专利名称：一种治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，涉及含中药成分的胶囊制剂，更具体的说，是一种治疗 消化不良的复方桔梗中硬胶囊及其硬胶囊的制备工艺。
背景技术：
随着生活节奏的加快，人们对饮食关注的下降，我国消化不良群体在逐年扩大。消 化不良可能是胃、小肠或大肠出毛病的一个症状，也可能本身就是一种疾病。其症状包括胀 气、腹痛、胃灼热、打隔、恶心、呕吐、进食后有烧灼感。食物过敏可能是造成原因，慢性胃病、 生活压力、情绪紧张、缺乏消化酶等，均可能引起消化问题。如果你边吃边说话、狼吞虎咽、 边吃饭边喝汤则很容易造成消化不良。糖类食品含有细菌，是产生排气的主要来源。你需 要找出自己无法消化的食物，进而避开这些食物。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)又称非溃疡性消化不良，是一组常 见的消化道症候群，表现为恶心、厌食、早饱、嗳气、胀满、反酸、烧心、上腹隐痛等症状，无明 显的胃肠道黏膜组织病损或结构异常等器质性病变。流行病学调查显示FD广泛存在，西方 国家统计资料表明，FD约占消化系统疾病的20% 40% ；国内统计资料表明，FD约占胃肠 专科门诊患者1/3以上[1]。其发病机制尚未明确，缺乏理想的治疗方法。我科采用中西医 结合治疗FD，功能性消化不良又称非溃疡性消化不良，是指有持续性或反复发作性的上腹 不适、饱胀早饱、胸骨后疼痛不适、恶心、呕吐或其他上腹部症状，而无局部或全身器质性疾 病的证据，持续至少3个月以上的临床综合征。
发明内容
本发明提供了一种治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊及其制备工艺，其目的在于提 供一种口服吸收好，生物利用度高，质量更稳定，而且制备工艺科学合理、简单实用、成本较 低、服用安全的复方桔梗中硬胶囊。本发明通过以下技术方案予以实现一种治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊，其特征在于含有治疗有效量的桔梗油和薄 荷油。桔梗胶囊主要成分本品含白术(炒)，枳实、柴胡、山楂等。本品为胶囊剂，内容物 为淡褐色粉末；气微香，味微苦、咸。药理作用临床前动物实验结果提示木品能促进正常 及阿托品处理小鼠的胃排空；增加大鼠胃液总酸度和胃蛋白酶活性；加快正常及阿托品处 理小鼠的小肠推进运动。此外，本品还有一定的镇痛作用。功能主治健脾和胃，理气消痞。 用于胃痞(脾虚气滞)，症见呕吐、反胃、纳呆、返酸等，以及功能性消化不良见以上症状者。 桔梗中是目前国内首创的纯中药胃肠动力药，主治胃痞、反胃、呕吐、返酸等功能性消化不 良。在传统中医配方的基础上进行了创新配伍。在胃肠功能疾病的临床治疗上总有效率和 治愈率都高于目前被公认为治疗胃肠动力最好的药物西沙必利，且无毒副作用。胃肠动力 障碍的发病率相当高，约1/3的人群患过此病。据国内的权威人士估计，国内的胃肠动力障碍所导致的功能性消化不良在社会人群中患病率在10-30%，占消化科门诊人数的40%。 本发明的复方桔梗中硬胶囊，由硬胶囊壳和封口材料组成，其中硬胶囊壳中含有治疗有效 量的桔梗中油和薄荷油。本发明的复方桔梗硬胶囊，其中，每粒胶囊中含有桔梗中油和薄荷油重量比为 50 90，常用量为桔梗中油50mg和薄荷油90mg。本发明所述的硬胶囊壳根据材料不同可以是明胶胶囊壳、羟丙甲基纤维素胶囊壳 或淀粉胶囊壳等制成的胃溶或肠溶型胶囊。本发明所述的封口材料可以是明胶、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、 β-环糊精、羟丙基β-环糊精、乙基纤维素、改性淀粉、醋酸纤维素、PVA, PVP、羧甲基纤维 素及其盐类如羧甲基纤维素钠等高分子材料单独或混合应用。例如乙基纤维素与羧甲基纤 维素1 1的混合物；明胶与羟丙基环糊精的混合物等等。目的是防止内容物泄漏挥 发，同时，胶囊封口后可隔绝空气和水分，防止内容物的氧化、降解、吸潮等，提高贮藏稳定 性。本发明用于治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊制备工艺，经过以下步骤(1)将桔梗油和薄荷油按一定比例混合；(2)将上述混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳中，并予以套合；(3)在装有混合油硬胶囊的套合处包涂上环形封口材料，制备成封口的硬胶囊。本 品能促进正常及阿托品处理小鼠的胃排空；增加大鼠胃液总酸度和胃蛋白酶活性；加快正 常及阿托品处理小鼠的小肠推进运动。此外，本品还有一定的镇痛作用。健脾和胃，理气消 痞。用于胃痞(脾虚气滞)，症见呕吐、反胃、纳呆、返酸等，以及功能性消化不良见以上症状 者。根据产品的不同需要，可以在胶囊中增加适量无药理活性的食用油作为灌装硬胶囊时 的填充剂，以适应不同大小的囊壳，该填充用食用油包括豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等。本发明的桔梗油中主要成分葛缕酮含量大于50%，柠檬烯含量大于35%。薄荷油 中薄荷脑含量大于25%，其制备方法主要如下(1)采用四川或西藏产的桔梗中，粉碎后，经过水蒸气蒸馏，收集挥发油部分，然后 脱水、过滤即可，采用气相色谱法测定主成分含量，葛缕酮含量为51 59%，柠檬烯含量为 30 41%。备用。(2)薄荷油，为国内上市产品，薄荷油含量为30 35%。本发明采用灌装液体的封口硬胶囊制剂形式，对比现有的软胶囊制剂有以下实质 性的进步1.硬胶囊囊壳质量稳定，有利于药物储藏，稳定性强。由于在生产中软胶囊制剂胶囊壳的生成与药物的填充同时完成，并且添加较多增 塑剂(如甘油等)，所以其囊壳水分含量远高于硬胶囊壳，只有经过数天时间囊壳含水量才 能趋于平衡；并且，由于增塑剂多，长期放置，囊壳中水分会向内容物迁移，导致囊壳变硬、 变脆，崩解延迟；同时，还会发生药物向软胶囊壳的迁移，使药物与外界接触增加，降解性增 加，导致药物含量降低以及测定难度增加等问题，难以有效控制产品质量。另外含增塑剂、 水较高的囊壳通透率较大，空气中氧的透过性增加，导致对氧敏感药物的稳定性下降。硬胶囊壳为已制备的囊壳，本身不含或较少含增塑剂，水份含量低。囊壳本身物理 性能已达到平衡态，因此囊壳渗透性较低，使得液体硬胶囊剂对湿、氧敏感药物的稳定性增
4加，同时由于采用先进的液体硬胶囊封口技术，使其较普通胶囊具有更好的密封性，放置灌 装了挥发油的液体不会渗漏。这样有效的克服了桔梗中油和薄荷油的挥发，延长了贮存时 间，隔绝了空气的氧化，防止了桔梗中油和薄荷油的挥发变质。硬胶囊制剂生产工艺优于软胶囊。该组合采用硬胶囊生产工艺生产规模较为灵活、简单，可小批量生产，按照现行 国家药品生产规范，液体硬胶囊生产只需符合固体车间GMP认证即可，因此相对生产成本 低；而软胶囊生产设备更复杂、生产批量大，生产车间需单独进行GMP认证，因此生产成本高。本发明通过采用胃溶或肠溶硬胶囊，可提高药物崩解速度，吸收良好，因此可使药 物充分发挥治疗作用；同时也可掩盖药物的不良气味，方便患者用药。本发明采用上述技术方案后与现在技术相比具有如下突出的优点(1)硬胶囊壳壁厚仅为0. 15mm以内，崩解迅速，质量稳定，长期放置崩解符合要 求，从而提高了复方桔梗中的生物利用度。(2)有效地保持桔梗中油和薄荷油组合物含量的稳定，从而保障其疗效。(3)工艺科学先进，操作简便，成本较低。本发明的复方桔梗中胶囊产品稳定性很好。在稳定性考察M个月后，其有效药物 含量与原始生产时的含量基本保持不变，崩解及其他考察项目也均符合要求。而国外上市 产品Enterplant软胶囊在12个月后有效药物含量下降较明显，且有部分产品崩解不合格， 质量不稳定。本发明药物的安全性通过下面的动物药理试验证明按体重、性别将实验用比格狗分为空白溶剂组6只(雌3、雄3)，高剂量组6只(雌 3、雄幻，中剂量组6只(雌3、雄幻，低剂量组6只(雌3、雄幻。连续给药90天，每周给 药6天，周日停药。停止给药后继续观察30天，观察可能产生的延迟毒性反应及毒性反应 的恢复情况。每天早晨灌服，空白溶剂组每只动物给予空白胶囊3粒，高剂量组每只动物给予 270mg/粒的胶囊(桔梗中油和薄荷油均按50 90比例混合，下同)9粒，中剂量组每只动物 给予270mg/粒的胶囊3粒，低剂量组每只动物给予90mg/粒的胶囊3粒。复方桔梗中肠溶 液体硬胶对比格狗连续口服给药90天，32. 5mg/kg (为人推荐临床剂量的5. 4倍),97. Omg/ kg(为人推荐临床剂量的16. 2倍),299. aiig/kg(为人推荐临床剂量的49. 9倍)三个给药组 以及空白溶剂组动物的精神、活动、饮食、粪便、体重、肛温、尿液生化检查等未见明显影响； 血液学检查、血液生化检查、心电图检查、眼科检查、骨髓涂片检查等亦未见明显影响；病理 组织学检查也未见与药物相关的毒性反应。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而 并非对本发明的限制。(1)桔梗中油采用西藏产的桔梗中，粉碎后，经过水蒸气蒸馏，收集挥发油部分，然 后脱水、过滤即可，气相色谱法测定葛缕酮其含量为55%，柠檬烯含量为41%。备用。(2) 薄荷油，为国内上市产品，薄荷油含量为；34 %。
实施例1 取桔梗油50g、薄荷油90g，混合均勻，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳 中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗消化不良的复方桔梗中胶 囊1000粒。实施例2 取桔梗油100g、薄荷油180g，混合均勻，用液体硬胶囊填充机灌装于2号羟丙甲基 纤维素胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形明胶封口材料即得治疗消化不良的 复方桔梗中胶囊1000粒。实施例3 取桔梗油50g、薄荷油90g，豆油120mg，混合均勻，用液体硬胶囊填充机灌装于2号 淀粉胶囊壳中并予以套合，然后在套合处包涂上环形丙烯酸树脂封口材料即得治疗消化不 良的复方桔梗中胶囊1000粒。实施例4:取桔梗油50g、薄荷油90g，混合均勻，用液体硬胶囊填充机灌装于4号明胶胶囊壳 中并予以套合，然后在套合处包涂上环形乙基纤维素与羧甲基纤维素1 1的混合物；即得 治疗消化不良的复方桔梗中胶囊1000粒。
权利要求
1.一种治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊，其特征在于含有治疗有效量的桔梗油和薄荷油。
2.如权利要求1或2所述的复方桔梗硬胶囊，其特征在于每粒胶囊中含有桔梗油和薄 荷油重量比为50 90。
3.如权利要求1或2所述的复方桔梗硬胶囊，其中硬胶囊指的是由明胶胶囊壳、羟丙甲 基纤维素胶囊壳或淀粉胶囊壳制成的胃溶或肠溶型胶囊。
4.如权利要求2所述的复方桔梗硬胶囊，其中，封口材料是明胶、羟丙甲基纤维素、甲 基纤维素、丙烯酸树脂、环糊精、羟丙基环糊精、乙基纤维素、改性淀粉、醋酸纤维 素、PVA、PVP、羧甲基纤维素及其钠盐之一种或多种混合物。
5.权利要求1所述治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊的制备工艺，其特征在于经过以下 步骤(1)将桔梗油和薄荷油按比例混合；(2)将上述混合油经液体灌装机灌装于硬胶囊壳中，并予以套合；在装有混合油硬胶 囊的套合处包涂上环形封口材料，制备成封口型硬胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种治疗消化不良的复方桔梗硬胶囊及其制备工艺。它含有治疗有效量的桔梗油和薄荷油，薄荷油中薄荷脑含量大于25％。其工艺包括药液的混合，灌装入药用硬胶囊壳，套合后封口等工艺流程制成灌装液体的硬胶囊制剂。本发明的硬胶囊制剂经制剂稳定性试验和动物长期毒性试验证明以该制剂形式服用，疗效确切，生物利用度高，安全可靠。且其制备工艺具有科学合理，省时高效，质量稳定，成本较低等特点。
文档编号A61K36/534GK102058662SQ20091022857
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者宋富智 申请人:天津金世制药有限公司