专利名称：一种治疗银屑病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗银屑病的药物及其制备方法，属于中药组合物技术领域。
背景技术：
银屑病(Psoriasis)，又称牛皮癣，是一种常见的慢性皮肤病，其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。男性多于女性。春冬季节容易复发或加重，而夏秋季多缓解。
银屑病发病原因比较复杂，病因尚未明确。近年来多数学者认为，与遗传、感染、代谢障碍、免疫功能障碍、内分泌失调有关。现时已变得愈来愈普遍，特别是已发展的城市。银屑病并不是一种传染病，但因为银屑病患者的皮肤问题，往往给患者带来极大的身心痛苦和经济负担。
西医治疗银屑病主要是消除症状，避免进一步恶化，无法根治。副作用较大。因银屑病的病理变化是表皮细胞增殖，所以以往都注重使用能抑制细胞增殖的抗癌药物，50年代起用白血宁，稍后用氨甲蝶呤(METHOTREXOTE)，70年代起用乙亚胺、乙双吗啉等，但这些药物副作用大，且停药后容易复发，再发时病情往往较重，治疗也较顽固，如白血宁容易引起白细胞下降，甚至粒性白细胞缺乏，也可引起肝硬化及肝癌。MTX对肝脏的毒性更大，因使用乙亚胺和乙双吗啉，近年来全国各地区己有数十例导致白血病的报告。
而中医传统疗法治疗银屑病由于治疗效果不能量化，也不是很理想。
中国专利申请03128560.0和01118726.3中记载了一种胶陀螺或其菌丝体的提取物用于治疗银屑病，该药有一定疗效，目前并未生产和上市，需要进行进一步的研究。
赵广琼，李均，张信江等在丹参粉针剂治疗银屑病的临床疗效及其血液流变学观察[J].贵州医药，2002，26103～104中报道了丹参粉针剂治疗银屑病具有一定的疗效。
发明内容
本发明人通过大量的研究惊奇的发现，胶陀螺和丹参的联合药物形式可提供特别有益的治疗银屑病的效果，其效果优于任意单一组分。
本发明提供一种治疗银屑病的药物，该药物由胶陀螺和丹参制成，还可包括药学上可接受的药用辅料。本发明药物具有止痒、镇静、活血化瘀、降低血液粘稠度、改善微循环的作用，其具有一定的光动力作用可增加治疗效果，本发明药物具有特别显著的治疗银屑病的效果。
本发明的药物，按照原料药的重量的比例，含有胶陀螺6-10份、丹参9-15份。
本发明的药物，按照原料药的重量的比例，优选含有胶陀螺8份、丹参12份，或者胶陀螺10份、丹参10份。
为了达到更集中的药理作用和更好的药效，优选将原料药胶陀螺和丹参经过提取工艺制成本发明药物。
其中，胶陀螺可以由常规的水提取、乙醇提取、水提醇沉等方法得到，优选由下述方法提取得到 胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物。
其中，丹参可以由常规的水提取、乙醇提取、水提醇沉等方法得到，优选由下述方法提取得到 丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物。
本发明药物优选口服给药，也适合其他的给药方式，如胃肠外给药、舌下给药或经口腔粘膜给药等。
本发明药物的口服给药形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、合剂、泡腾片、口腔崩解片等任何常规制剂形式。优选是胶囊剂和滴丸剂。
本发明药物的胶囊剂的制备方法优选为 a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物； c)取上述提取物与淀粉、微晶纤维素按1∶1∶0.5比例混合均匀，60℃-70℃条件下干燥，粉碎为80目细粉，灌入胶囊，即得胶囊剂。
本发明药物的滴丸剂的制备方法优选为 a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到丹参提取物； c)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按1∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入上述两种提取物细粉，搅拌使混合均匀，移至滴丸剂滴灌中，罐温保持在85-85℃，滴至7-8℃的液体石蜡中，取出滴丸，沥尽并擦除冷却液，即得滴丸。
本发明的药物联合作用的药物机理为 胶陀螺为胶陀螺科真菌胶陀螺Bulgaria inquinans(Pers.)Fr.的干燥子实体，夏秋季节采收，烘干，产地长白山林区，常见当地居民连续多次或一次过量食用胶陀螺后，经阳光曝晒，颜面等身体暴露部位出现红肿，尤以口唇为重。故当地又称胶陀螺为“猪嘴蘑”或“拱嘴蘑”。
胶陀螺的主要化学成分为麦角甾醇、草酸、半乳糖醇及苯并荧蒽醌类等。胶陀螺具有清热解毒、活血通络的功效，胶陀螺提取物治疗银屑病的药理作用非常特别，不同于传统的中药，患者服用后出现光动力效应(光敏反应)，患处经阳光照射后会发红并有类似炎症的反应，停药后1-2天消退，此过程对银屑病的痊愈有非常的好处。这种光动力效应类似于西药治疗中的光化学疗法(PUVA)，并且没有光化学疗法的常见毒副作用。
丹参具有活血化瘀的作用，其化学成分主要是二萜醌类色素，丹参酮(tanshinone)I，IIA，IIB，隐丹参酮(cryptotanshinone)，异丹参酮(isotanshinones)I，II，异隐丹参酮(lsocryptotanshinone)，丹参新酮(miltirone)，丹参酸甲酯(methyl tanshinonate)，羟基丹参酮IIA(hydroxytanshinone)，二氢丹参酮I(dihydrotanshinone I)，丹参新醌甲、乙、丙，次甲丹参醌(methylenetanshinquinone)和鼠尾草酚(salviol)。另报道合铁锈醇(ferruginol)、Δ1-丹参新酮(Δ1-dehydromiltirone)、Δ1-丹参酮IIA(Δ1-dehydrotanshinoneIIA)、丹参新醌丁(danshenxinkun D)和1，2.二氢丹参醌等。具有改善微循环、促进组织的修复与再生作用、抑制过度增生的纤维母细胞的作用。
胶陀螺与丹参联合治疗银屑病显示了显著的协同增效的效果。其中，胶陀螺可起到止痒、镇静的作用，其具有一定的光动力作用可增加治疗效果，配合丹参活血化瘀，降低银屑病患者血液粘稠度，改善微循环，二者共同起效可非常显著的减轻和逆转银屑病病理改变，具有特别显著的治疗银屑病的效果。
以下通过具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明
具体实施例方式 实施例1胶囊剂 胶陀螺 80g 丹参120g 淀粉20g 微晶纤维素 10g a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物； c)取上述提取物与淀粉、微晶纤维素混合均匀，60℃-70℃条件下干燥，粉碎为80目细粉，灌装胶囊200粒。
实施例2滴丸剂 胶陀螺 100g 丹参100g 聚乙二醇400040g 聚乙二醇600040g a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到丹参提取物； c)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入上述两种提取物细粉，搅拌使混合均匀，移至滴丸剂滴灌中，罐温保持在85-85℃，滴至7-8℃的液体石蜡中，取出滴丸，沥尽并擦除冷却液，制得滴丸2000粒。
实施例3胶囊剂 胶陀螺60g 丹参 140g 淀粉 20g 微晶纤维素10g a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物； c)取上述提取物与淀粉、微晶纤维素混合均匀，60℃-70℃条件下干燥，粉碎为80目细粉，灌装胶囊200粒。
实施例4胶囊剂 胶陀螺 100g 丹参 90g 淀粉 20g 微晶纤维素 10g a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物； b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物； c)取上述提取物与淀粉、微晶纤维素混合均匀，60℃-70℃条件下干燥，粉碎为80目细粉，灌装胶囊200粒。
通过以下实验例进一步验证本发明所述药物的有益效果 实验例1本发明药物的止痒作用-本发明药物对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响 实验目的银屑病患者多数具有显著的瘙痒症状，本实验观察本发明药物的止痒作用 实验药物本发明药物组为本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；空白对照组为蒸馏水；阳性对照药组为息斯敏，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；丹参提取物组为以本发明实施例1中的丹参提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；胶陀螺取物组为以本发明实施例1中的胶陀螺提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度。
实验方法豚鼠70只，260-350g/只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。按表1分组每日灌胃给药1次，连续3日，实验前1日，各组豚鼠右后足背剃毛。实验当日以粗砂纸擦伤右后足背剃毛处，面积为0.8cm2。末次给药后1小时在创面局部滴0.01％磷酸组胺0.05ml/只，此后每隔3分钟依次递增磷酸组胺浓度0.02％、0.03％、0.04％……，每次滴量均为0.05ml/只，直至出现豚鼠舔右后足滴组胺处时终止实验。以出现舔右后足累计的磷酸组胺总量为致痒阈。
实验结果见表1 表1本发明药物对豚鼠磷酸组胺致痒阈的影响(n＝10)
实验结论本发明药物对豚鼠磷酸组胺致痒阈有明显提高(P＜0.05、P＜0.01)，说明本发明药物有很好的止痒作用，本发明药物的中、高剂量组的止痒效果接近于阳性对照药息斯敏的止痒效果，并且本发明药物组的止痒效果明显优于单一的丹参提取物组和胶陀螺提取物组。
实验例2本发明药物的活血化瘀作用-本发明药物对小鼠耳廓微血管的作用 实验目的根据中西医对银屑病的病因的认识，活血化瘀、改善微循环是治疗银屑病的有效手段之一，本实验观察本发明药物的活血化瘀、改善微循环的作用。
实验药物本发明药物组为本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；空白对照组为蒸馏水；丹参提取物组为以本发明实施例1中的丹参提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；胶陀螺取物组为以本发明实施例1中的胶陀螺提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度。
实验仪器WX-753B型微循环显微仪 实验方法昆明种小鼠60只，18-22g/只，按表2随机分成6组，每组10只，雌雄各半，各组每日灌胃给药1次，连续3日。末次给药后2小时腹腔注射2％戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，腹位固定于具有电热垫的观察台上，将其耳廓平展于耳托上，在耳廓表面滴少许香柏油，并标记选定观察的微血管部位。测量观察范围内微血管的口径(用弹簧分规测取电视荧光屏显示的微血管口径，用千分尺测量)和毛细血管开放量(毛细血管网交点计数法)。然后让日光投射到耳廓部20分钟(剂量8焦耳/cm2)后，再次测量。
实验结果见表2。
实验结论本发明药物各组于日光照射后细动脉、细静脉口径显著增加(P＜0.05)，毛细血管开放量亦明显增多(P＜0.05)，表明本发明药物具有活血化瘀、改善微循环的作用。丹参具有改善微循环的作用，但是光照前后变化不大，胶陀螺具有光动力作用，但在中等剂量对微循环的改善作用只相当于本发明药物的低剂量组。本发明药物中胶陀螺的光动力作用，增加了丹参的改善微循环的效果，而丹参的改善微循环的作用，又使胶陀螺在较低剂量下有更好的药理效果。本实验非常明显的表明丹参和胶陀螺具有协同增效的效果。
实验例3本发明药物对银屑病动物模型的影响-本发明药物对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响 实验目的银屑病的病理特征为皮损部位表皮细胞过度增殖和角化不全。处于雌激素期的小鼠阴道上皮细胞增殖活跃，是评价银屑病治疗药物的常用模型。
实验药物本发明药物组为本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；空白对照组为蒸馏水；阳性对照药组为银屑灵颗粒(苦参、甘草、白藓皮、防风、土茯苓、蝉蜕、黄柏、生地黄、金银花、赤芍、连翘、当归)；丹参提取物组为以本发明实施例1中的丹参提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；胶陀螺取物组为以本发明实施例1中的胶陀螺提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度。
实验方法昆明种雌性小鼠70只，20-30g/只，腹腔注射乙烯雌酚0.2mg/只，每日1次，连续3日，使其处于雌激素期，第4日随机分为7组，每组10只。按表3分组，每日灌胃给药1次，连续3日，末次给药后2小时腹腔注射秋水仙碱2mg/kg，4小时后处死小鼠取阴道，10％福尔马林固定，石蜡包埋常规制片，HE染色，光镜下计数300个阴道上皮基底细胞的有丝分裂数，其百分率为有丝分裂指数。
实验结果见表3 表3本发明药物对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响(n＝10)
实验结论本发明药物对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂有明显的抑制作用(P＜0.05、P＜0.01)。其中，本发明药物中、高剂量组的药理作用明显优于阳性对照药银屑灵颗粒。并且，本发明药物组的药理作用明显优于单一的丹参提取物组和胶陀螺提取物组。
实验例4本发明药物对银屑病动物模型的影响-本发明药物对小鼠尾部表皮颗粒细胞生成的影响 实验目的银屑病的病理特征为皮损部位表皮细胞过度增殖和角化不全。小鼠尾部表皮的角化形成与人类银屑病患者相似，缺少颗粒细胞，是评价银屑病治疗药物的常用模型。
实验药物本发明药物组为本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；空白对照组为蒸馏水；阳性对照药组为银屑灵颗粒(苦参、甘草、白藓皮、防风、土茯苓、蝉蜕、黄柏、生地黄、金银花、赤芍、连翘、当归)；丹参提取物组为以本发明实施例1中的丹参提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度；胶陀螺取物组为以本发明实施例1中的胶陀螺提取方法提取得到的提取物，临用前以蒸馏水配制成适当浓度。
实验方法昆明种小鼠50只，20-30g/只，按表4随机分为5组，每组10只，雌雄各半，每日灌胃给药1次，连续给药20日。末次给药后2小时处死全部小鼠，取距鼠尾根部1.8cm处背侧皮肤一长条，10％福尔马林固定，石蜡包埋常规制片，HE染色，光镜下计数鳞片10个中目镜测微尺范围132μm内颗粒细胞数。
实验结果见表4 表4本发明药物对小鼠尾部表皮颗粒细胞生成的影响
实验结论本发明药物对小鼠尾部颗粒细胞的生成具有明显的促进作用(P＜0.05、P＜0.01)，颗粒细胞明显增多，皮肤角化层明显增厚。其中，本发明药物中、高剂量组的药理作用明显优于阳性对照药银屑灵颗粒。并且，本发明药物组的药理作用明显优于单一的丹参提取物组和胶陀螺提取物组。
实验例5本发明药物的动物急性毒性试验 实验目的观察本发明药物的急性毒性 实验药物本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度 实验方法健康昆明种小鼠20只，18-22g，雌雄各半，灌胃给药5g提取物/kg体重，约相当于临床用量的150倍，分两次给药，给药后观察动物反应。
实验结果给药后动物活动减少，约1小时后恢复正常，实验动物的体重、饮食、尿便无异常变化，无明显中毒症状，连续观察7天，无一死亡，于第8天处死动物进行剖检，主要组织器官未见异常变化。
实验结论本发明药物毒性小、服用安全。
实验例6本发明药物的动物长期毒性试验 实验目的观察本发明药物的长期毒性反应及其程度，进而进行毒理学评价和对临床应用提供参考 实验药物本发明药物提取物浸膏粉，临用前以蒸馏水配制成适当浓度 实验方法健康Wistar大鼠80只，随机分为4组，每组20只，雌雄各半，前三组为本发明药物高、中、低剂量组。高剂量组0.9g提取物/kg体重/天，相当于临床拟用量的30倍；中剂量组0.6g提取物/kg体重/天，相当于临床拟用量的20倍；低剂量组0.3g提取物/kg体重/天，相当于临床拟用量的10倍。每日二次灌胃给药，连续90天。第四组为空白对照组，等体积蒸馏水灌胃。各组动物均在20±2℃室内常规饲养。给药前及给药期间每2周称大鼠体重一次。给药90天后各组随机杀取14只大鼠(雌雄各7只)，每组留下6只(雌雄各3只)，做为停药二周后再杀取之用，对这二批动物进行剖检，重要脏器称重，进行病理学组织学检查。
实验结果动物活动、毛色、行为、饮食、尿便等正常，血常规、尿常规、肾功能、肝功能及其它血液生化指标与对照组比较，无显著性差异，病理组织学检查主要脏器未见病理改变。见表5、表6。
实验结论本发明药物毒性小、服用安全。
权利要求
1.一种治疗银屑病的药物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成胶陀螺6-10份、丹参9-15份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成胶陀螺8份、丹参12份。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成胶陀螺10份、丹参10份。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物，其中所述的胶陀螺的提取方法为
胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物，其中所述的丹参的提取方法为
丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物。
6.权利要求1-3中任意一项所述的药物的胶囊剂的制备方法为
a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，得到胶陀螺提取物；
b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，得到丹参提取物；
c)取上述提取物与淀粉、微晶纤维素按1∶1∶0.5比例混合均匀，60℃-70℃条件下干燥，粉碎为80目细粉，灌入胶囊，即得胶囊剂。
7.权利要求1-3中任意一项所述的药物的滴丸剂的制备方法为
a)胶陀螺粗粉碎，依次用5倍量的乙醇回流提取3次，时间为2小时、1.5小时、1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到胶陀螺提取物；
b)丹参粗粉碎，依次用5倍量、4倍量水煎煮2次，时间为2小时、1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在70％，静置12小时，取上清液，滤过，滤液减压回收乙醇，减压浓缩，减压干燥，得到丹参提取物；
c)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按1∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入上述两种提取物细粉，搅拌使混合均匀，移至滴丸剂滴灌中，罐温保持在85-85℃，滴至7-8℃的液体石蜡中，取出滴丸，沥尽并擦除冷却液，即得滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种治疗银屑病的药物，该药物由胶陀螺和丹参制成，还可包括药学上可接受的药用辅料。本发明药物具有止痒、镇静、活血化瘀、降低血液粘稠度、改善微循环的作用，其具有一定的光动力作用可增加治疗效果。
文档编号A61K36/185GK101757104SQ200910259670
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者邹明琛, 易崇勤, 魏峻峰, 范中玉, 姚定丽 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司