专利名称：一种含体外培育牛黄和咖啡因的复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含体外培育牛黄和咖啡因的复方制剂及制备方法，属于药物制造 的技术领域。
背景技术：
儿童普通感冒及流行性感冒是最常见的儿童疾病，会引起发热、头痛、四肢酸痛、 打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。我国很多医生或家长常给生病儿童服用由人工牛黄、对 乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏配制的制剂(如小儿氨加黄敏颗粒)，但此类制剂 存在两个问题没有很好解决，导致该产品副反应时常发生。一是处方中使用人工牛黄，由于 现行标准中没有对有害成份游离胆红素进行含量限定，不良反应发生概率增多；二是处方 中药物的量远小于辅料的量，常出现均勻度不能很好解决，导致患儿出现嗜睡、咽干喉痛、 过度兴奋和昏睡等不良反应发生率提高。一、目前患儿服用的含有人工牛黄的制剂，由于人工牛黄的质量标准中没有对游 离胆红素的含量进行限定，其中的游离胆红素含量较天然牛黄、体外培育牛黄的含量高的 多(天然牛黄和体外培育牛黄中游离胆红素的含量不得超过0. 7% )，游离胆红素超过一定 浓度时它可以通过血脑屏障进入中枢神经细胞引起黄疸，对于年龄小于3岁的小孩服用现 在的含人工牛黄的小儿氨加黄敏颗粒，常有小孩出现呕吐、厌食、黄疸的不良反应。本发明使用的体外培育牛黄，是获得国家食品药品监督管理局批准注册的原料 药，拥有完善的质量标准。体外培育牛黄是模拟牛体内胆结石形成的生化过程，在体外牛胆 汁内研制出的牛胆结石，其性状、外观结构、微观结构、成份、含量均与优质天然牛黄一致， 质量稳定、可控，不含猪去氧胆酸，能进行工业化生产，正好弥补了天然牛黄之不足。体外培 育牛黄的成石过程是生物化学过程，是各种有效成分、有效基团自然组合的过程。1997年， 体外培育牛黄获得了国家中药一类新药证书，2002年，该项研究成果获得国家技术发明二 等奖。经国家药典委员会组织的专家多次论证体外培育牛黄的形状、结构、成分、含量均与 天然牛黄相似，药效学、毒理学研究结果证明安全，临床疗效与天然牛黄一致，且对于某些 病种的疗效高于天然牛黄，是天然牛黄的理想替代品。体外培育牛黄的质量标准已被《中国 药典》2005年版收载。国家食品药品监督管理局先后在武汉、北京等地召开专家论证会，对体外培育牛 黄与培植牛黄是否可替代天然牛黄进行了一次又一次研讨。对体外培育牛黄的胆红素含量 等多种成的检测显示，体外培育牛黄完全可以替代天然牛黄，国家食品药品监督管理局根 据专家的结论，决定把安宫牛黄丸等41种急重症用药可用体外培育牛黄、培植牛黄替代。 以解决牛黄原料不足这一问题。体外培育牛黄的培育成功，必将使更多的老百姓能受益于 牛黄的药用功效。2004年1月31日，国家食品药品监督管理局发出《关于牛黄及其代用品使用问题 的通知》对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理 部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代；其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体 外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。该文件的对人工牛黄的使用范围进行了限 定，对体外培育牛黄能够与天然牛黄等同使用，也是对体外培育牛黄的质量、药效、临床疗 效的肯定。本发明使用体外培育牛黄代替小儿氨加黄敏颗粒中的人工牛黄，是有科学依据和 政策支持的。就有效成份而言，在现行的法定标准中，人工牛黄含有的胆红素(有效成份) 不得少于0.63%，而体外培育牛黄与天然牛黄含有的胆红素的不得少于35.0%。二者质量 差异由此可见一斑。二、现有的小儿氨加黄敏颗粒是由人工牛黄、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏制成 的，由于治疗药物与辅料使用量差别大，常导致药物的均勻度不符合要求，马来酸氯苯那敏 由于药效作用强，含量又低，使用常规的混合搅拌、挤压制粒很难使均勻度符合要求，常有 幼儿服用均勻度不符合要求的小儿氨加黄敏颗粒出现中毒的症状如昏迷、反应迟钝、过度 兴奋、口干咽痛等较明显的副作用。本发明使用的混合方法和工艺技术方案能够很好解决 这个问题。
发明内容
本发明是提供一种含体外培育牛黄和咖啡因的复方制剂及制备方法。本发明提供的配方和制剂，经临床实验验证在治疗小儿感冒症状的同时，能够减 少呕吐、厌食、黄疸、昏迷、反应迟钝、过度兴奋、口干咽痛等不良反应发生的概率。本发明是属于一种小儿感冒药的制剂，其特征在于按照重量组份计算，它是由体 外培育牛黄ι 2份、对乙酰氨基酚20 30份、咖啡因1 1. 5份，马来酸氯苯那敏0. 1 0. 2份和适量的药用辅料蔗糖、食用香精制成的。按照重量组份据算，选用上述原料的具体数值比例是是由体外培育牛黄1份、对 乙酰氨基酚25份、咖啡因1. 5份、马来酸氯苯那敏0. 1份和适量的药用辅料蔗糖、食用香精 制成的。本发明的技术方案是第一步先取体外培育牛黄粉碎成极细粉，备用；第二步取马来酸氯苯那敏用等量递增的混合方法，与对乙酰氨基酚研勻，过120 目筛，备用；第三步取咖啡因用等量递增的方法加入到第二步获得的粉末中，研勻，过120目 筛，备用；第四步取第一步获得的细粉用等量递增的方法加入到第三步获得的细粉中，混 合研勻，过120目筛，备用。第五步取第四步获得的粉末按照等量递增的方法加入到辅料蔗糖和香精的细粉 中，搅拌30分钟，用85 90 %的乙醇做粘合剂，按照颗粒剂的方法用挤压法制备颗粒，烘干 (含水量少于5% )，过12目筛，搅拌30分钟，密封M小时，得到成品颗粒剂。本发明在配方上的创新点是选用体外培育牛黄代替人工牛黄。人工牛黄是在我 过牛黄资源十分稀缺下寻找的替代品，是直接将牛胆汁干燥后调配而成，由于游离胆红素 含量偏高，结合胆红素的含量偏低，临床报道副反应很多，人工牛黄是不能替代天然牛黄使
4用的，而体外培育牛黄是国家食品药品监督管理局批准可以按与天然牛黄同等剂量使用的 牛黄替代品。本发明在制备工艺上的创新点是先将量小的，对疗效贡献大的成份先行处理，并 按照等量递增的混研方法混合，可以避免药物分散不均勻的现象。由于处方中马来酸氯苯 那敏、咖啡因的含量很低，但副反应报道的很多，如果分散不均勻，对患儿会有很多不利影 响。运用等量递增并分层次混研的方法，可以有很好的分散效果。通过多次实验对照，将辅料蔗糖在80°C烘烤1小时后在烘箱内冷却至室温，粉碎 过120目筛，再与药物粉末混合制粒，这样的工序可以有效地解决药物的水溶性问题，药物 能够全部溶化，没有轻微浑浊的现象。这是使用蔗糖细粉的依据。水溶性检查方法按照《中国药典》2005年版一部附录的方法，取制剂颗粒10g，加 热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。
具体实施例方式取对乙酰氨基酚125克、咖啡因7. 5克、马来酸氯苯那敏0. 5克、人工牛黄5克。辅 料为蔗糖(粉碎成细粉)4850克，甜橙香精12克，按照如下工艺制备第一步取体外培育牛黄粉碎成极细粉，备用；第二步取马来酸氯苯那敏用等量递增的混合方法，与对乙酰氨基酚研勻，过120 目筛，备用；第三步取咖啡因用等量递增的方法加入到第二步获得的粉末中，研勻，过120目 筛，备用；第四步取第一步获得的细粉用等量递增的方法加入到第三步获得的细粉中，混 合研勻，过120目筛，备用。第五步取第四步获得的粉末按照等量递增的方法加入到辅料蔗糖和香精的细粉 中，搅拌30分钟，用85 90%的乙醇做粘合剂，按照颗粒剂的方法用挤压法制备颗粒，烘 干(含水量少于5%)，过12目筛，搅拌30分钟，密封对小时，得到成品颗粒剂，分装，每袋 5g。
权利要求
1.一种含体外培育牛黄和咖啡因的复方制剂，其特征在于按照重量组份计算，它是 由体外培育牛黄ι 2份、对乙酰氨基酚20 30份、咖啡因1 1. 5份，马来酸氯苯那敏 0. 1 0. 2份和适量的药用辅料蔗糖、食用香精制成的。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于按照重量组份计算，是由体外培育牛黄1 份、对乙酰氨基酚25份、咖啡因1. 5份、马来酸氯苯那敏0. 1份和适量的药用辅料蔗糖、食 用香精制成的。
3.按照权利要求1或2所述的制剂，其特征在于所述的制剂为颗粒剂。
4.按照权利要求1 3任一一项所述制剂的制备方法，其特征在于 第一步取体外培育牛黄粉碎成极细粉，备用；第二步取马来酸氯苯那敏用等量递增的混合方法，与对乙酰氨基酚研勻，过120目 筛，备用；第三步取咖啡因用等量递增的方法加入到第二步获得的粉末中，研勻，过120目筛，第四步取第一步获得的细粉用等量递增的方法加入到第三步获得的细粉中，混合研 勻，过120目筛，备用；第五步取第四步获得的粉末按照等量递增的方法加入到辅料蔗糖和香精的细粉中， 搅拌30分钟，用85 90%的乙醇做粘合剂，按照颗粒剂的方法用挤压法制备颗粒，烘干 (含水量少于5% )，过12目筛，搅拌30分钟，密封M小时，得到成品颗粒剂。
5.按照权利要求4所述的制剂，其特征在于此制剂适用于缓解儿童普通感冒及流行 性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症 状。
全文摘要
本发明提供了一种含体外培育牛黄和咖啡因的复方制剂，按照重量组份计算，它是由体外培育牛黄1～2份、对乙酰氨基酚20～30份、咖啡因1～1.5份，马来酸氯苯那敏0.1～0.2份和适量的药用辅料蔗糖、食用香精制成的。本发明使用体外培育牛黄代替人工牛黄，能减少由于人工牛黄中含有过高的游离胆红素导致的呕吐和黄疸症状的副反应；使用等量递增的方法混研，能将药物成份有效地分散，减少由于马来酸氯苯那敏、咖啡因因含量不均匀导致的副反应。
文档编号A61P11/02GK102078330SQ200910232110
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者汤明昌 申请人:汤明昌, 蒋平