专利名称：抗感染导管的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及抗感染组合物和器具以及制造和使用所述组合物和器具的方法。
背景技术：
医疗植入物引发的感染是一个主要的医疗问题。例如，急诊监护室接收的患者中 有5%发生医源性感染。医源性感染(医院感染)在美国是位列第十一的主要死因且每年的 费用超过二十亿美元。医院感染在美国每年直接造成19，000例死亡并对另外超过58，000 人造成影响。医院感染的四种最常见原因为尿路感染(28% )；手术部位感染(19% )；呼吸道 感染(17%)；及血流感染(16%且日益增多)。这些感染中很大比例与植入的医疗植入物 如Foley导尿管(尿路感染)、气管导管和气管造口导管(呼吸道感染)和血管输液管(血 流感染)等有关。尽管任何感染媒介均可以感染医疗植入物，但葡萄球菌(金黄色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌)，肠道球菌(大肠杆菌)，革兰氏阴性需氧杆菌和绿脓假 单胞菌为常见致病菌。一旦医疗植入物被细菌定植，则必须频繁更换，从而导致患者发病率 上升和医疗体系成本增加。被感染的器具常常成为播散性感染源，由此可造成极高的发病 率，甚或死亡。在与这一重要的临床问题进行斗争的过程中，尝试了使用抗菌药物对器具进行涂 覆。典型实例包括下述美国专利中所述的那些美国专利5，520，664(" Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment")、美国专利 5，709，672 (〃 Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties ")、美国专利 6，361，526 ( "Antimicrobial Tympanostomy Tubes，，)、美国 专 利 6,261,271 ( "Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation，，)、美国专利 5，902，283 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants，，)、美国专利 5, 624, 704 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent，，)禾口美国专利 5,709,672 ( "Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/ Antifungal Properties，，)。然而，这些器具的新增问题之一在于它们可能被抵抗抗生素涂层的细菌所定植。 这种耐抗生素的细菌还可能抵抗常用的抗生素并且可使感染的控制更加复杂化。由此会引发至少两种显著的临床问题。第一，所述器具成为体内感染源，从而导致 局部或播散性感染的发生。第二，如果发生感染，则不能够使用器具涂层中所用的抗生素进 行治疗。耐抗生素的微生物菌株的产生，不仅对感染的患者而且对出现该患者的医疗护理 机构，均遗留下重大的医疗护理问题。因而，本领域需要具有降低相关感染可能性的医疗器具。本发明推出了这种降低医疗器具相关感染可能性的器具(以及制造该器具的组合物和方法)，还提供了其它有关 的优点。
发明内容
一方面，本发明提供了含有至少一种聚合物并含有嘧啶类似物的抗感染组合物， 其中所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。在一些实施方案中，所述嘧啶 类似物是单独的。在一些实施方案中，所述嘧啶类似物占整个抗感染组合物重量的2%至 40%。在一些实施方案中，所述至少一种聚合物为纤维素或纤维素衍生物聚合物。在一些 实施方案中，所述抗感染组合物还包含第二抗感染剂。在一些这类组合物中，一种抗感染剂 为5-氟尿嘧啶，另一种抗感染剂为氟尿嘧啶脱氧核苷。一方面，本发明提供抗感染器具，该抗感染器具包括(i)导管；和(ii)位于导管 之上的组合物，所述组合物包含(a)聚氨酯、(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物及(c)嘧啶 类似物，其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1 10至 2 1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。在一些实施方案中，所述组合物以涂层形式位于导管之上。在一些实施方案中，在所述组合物(例如涂层形式的组合物)中聚氨酯与纤维素 或纤维素衍生物聚合物的重量比为1 2至1 4(例如约1 3)。在一些实施方案中，嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效量从所述组合 物(例如涂层形式的组合物)中释放至少1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个 月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，在所述组合物(例如涂层形式的组合物)中嘧啶类似物与聚 氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2%至40% (例如5%至25%或约 15%至约 20% )。在一些实施方案中，每平方厘米施用或引入了所述组合物的导管表面区域中存在
0.1 μ g至Img嘧啶类似物(例如每平方厘米10 μ g至100 μ g)。在一些实施方案中，每厘米施用或引入了所述组合物的导管长度上存在0. 1 μ g 至Img嘧啶类似物(例如每厘米10 μ g至100 μ g或约50 μ g)。在一些实施方案中，每厘米施用或引入了所述组合物的导管长度上存在约1至
1.Img嘧啶类似物(例如每厘米100 μ g至110 μ g)。在一些实施方案中，所述抗感染器具包含Iyg至250mg (例如100 μ g至IOmg或 Img)嘧啶类似物。在一些实施方案中，所述抗感染器具包含约2mg至4mg嘧啶类似物。在一些实施方案中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核 苷。在一些实施方案中，纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙酸 丙酸纤维素。在一些实施方案中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。在一些实施方案中，所述组合物(例如涂层形式的组合物)仅存在于非管腔表面 或其一部分之上。
在一些实施方案中，所述涂层的平均厚度为1 μ m至10 μ m(例如约5 μ m)。在一些实施方案中，所述涂层的平均厚度为IOym至20μπι(例如约15 μ m)。在一些实施方案中，所述导管为血管导管、长期留置胃肠导管、透析管或长期留置 导尿管。在一些实施方案中，所述导管为血管导管，例如3腔中心静脉导管。在一些实施方案中，所述导管为透析管，例如血液透析管。在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包 含第二抗感染剂。在一些实施方案中，第二抗感染剂可以是抗生素。在一些实施方案中，第 二抗感染剂可包括双氯苯双胍己烷，银的化合物，银离子，银粒子或其它金属的化合物、离 子或粒子(例如金)中的至少一种。在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包 含抗血栓形成剂。在一些实施方案中，位于导管之上的所述组合物(例如涂层形式的组合物)还包 含抗血小板剂、消炎剂、免疫调节剂或抗纤维化剂。在一些实施方案中，所述导管至少部分地(例如完全或部分地)由聚氨酯构成。所 述聚氨酯可以与位于所述导管之上的组合物(例如涂层形式的组合物)中的聚氨酯相同或 不同。在一些实施方案中，在所述导管至少部分地由聚氨酯构成的情况下，嘧啶类似物 也引入构成所述导管的聚氨酯之中。所述引入可发生在将包含聚氨酯、纤维素聚合物或纤 维素类衍生物聚合物和嘧啶类似物的组合物施用于或引于导管或其一部分之上的过程中， 例如使用所述组合物涂覆导管或其一部分的过程中。另一方面，本发明提供用于涂覆导管的组合物，该组合物包含(a)聚氨酯、(b)纤 维素或纤维素衍生物聚合物、及(c)嘧啶类似物，其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤 维素衍生物聚合物之重量比为1 10至2 1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的 有效浓度。在一些实施方案中，在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物之重 量比为1 2至1 4，例如约1 3。在一些实施方案中，在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤维素衍 生物聚合物之和的重量比为2 %至40 %，例如5 %至25 %或约15 %至约20 %。在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，纤维素衍生物 聚合物为硝化纤维素，嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷中的至少一种。在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯与纤维素衍生物聚合物之重量比为 1 2至1 4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5%至25%。在一些实施方案中，在所述组合物中，嘧啶类似物为氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶或 氟尿嘧啶脱氧核苷。在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，纤维素衍生物 聚合物为硝化纤维素，嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脱氧核苷中的至少一种。在一些实施方案中，在所述组合物中，聚氨酯与纤维素衍生物聚合物之重量比为 1 2至1 4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5%至25%。
在一些实施方案中，所述组合物还包含用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一 溶剂、用于聚氨酯的第二溶剂和溶胀剂。在一些实施方案中，在所述组合物中，用于纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一 溶剂为MEK，用于聚氨酯的第二溶剂为DMAC，溶胀剂为THF。在一些实施方案中，当在导管上形成涂层时，所述组合物以降低或抑制导管相关 感染的有效量释放嘧啶类似物至少1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、4个月、5个月、6个 月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。另一方面，本申请提供一种试剂盒，该试剂盒包括本申请提供的抗感染器具和皮 肤抗感染剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括局部麻醉剂。另一方面，本申请提供本申请提供的所述抗感染器具的制造方法，该方法包括将 组合物施用于或引于导管或其一部分之上，所述组合物包含(a)聚氨酯、(b)纤维素或纤维 素衍生物聚合物、及(C)嘧啶类似物，其中在涂层中第二聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物 聚合物之重量比为1 10至2 1，嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。另一方面，本发明提供一种使用组合物涂覆导管或其一部分所制造的抗感染导 管，所述组合物包含聚氨酯、纤维素或纤维素衍生物聚合物和本申请提供的嘧啶类似物。另一方面，本发明提供一种降低或抑制导管相关感染的方法，该方法包括将本申 请提供的抗感染器具引入患者。在一些实施方案中，导管相关感染为细菌定植、与导管相关的局部感染或与导管 相关的血流感染。
图IA是示例性三管腔中心静脉导管的顶视图，该导管可涂覆有本申请提供的抗 感染涂覆组合物。该导管由具有TEC0FLEX EG-85A-B20绿松石尖端(turquoise tip)的 TEC0FLEX EG-60D-B20主体组成。导管主体为20cm长，7-French,三管腔[16/18/18环规 内径(ID)]，外径(OD)O. 092士0. 002”，并在距离远端10至20cm处每两厘米印有一个油墨 标记。三个伸出部分通过绿松石PELLETHANE 头端组件(hub assembly)连接在CVC三管 腔主体上。各伸出部分连接在独立着色(黄色、无色、蓝色)的凹形鲁尔接头上。各凹形鲁 尔接头由注射帽(injection cap)封闭。各自独立的伸出部分具有蓝色滑动压板(slide clamp) 0导管主体整个20cm的长度覆盖有导管护套。图IB是已在图IA中示出侧视图的三管腔中心静脉导管的轴部截面图。图2A是未涂覆CVC的显微照片。图2B是根据实施例2的方法涂覆有包含5-FU的组合物的CVC的显微照片。图3示出了 6批不同的5-FU CVC的5_FU体外释放曲线图。图4示出了 5-FU CVC和涂覆有较小剂量5-FU的CVC与Arrow CVC的持续抗菌活 性对照图。图5示出了相对于山羊CVC外植体的5-FU残留量绘出的PBS中的5_FU体外释放 图。
具体实施例方式如本申请所用，术语“约”或“基本上由……组成”是指任意指出的结构、数值或范 围的士 15 %以内。本申请所述的任意数值范围应当理解为包括该范围内的任意整数以及在 适用的情况下(例如浓度值)该范围的分数部分，例如整数的十分之一和百分之一(除非 另外指出)。提供了包含嘧啶类似物的抗感染导管。嘧啶类似物存在于导管之上的组合物(例 如涂层形式)中，该组合物还包含聚氨酯和纤维素类或纤维素衍生物聚合物。该组合物在 本申请中可称为“含嘧啶类似物的聚合物组合物”。以适当的重量比组合的聚氨酯以及纤维 素或纤维素衍生物聚合物使嘧啶类似物得以在导管植入患者之后在持续的一段时间内以 降低或抑制导管相关感染的有效量释放。另外，还提供了用于制造所述抗感染导管的组合 物(例如导管的涂覆组合物)和制造及使用所述抗感染导管的方法。本申请提供的抗感染导管之上的聚合物组合物(例如涂层形式)可缓慢释放嘧啶 类似物(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿嘧啶脱氧核苷)，从而提供与普通临床 应用相比全身性影响明显降低的高药物浓度局部环境。聚合物组合物中的嘧啶类似物(例 如5-FU、氟尿嘧啶脱氧核苷)的捕集延长了有效药物浓度能够在导管表面之上维持的时间 长度。本申请提供的抗感染导管之上的嘧啶类似物例如5-FU和氟尿嘧啶脱氧核苷针对 广谱病菌(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两者)具有抗感染活性。另外，嘧啶类似物 迄今为止还没有作为全身性抗生素或医院杀菌剂的临床应用，因而，产生对这类抗感染剂 具有抗性的感染性微生物的风险极小，从而使得与使用传统抗生素时的情况相比感染控制 的复杂性较低。使用5-FU涂覆中心静脉导管进行临床试验得到的结果进一步显示至少一 些革兰氏阳性病菌对5-FU没有获得抗性。含嘧啶类似物的聚合物组合物(例如涂层形式)可存在于导管的外(非管腔)表 面、内(管腔)表面或所述两个表面之上。抗感染涂层存在于外表面之上抑制了微生物对 导管的定植，所述微生物通常借助植入导管的局部皮肤穿透获以进入。这种细菌定植的降 低可能对植入导管还具有减少生物膜负担的净效应，从而使得植入导管作为额外感染储存 宿主的可能性更小。嘧啶类似物存在于导管的腔体表面之上或释放到导管的管腔之中可提 供额外的益处。通常，内腔细菌生长(例如在导管的内壁之上或在出口处)起因于植入之 后的数天中(例如7天)导管操作期间头端的污染。嘧啶类似物释放到导管的管腔之中可 抑制导管内和/或出口处的细菌生长。本发明的发明人发现在一些实施方案中(例如当抗感染导管至少部分地(即完 全或部分地)由聚氨酯构成时)，即使抗感染组合物(例如涂层形式)仅存在于导管的外表 面之上，涂层中的嘧啶类似物(例如5-FU)也能够洗提到导管的管腔中。在这些实施方案 中，由于仅在非管腔表面之上需要含嘧啶类似物的聚合物组合物(例如涂层形式)，因而与 在管腔表面之上或同时在非管腔和管腔表面之上具有(例如涂覆)抗感染组合物的导管相 比，所述导管的制造具有技术上的优势。首先，由于导管(例如中心静脉导管)通常具有多 个管腔(例如2至5个管腔)，因而将抗感染组合物施用于或引入(即涂覆)多个内腔表面 的内侧在技术上具有挑战性。其次，施用或引入(例如涂覆)抗感染组合物的管腔可改变 导管的物理性质。例如，内涂层的存在可改变管腔本身的尺寸，可改变流量，和/或可损害导管的柔韧性。再者，抗感染组合物的组分可与通过导管内部递送的输注物(infusate)相 互作用。在一些实施方案中，本发明提供在非管腔(外)表面之上具有抗感染组合物(例 如涂层形式)的导管，该导管产生嘧啶类似物的双向洗脱(即沿着离开导管外表面的向外 方向的洗脱以及进入导管管腔之中的洗脱)。由于这种导管的非管腔表面之上的聚合物组 合物允许嘧啶类似物(例如5-FU、氟尿嘧啶脱氧核苷)洗脱到管腔之中，因而提供了内腔和 出口抗菌保护。治疗剂用于提供抗感染导管的主要抗感染剂为嘧啶类似物。另外，抗感染导管可包含附 加的抗感染剂(例如具有抗感染活性的化学治疗剂或者其它抗菌剂或抗真菌剂)和/或其 它活性剂(例如抗血栓形成剂或抗纤维化剂)。嘧啶类似物用于提供抗感染导管的主要抗感染剂为嘧啶类似物。“嘧啶类似物”是指具有嘧啶 环结构(1，3_ 二嗪)的化合物，所述嘧啶环结构被一个或多个原子或化学基团取代或者在 其中的一个或多个碳上被氧化。在一些实施方案中，嘧啶类似物在嘧啶环结构中的碳上包含卤素取代基，例如F、 Cl、Br或I。在一些实施方案中，嘧啶类似物在其嘧啶环结构的碳上包含至少一个F取代基 并称为“氟嘧啶”。示例性氟嘧啶包括但不限于5-FU、5-FUdR(5-氟-尿嘧啶脱氧核苷；氟 尿嘧啶脱氧核苷)、三磷酸氟尿嘧啶核苷(5-FUTP)、一磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷(5-dFUMP)、 5_氟胞嘧啶、5-氟胸腺嘧啶核苷、5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]_胞嘧啶核苷、 三氟尿苷和三氟胸腺嘧啶核苷。其它卤代嘧啶类似物包括但不限于5-溴尿嘧啶脱氧 核苷(5-BudR)、5_溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶脱氧核苷、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶脱氧核苷 (5-IudR)、5_碘尿嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶和5-碘胞嘧啶。在一些实施方案中，嘧啶类似物为尿嘧啶类似物。“尿嘧啶类似物”是指包含尿嘧 啶环结构的化合物，所述尿嘧啶环结构被一个或多个原子或化学基团取代。在一些实施方 案中，尿嘧啶类似物包含卤素取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，尿嘧啶类似 物包含F取代基并称为“氟尿嘧啶类似物”。示例性氟尿嘧啶类似物包括但不限于5-FU、卡 莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶脱氧核苷。这些示例性化合物具有 如下结构
权利要求
1.一种抗感染器具，其包括⑴导管；和( )位于该导管之上的组合物，所述组合物包含(a)聚氨酯，(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和(c)嘧啶类似物，其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1 10至 2 1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
2.权利要求1的抗感染器具，其中所述组合物以涂层形式位于所述导管之上。
3.权利要求1或2的抗感染器具，其中在所述组合物中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生 物聚合物的重量比为1 2至1 4。
4.权利要求3的抗感染器具，其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合 物的重量比为约1 3。
5.权利要求1至4中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相 关感染的有效量从所述组合物中释放至少1周。
6.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效 量从所述组合物中释放至少2周。
7.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效 量从所述组合物中释放至少3周。
8.权利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物以降低或抑制导管相关感染的有效 量从所述组合物中释放至少4周。
9.权利要求1至8中任一项的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯 以及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2%至40%。
10.权利要求9的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素 或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5%至25%。
11.权利要求9的抗感染器具，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素 或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为约15%至约20%。
12.权利要求1至10中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表 面区域上每平方厘米存在0. 1 μ g至Img所述嘧啶类似物。
13.权利要求1至10中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表 面区域上每平方厘米存在Img所述嘧啶类似物。
14.权利要求12的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管表面区域上每平 方厘米存在10 μ g至100 μ g所述嘧啶类似物。
15.权利要求1至11中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长 度上每厘米存在0. 1 μ g至2mg所述嘧啶类似物。
16.权利要求1至11中任一项的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长 度上每厘米存在50 μ g至150mg所述嘧啶类似物。
17.权利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存 在10 μ g至100 μ g所述嘧啶类似物。
18.权利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述组合物的导管长度上每厘米存 在约50 μ g所述嘧啶类似物。
19.权利要求1至18中任一项的抗感染器具，其包含1μ g至250mg所述嘧啶类似物。
20.权利要求19的抗感染器具，其包含100μg至IOmg所述嘧啶类似物。
21.权利要求19的抗感染器具，其包含Img所述嘧啶类似物。
22.权利要求19的抗感染器具，其包含2mg至4mg所述嘧啶类似物。
23.权利要求1至21中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物为氟嘧啶。
24.权利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶为5-氟尿嘧啶。
25.权利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶为氟尿嘧啶脱氧核苷。
26.权利要求1至25中任一项的抗感染器具，其中所述纤维素衍生物聚合物选自硝化 纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。
27.权利要求26的抗感染器具，其中所述纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素。
28.权利要求1至27中任一项的抗感染器具，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯、聚 酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
29.权利要求28的抗感染器具，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯。
30.权利要求1至29中任一项的抗感染器具，其中所述组合物仅存在于非管腔表面或 其一部分之上。
31.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3至30中任一项的抗感染器具，其中 所述涂层的平均厚度为1 μ m至10 μ m。
32.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3至30中任一项的抗感染器具，其中 所述涂层的平均厚度为10 μ m至20 μ m。
33.权利要求31的抗感染器具，其中所述涂层的平均厚度为约5μ m。
34.权利要求1至33中任一项的抗感染器具，其中所述导管为血管导管、长期留置胃肠 导管、透析管或长期留置导尿管。
35.权利要求34的抗感染器具，其中所述导管为血管导管。
36.权利要求35的抗感染器具，其中所述血管导管为3管腔中心静脉导管。
37.权利要求34的抗感染器具，其中所述导管为透析管。
38.权利要求37的抗感染器具，其中所述透析管为血液透析管。
39.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含第二抗感染剂。
40.权利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染剂为第二嘧啶类似物。
41.权利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染剂为抗生素。
42.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含抗血栓形成剂。
43.权利要求1至39中任一项的抗感染器具，其中所述组合物还包含抗血小板剂、消炎 剂、免疫调节剂或抗纤维化剂。
44.权利要求1至43中任一项的抗感染器具，其中所述导管至少部分地由第二聚氨酯 构成。
45.权利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯与所述组合物中的聚氨酯相同。
46.权利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯与所述组合物中的聚氨酯不同。
47.一种用于涂覆导管的组合物，其包含(a)聚氨酯，(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和(c)嘧啶类似物，其中在所述涂层中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1 10至 2 1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效浓度。
48.权利要求47的组合物，其中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为 1 2 至 1 4。
49.权利要求48的组合物，其中聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为约 1 3。
50.权利要求47至49中任一项的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以 及纤维素或纤维素衍生物聚合物之和的重量比为2%至40%。
51.权利要求50的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤 维素衍生物聚合物之和的重量比为5%至25%。
52.权利要求50的组合物，其中在所述组合物中嘧啶类似物与聚氨酯以及纤维素或纤 维素衍生物聚合物之和的重量比为约15%至约20%。
53.权利要求47至49中任一项中的组合物，其中所述嘧啶类似物为氟嘧啶。
54.权利要求53的组合物，其中所述氟嘧啶选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
55.权利要求47至54中任一项的组合物，其中所述聚氨酯为聚碳酸酯型聚氨酯，所述 纤维素衍生物聚合物为硝化纤维素，所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核 苷。
56.权利要求55的组合物，其中聚氨酯与纤维素衍生物聚合物的重量比为1 2至1 4，嘧啶类似物与聚氨酯和纤维素衍生物聚合物之和的重量比为5%至25%。
57.权利要求47至56中任一项的组合物，还包含用于所述纤维素或纤维素衍生物聚合 物的第一溶剂，用于所述聚氨酯的第二溶剂，及溶胀剂。
58.权利要求57的组合物，其中用于所述纤维素或纤维素衍生物聚合物的第一溶剂为 MEK，用于所述聚氨酯的第二溶剂为DMAC，所述溶胀剂为THF。
59.权利要求47至56中任一项的组合物，其中在导管上形成涂层时所述嘧啶类似物在 所述导管植入患者之后以降低或抑制导管相关感染的有效量释放至少1周。
60.权利要求59的组合物，其中在导管上形成涂层时所述嘧啶类似物在所述导管植入 患者之后以降低或抑制导管相关感染的有效量释放至少4周。
61.一种试剂盒，其包括权利要求1至44中任一项的抗感染器具和皮肤抗感染剂。
62.权利要求51的试剂盒，还包括局部麻醉剂。
63.制造权利要求1至45中任一项的抗感染器具的方法，该方法包括在导管或导管的 一部分上施用或者引入组合物，所述组合物包含(a)聚氨酯，(b)纤维素或纤维素衍生物聚合物，和(c)嘧啶类似物，其中在所述涂层中第二聚氨酯与纤维素或纤维素衍生物聚合物的重量比为1 10至2 1，且嘧啶类似物为降低或抑制导管相关感染的有效量。
64.一种降低或抑制导管相关感染的方法，该方法包括将权利要求1至45中任一项的 抗感染器具引入到患者中。
65.权利要求64的方法，其中所述导管相关感染为细菌定植。
66.权利要求64的方法，其中所述感染为与导管有关的局部感染。
67.权利要求68的方法，其中所述感染为与导管有关的血流感染。
68.权利要求44至46中任一项的抗感染器具，其中所述嘧啶类似物还引入到所述第二 聚氨酯中。
69.一种通过用权利要求47至60中任一项的组合物涂覆导管或其一部分而制造的抗感染导管。
70.一种抗感染组合物，其包含至少一种聚合物和嘧啶类似物，其中所述嘧啶类似物选 自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷。
71.权利要求70的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物占整个组合物的重量的2%至 40%。
72.权利要求70或71的抗感染组合物，其中所述至少一种聚合物为纤维素或纤维素衍 生物聚合物。
73.权利要求70至72中任一项的抗感染组合物，其还包含第二抗感染剂。
74.权利要求73的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物为5-氟尿嘧啶，且所述第二抗 感染剂为氟尿嘧啶脱氧核苷。
75.权利要求73的抗感染组合物，其中所述嘧啶类似物为氟尿嘧啶脱氧核苷，且所述 第二抗感染剂为5-氟尿嘧啶。
全文摘要
本发明提供抗感染导管。所述导管包括例如涂层形式的组合物，所述组合物包含嘧啶类似物、聚氨酯以及纤维素或纤维素衍生物聚合物。另外，本发明提供抗感染组合物和抗感染导管的制造和使用方法。
文档编号A61K31/717GK102006902SQ200980113241
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月22日
发明者乔伊·伊兰·佩里, 亚历山德拉·M·张伯伦, 斯科特·F·罗塞布罗夫 申请人:安捷泰国际股份公司