专利名称：含更昔洛韦的果糖注射液及其制备方法
技术领域：
本发 明涉及医药技术领域，特别涉及含抗病毒药更昔洛韦的果糖注射液及其制备 方法。
背景技术：
更昔洛韦，化学名为9-(1，3_ 二羟基-2-丙氧甲基)_鸟嘌呤，是临床上常见的抗 病毒药物，常用于机体感染病毒时抑制病毒或辅助治疗，具有广普抗菌疱疹病毒(HSV)活 性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。注射液是一类液体针剂，因其具有易吸收，起效快，用药方便等特点，已成为临床 上广泛使用的药物制剂，适合于抢救危重病人和患者不宜口服给药的情况下使用。目前临床上使用的更昔洛韦注射液，常用葡萄糖作为载体与药物一同注射使用。 注射液中的葡萄糖除了具有调节渗透压的作用外，还能纠正体内水和电解质的紊乱，调节 体液的酸碱平衡，此外葡萄糖还能补充必要的营养、热量和水分。但是，由于葡萄糖在体内代谢需要消耗胰岛素，对于糖尿病患者和糖耐量异常者 不宜使用，这在很大程度上减少了更昔洛韦注射液的使用范围。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合糖尿病人和糖耐量异常者使用的含更昔洛韦的 果糖注射液。本发明的另一目的在于提供含更昔洛韦的果糖注射液的制备方法。为了实现本发明的目的，本发明的含更昔洛韦的果糖注射液，主要由更昔洛韦、果 糖和水组成,其重量比为0. 05 0. 25 5 25 100 500。其中，优选的是0. 05 0. 125 5 10 100 250。更优选的是0.1 5 100。其中更昔洛韦是其主要药用活性成份；果糖是用来调节注射液的渗透压并具有提 供热量和供给营养等辅助性药理作用；水作为溶剂，具有溶解抗病毒药物和果糖成份，保持 液体剂型的作用。本发明的含更昔洛韦的果糖注射液的制备方法，包括下述步骤a.按配方重量比称取更昔洛韦和果糖，用适量低于70°C的注射用水充分溶解；b.按全量体积加入0. 2 0. 5g/L药用活性炭，煮沸搅拌5 20分钟，过滤除炭；C.加注射用水至全量，搅拌；d.调节 pH 至 4. 0 6. 0 ；e.精滤，灌装，灭菌。进一步地，所述步骤b按全量体积加入0. 35g/L的药用活性炭。所述步骤d调节pH至4. 5 5. 2。所述步骤e的灭菌条件为121 °C湿热灭菌10 20min。
本发明中的果糖是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体。果糖的药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。果糖静脉给药后在体内代 谢比葡萄糖快，易被机体吸收利用，果糖代谢主要靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，因此它 可以绕过糖酵解的限速酶_磷酸果糖激酶进行自主代谢，所以果糖的代谢强度主要决定于 果糖的浓度，无论有没有胰岛素的调节，都可以代谢为糖原。因此，果糖适合于糖尿病患者 和糖耐量异常者使用。本发明研究人员经过大量的试验研究，发现更昔洛韦及果糖在一定配比下进行复 配，能够产生优异的协同作用，不仅能迅速地被机体吸收，达到抗病毒治疗的作用，同时能 快速补充患者体内能量。本发明的含更昔洛韦的果糖注射液的优点在于，由于本发明中果糖的代谢不依赖 胰岛素的调控，代谢速度快，使其在补充糖尿病患者体内能量的同时有效控制血糖浓度的 波动，因此，本发明的含更昔洛韦的果糖注射液非常适合于糖尿病人和糖耐量异常者的抗 病毒治疗，扩大了更昔洛韦注射液的使用范围。
图1为本发明的含更昔洛韦的果糖注射液的制备工艺流程图。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1(注以下实 施例均按照图1所示工艺步骤制成)a)在浓配罐中，称取0. 5g更昔洛韦和50g果糖，用200mL65°C的注射用水充分溶解。b)加入0. 35g药用活性炭，煮沸搅拌5分钟，用除炭过滤器过滤除炭。c)转移至稀配罐中，加注射用水至IOOOmL,搅拌。d)用10%稀盐酸调节pH至5. 2。e)用微孔滤器精滤，检查可见异物，合格后灌装。f)于121 °C湿热灭菌20分钟。实施例2a)称取Ig更昔洛韦和50g果糖，用200mL65°C的注射用水使其充分溶解。b)加入0. 35g药用活性炭，煮沸搅拌10分钟，过滤除炭。c)加注射用水至IOOOmL,搅拌。d)用10%稀盐酸调节pH至4. 5。e)精滤，检查可见异物，合格后灌装。f)在湿热灭菌柜中，于121°C湿热灭菌15分钟。实施例3a)称取1. 25g更昔洛韦和50g果糖，用200mL65°C的注射用水充分溶解。b)加入0.5g药用活性炭，煮沸搅拌10分钟，过滤除炭。c)加注射用水至IOOOmL,搅拌。d)用10%稀盐酸调节pH至4. 0。
e)精滤，检查可见异物，合格后灌装。f)于121 °C湿热灭菌15分钟。实施例4a)称取0. 5g更昔洛韦和50g果糖，用100mL60°C的注射用水充分溶解。b)加入0. 2g药用活性炭，煮沸搅拌20分钟，过滤除炭。c)加注射用水至500mL，搅拌。d)用10%稀盐酸调节pH至6. 0。e)精滤，检查可见异物，合格后灌装。f)于121°C湿热灭菌10分钟。以下通过本发明的更昔洛韦的药理实验及稳定性实验，来进一步说明本发明。实验例1根据药品注册要求，对实试例1制备的更昔洛韦果糖注射液进行了血管刺激性、 过敏性及溶血性试验。观察更昔洛韦果糖注射液的全身用药毒性，为临床安全用药提供依 据。一、血管刺激性实验取体重为2. 0 2. 5kg健康兔子12只，随机分为2组，每组6只。采用兔耳缘静 脉缓慢注射，注射量为10mL/kg，一组用更昔洛韦果糖注射液，另一组用更昔洛韦葡萄糖注 射液，每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪断兔耳，置于10%甲醛溶液中 固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初 始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。经兔耳缘静脉病理学检查，更昔洛韦果糖注射液组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细 胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。氯化钠对照组耳缘静脉的组 织学变化与用药组相似。结果表明，用药组静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显刺激反 应。二、更昔洛韦果糖注射液的过敏试验取体重约为240g的健康豚鼠18只，随机分为更昔洛韦果糖注射液组、生理盐水 对照组以及天花粉组，每组6只。分别间日注射更昔洛韦果糖注射液lmL、等量生理盐水及 2. 5mg天花粉，共注射3次；然后每组再各分为两组，每组3只。分别在第一次注射后14日 及21日腹腔注射更昔洛韦果糖注射液0. 2mL，等量生理盐水及0. 25mg天花粉，然后观察过 敏反应情况。结果如表1、表2所示。表3为过敏反应分级标准。表1第14天豚鼠激发后的反应 表2第21天豚鼠激发后的反应
表3豚鼠过敏反应分级表 由表1、表2可以看出更昔洛韦果糖注射液未引起豚鼠过敏反应。三、溶血实验(1)2%兔血混悬液的制备取家兔一只，从心脏取10mL血至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌除去纤维蛋 白，加3mL生理盐水，离心弃去上清夜，再加10mL生理盐水，轻轻摇勻，再次离心弃去上清 夜，重复几次至上清夜不呈红色为止；量取2mL血球，加入生理盐水至lOOmL，稀释成2%的 混悬液供测试用。(2)试验取7只试管，按下表加入各溶液、摇匀，更昔洛韦果糖注射液浓度为0. 1%，分别于 37 °C恒温水浴中保温0. 5、1、2、3h，结果如表4所示。表4更昔洛韦果糖注射液溶血试验结果 注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-不凝聚，无凝聚从表4可以看出，更昔洛韦果糖注射液在3小时内未引起溶血和细胞凝聚。实验例2稳定性实验一、加速试验按实施例1和2步骤各制备三批共制备六批含更昔洛韦的果糖注射液样品，置于 温度40 士 2 °C的恒温箱中贮存六个月，第1、2、3、6个月取样检验。检验结果第6个月全检合格。性状、可见异物均无显著变化，pH略有下降，含量几 乎没有变化，果糖降解产生的5-羟甲基糠醛略有增加，但明显低于标准。说明本发明产品 的制备方法较好。二、长期试验按实施例1和2步骤各制备三批共制备六批含更昔洛韦的果糖注射液中试样品， 在25士2°C条件下放置，于第3、6、9、12、18、24月时取样检验。检验结果第24个月的6批中试样品，pH略有下降，含量无显著变化，果糖降解产 生的5-羟甲基糠醛有所增加，但在合格范围内。说明本发明产品质量稳定，有效期长。实验例3发明人分别对实验例1的更昔洛韦果糖注射液(试验组)，以及更昔洛韦葡萄糖注 射液(对照组)对巨细胞病毒感染患者的血糖和血胰岛素水平的影响进行了研究。各组患者每天上午8点起静脉滴注100mL药品，持续3天，用药后分别记录体温、 血Fg、心率、观察有无静脉炎及过敏反应。分别在第1天用药后0、l、4h取血，检测血糖和血 胰岛素；在第2、3天用药4h后以及第4天清晨取血，分别检测血糖、血胰岛素。实验结果如 表5所示。表5对照组和试验组血糖与血胰岛素的变化情况 从表5可以看出用药第1天，对照组在用药后lh血糖水平开始增高；试验组在 用药后血糖水平无明显改变，并显著低于对照组；用药第2、3天，试验组血糖水平显著低于 对照组；第4天二组血糖水平差异不明显。用药第1天，试验组的血胰岛素水平出现小幅波 动，并且与用药前比，用药3天以及第4天，胰岛素水平改变幅度不大；对照组在用药后血胰 岛素水平显著增高，且与试验组相比，对照组血胰岛素水平显著高于试验组。本发明的更昔洛韦果糖注射液可以使先天性巨细胞病毒(CMV)感染者的CMV-IgM 阳性率从治疗前的100%下降至治疗后的20%，效果明显，证明体内病毒复制受到抑制，同 时患者的血糖水平在给药前后无变化，且胰岛素水平良好，大部分患者肝功能明显好转，证 明在抑制病毒复制的同时，更昔洛韦与果糖复配，能快速补充患者体内能量，促使肝细胞损 伤得到缓解和修复。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案和试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
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权利要求
含更昔洛韦的果糖注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韦、果糖和水组成，其重量比为0.05～0.25∶5～25∶100～500。
2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韦、果糖和水组成， 其重量比为0. 05 0. 125 5 10 100 250。
3.如权利要求1或2所述的注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韦、果糖和水组 成，其重量比为0. 1 5 100。
4.制备权利要求1 3任意一项所述注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤a.按配方重量比称取更昔洛韦和果糖，用低于70°C的注射用水充分溶解；b.按全量体积，加入0.2 0. 5g/L药用活性炭，煮沸搅拌5 20分钟，过滤除炭；c.加注射用水至全量，搅拌；d.调节pH至4.0 6. 0 ；e.精滤，灌装，灭菌。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b按全量体积加入0.35g/L 的药用活性炭。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d调节pH至4.5 5. 2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e的灭菌条件是121°C湿热 灭菌10 20min。
全文摘要
本发明提供了一种含更昔洛韦的果糖注射液，所述注射液由更昔洛韦、果糖和水组成，其重量比为0.05～0.25∶5～25∶100～500。本发明中果糖的代谢不依赖胰岛素的调控，代谢速度快，使其在补充糖尿病患者体内能量的同时能有效控制血糖浓度的波动，因此，本发明的含更昔洛韦的果糖注射液非常适合于糖尿病人和糖耐量异常者的抗病毒治疗，扩大了更昔洛韦注射液的使用范围。
文档编号A61P31/22GK101874771SQ20091024986
公开日2010年11月3日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者徐荣明, 戴荣欢, 李晓云, 赵辉, 陈文婕 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司