳化剂混合物是脂肪相。将溶液1加热至110°C。将溶液2加热至113t:，然后在冷水浴中进行冷却。此后，将溶液1和溶液2合并。将脂肪相在75t:的水浴中熔化。将脂肪相加入溶液1和溶液2的合并混合物中。将苹果香精和柠檬酸加入液体糖-脂肪混合物中。将液体物质加入干燥成分中，并在行星式碗状混合器中充分混合。将所得物放置在大理石板上，并轧成所希望的厚度。将所得物冷却至室温并切成条。每份(30g)非烘烤粮谷制的条糕包括约25mg0bliquin。为了一般健康状态和补充能量，每天可以吃1-2块粮谷制的条糕。权利要求一种饮食或药学组合物，包括至少一种式I香豆素醚其中，R1是H、OH或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，R2是(E/Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基，R3是H。F2009102209985C00011.tif2.如权利要求1所述的饮食或药学组合物，其中，所述式I香豆素醚是7-香叶基氧香豆素。3.如权利要求1或2所述的饮食组合物，所述组合物以如下形式存在食品形式、饮食补充剂形式和饮料形式。4.如权利要求3所述的饮食组合物，其中，所述食品形式包括，乳制品、粮谷制的条糕和烘制食品。5.如权利要求3所述的饮食组合物，其中，所述饮食补充剂形式包括药片、药丸、颗粒、drag6es、胶囊和泡腾配制品。6.如权利要求3所述的饮食组合物，其中，所述饮料形式包括非酒精类和酒精类饮料以及被添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。7.如权利要求1到6中任意一项所述的饮食组合物或权利要求1或2所述的药学组合物在制造抗抑郁剂、情绪改善剂、压力释放剂、病情改进剂、焦虑减轻剂和/或强迫行为减轻剂中的用途。8.—种式I香豆素醚，其中，W是H、0H或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，f是(E/Z)-3，7-二甲基辛_2，6_二烯基，R3是H，所述式I香豆素醚用作药物。9.一种式I香豆素醚其中，W是H、0H或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，f是(E/Z)-3，7-二甲基辛_2，6_二烯基，R3是H，所述式I香豆素醚用作治疗与受损神经传递相关的失调症的药物。10.—种式I香豆素醚，其中，W是H、0H或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，f是(E/Z)-3，7-二甲基辛_2，6_二烯基，R3是H，所述式I香豆素醚根据权利要求9所述用作抗抑郁剂、情绪改善剂、压力释放剂、病情改进剂、焦虑减轻剂和/或强迫行为减轻剂。11.如权利要求8-10中任意一项所述的式I香豆素醚，其中，所述香豆素醚是7-香叶基氧香豆素。12.式I香豆素醚用于制造治疗与受损神经传递相关的失调症的组合物的用途，其中，W是H、OH或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，f是(E/Z)-3，7-二甲基辛_2，6_二烯基，R3是H。13.如权利要求12所述的用途，其中，所述组合物是抗抑郁剂、情绪改善剂、压力释放剂、病情改进剂、焦虑减轻剂和/或强迫行为减轻剂。全文摘要本发明涉及一种用于预防和治疗与受损神经传递相关的失调症的新型试剂，即式I香豆素醚，其中，R1是H、OH或(E)-3-甲基-丁-2-烯基，R2是(E/Z)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基，R3是H，上述式I香豆素醚可用作药物，尤其用于治疗和/或预防与受损神经传递相关的失调症，并且涉及了包含上述式I香豆素醚的饮食组合物和药学组合物和植物萃取物，并且涉及了上述化合物和组合物的用途。文档编号A61P25/24GK101703239SQ200910220998公开日2010年5月12日申请日期2005年10月21日优先权日2004年10月22日发明者伯恩德·穆斯勒,安·福勒,安托恩·德·赛茨厄,戈德·斯库勒,瑞吉纳·古拉尔奇克申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司