专利名称：：用于抑制蛋白酶的二氧化硅的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作蛋白酶抑制剂的二氧化硅、包含所述二氧化硅的二氧化硅悬浮液、包含所述二氧化硅和二氧化硅悬浮液的药物组合物以及它们的用途。
背景技术：
：天冬氨酸蛋白酶是在pH1.5-5.5之间有活性的一类蛋白水解酶。它们的特征在于酶活性部位的两个天冬氨酸基团，其作为一般的酸_碱催化剂发挥作用并且对肽键裂解是关键的。首先得到表征的天冬氨酸蛋白酶之一是人胃的胃蛋白酶，其中包括数种子-类型，亦即胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亚蛋白酶。胃蛋白酶在胃粘膜中作为称为酶原的无活性前体合成，并且随着胃主细胞的刺激而被释放至胃腔，在此它们被胃液中的盐酸活化。胃蛋白酶的首要功能是将膳食蛋白和肽降解为合适吸收的氨基酸片段。各胃蛋白酶子_类型的蛋白水解活性随胃的PH、蛋白质底物类型、温度以及溶质和底物浓度而变化。尽管胃蛋白酶在宽PH范围内都具活性，但通常在大约pH2-3表现出最佳蛋白水解活性。胃蛋白酶并不特异性地降解膳食蛋白而是将无差别地裂解任意合适的蛋白质、肽或糖蛋白。所以，其将降解一系列结构蛋白，比如胶原和弹性蛋白，以及功能蛋白，比如对正常生理功能不可或缺的血红蛋白和白蛋白。这些蛋白质的无差别降解，有时称为自体消化，是许多疾病状态包括消化不良、胃炎、溃疡形成和胃食管反流疾病的潜在病理学原因。在这些疾病状态中，胃肠道粘膜被胃蛋白酶的蛋白水解活动损伤。粘膜表面含有许多结构和功能蛋白，例如胶原，大分子量蛋白质，这有助于保持细胞外基质、组织结构框架的完整性。在胃中，粘膜受到许多防御机制包括分泌粘液凝胶层保护而免于胃蛋白酶降解。粘液凝胶层充当扩散屏障以阻止胃蛋白酶与下层粘膜表面蛋白质间的相互作用。然而，粘液层能够被胃蛋白酶降解并且因此存在粘液分泌与降解间的动态平衡。如果该平衡受到干扰而粘液屏障受到损伤，胃蛋白酶则能够消化下层上皮和胶原，这导致组织破坏和胃的损伤。类似地，如果胃蛋白酶反流越过食管括约肌进入食管，则能够出现广泛组织损伤，原因是食管粘膜并不具有如胃中的保护性机制。为了防止胃肠粘膜的损伤，已提出了抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性的各种药剂。US3，740，319和US3，840，516描述胃蛋白酶抑制素，是一种自链霉菌属菌株培养物滤液提取的化合物。胃蛋白酶抑制素显示抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性并且显得在胃溃疡形成的治理中具有预防性功能。WO01/87282描述藻酸盐用于抑制胃蛋白酶蛋白水解活性的用途，所述藻酸盐是自属于褐藻纲(Phaeophyceae)藻类提取的多糖。经显示具有小于400kDa的分子量的藻酸盐以多至70%和55%分别抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性和胃液活性。US3，155，575涉及治疗胃肠道紊乱的制剂，用壳聚糖酸式盐与铝酸钠反应的水性悬浮液来制备。经反应的水性悬浮液显示在‘大鼠模型’中抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性。GB1217256描述用于治疗消化性溃疡的组合物，其包含木质素磺酸的游离酸和任意盐。木质素磺酸盐在体外试验方法中显示减少胃蛋白酶对酪蛋白底物的蛋白水解活性。此外，如GB1253317、US3，524，859、US3，459，758和US3,427，305中的描述已知一系列有机小分子抑制胃蛋白酶。Qian等人(EurPolymJ，(2006)，42，1653-1661)描述降低胃蛋白酶活性的甲基丙烯酸甲酯共聚物纳米粒子。Mouecoucou等人(JDairySci,(2003)，86，3857-3865)报告一系列植物水胶体降低胃蛋白酶降解肽的能力。它们显示木聚糖、阿拉伯胶和低-甲氧基化果胶在胃蛋白酶存在下抑制分子量为I-SkDa范围内的肽的分解。已显示降低胃蛋白酶对蛋白质底物的活性的其它多糖包括藻酸盐(Strugala等人，IntJPharm,(2005)304，40-50)，琼脂(Gouda和Johdka，CanJPharmSci,(1977)，12，4-7)，硫酸化多糖(Levey和Sheinfeld，Gastroenterology(1954)，27，625-628)和氧化的淀粉硫酸酯(Namekata，ChemPharmBull(1962)10，171)。Pearson和Roberts(ClinSci,(2001)，100，411-417)显示依卡贝特(ecabet)钠在胃液中抑制胃蛋白酶活性。抑制程度取决于胃蛋白酶子_类型。Kratzel和Bernkop-Schnurch(P印tides(2000)，21，289-293)已合成胃蛋白酶抑制素A的三肽衍生物并且其显示具有在体外抑制胃蛋白酶的作用。他们提出该衍生物可以用于保护肽药物免于酶降解并且因此可以用来增加口服生物利用度。Foster等人(ClinSci，(1994)，87，719-726)显示聚丙烯酸类卡波姆934P能够抑制胃蛋白酶水解并且因此具有在活体内充当粘膜保护剂的潜力。Beil等人(Pharmacology，(1993)，47，141-144)已展示铋底物在体外以取决于pH的方式抑制猪胃蛋白酶的活性。此外Stables等人(AlimentPharmacolTher，(1993)，7，237-246)发现柠檬酸铋和雷尼替丁柠檬酸铋都抑制胃蛋白酶1、2、3和5。许多研究者已从天然来源辨识出胃蛋白酶抑制剂，所述天然来源包括太平洋牡蛎(Faisal等人，CompBiochemandPhysiolB，(1998)，121，161-168)，毛叶牛舌草(Anchusastrigosa)的根(Abuereish，Phytochemistry,(1998)，48，217-221)，南瓜韧皮部渗出物(Christeller等人，EurJBiochem(1998)，254，160)，软质小麦糠(Galleschi等人，SciencesdeAliments,(1997)，17，173-182)和人参(Sun等人，PlantaMedica,(1992)，58,432-435)。WO00/10527、WO00/10528、WO00/10529和WO00/10530公开粘膜粘结性组合物，其包含选自二氧化硅、二氧化钛、粘土及其混合物的胶体粒子。这些文献中的粘膜粘结性组合物可抵抗蠕动并用来递送活性成分至胃肠道。然而，在这些文献中并不存在任何涉及二氧化硅充当活性胃肠物质的能力的教导。尽管多种系列的物质已显示对胃蛋白酶的蛋白水解活性具有抑制效果，但是在现有技术中并未提及二氧化硅适用于蛋白酶的抑制。发明概述在第一方面中提供用来抑制蛋白酶的二氧化硅。在第二方面中提供用来治疗或预防胃肠道中与不利蛋白酶活性有关的疾病或病症的二氧化硅。在第三方面中提供治疗或预防胃肠道中与不利的蛋白水解性分解有关的疾病或病症的二氧化硅。在第四方面中提供用于治疗或预防选自消化不良、胃炎、消化性溃疡形成、胃食管反流疾病、食管外反流疾病、肠易激综合征、与直肠相关的炎性疾病和炎性肠病的疾病或病症的二氧化硅。在第五方面中提供用来增加粘蛋白内的相互作用的二氧化硅。在第六方面中提供用来增加粘液粘度的二氧化硅。在第七方面中提供用来改善粘液凝胶特性的二氧化硅。为了方便阅读，本发明的上述各方面以及其它方面在下文中合适地分标题讨论。然而，各部分的教导并不局限于各具体部分。腿本发明具有许多优势。胃蛋白酶(和相似蛋白水解酶，可能源自肠内细菌)是重要侵袭物(aggressor)并在反流疾病的病理学中有重要牵连。通过二氧化硅抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性可以成为通过降低反流或腔内含物的损伤潜力而起效的疾病疗法。本发明的二氧化硅能够抑制比如胃蛋白酶的蛋白水解活性，因此在治疗中有效。额外地，本发明的二氧化硅显示猝灭在炎症由于白色血细胞和细菌中而增加的自由基的能力。猝灭自由基的能力是物质的自由基捕获能力和因此降低炎性肠病中的损伤规模的能力的衡量标准。本发明的二氧化硅，尤其是小粒径(10-50nm)的那些还能够通过延缓胃蛋白酶跨粘膜层的扩散(这指出胃蛋白酶对食管粘膜的可接近性降低，这随之将产生强烈的损伤预防作用并且对反流疾病和消化不良的病理学状况有良好效果)来保护上皮细胞。因为胃蛋白酶对食管造成的损伤量是取决于剂量的，到达食管的侵袭物量的任何减少将显著地影响患者复合症状和反流疾病的病理学状况。本发明的二氧化硅还显示可以修复损伤的粘液凝胶并改善凝胶特征。这些发现对于治疗溃疡性结肠炎和消化性溃疡具有治疗潜力，在所述疾病中粘液层受损并因此无法保护下层粘膜。本发明的二氧化硅还能够防止胃蛋白酶降解粘液凝胶从而影响其形成凝胶的特性。因此，本发明的二氧化硅在存在过量侵袭物(也即胃蛋白酶)的情况下能够发挥保护作用。发明详述二氧化硅根据本发明的第一方面提供用来抑制蛋白酶的二氧化硅。在本发明上下文中，蛋白酶抑制剂是指能够防止蛋白酶对底物起作用的物质。在此方面，应理解并不需要抑制物质占据蛋白酶结合点以显示抑制效果。还应理解，抑制剂并不是防止蛋白酶与其底物接触的简单屏障物质。因此，本发明提供用来抑制蛋白酶对底物起作用的二氧化硅。在一种实施方式中，提供适于用作蛋白酶作用于某种底物的抑制剂的二氧化硅，其中二氧化硅占据蛋白酶的结合点。二氧化硅二氧化硅(silica)是本领域对二氧化硅(silicondioxide)的通用名。它可以以许多形式存在，比如煅制二氧化硅，沉淀二氧化硅，无定形二氧化硅，胶体二氧化硅，聚团二氧化硅，无定形二氧化硅凝胶，含水二氧化硅溶胶((aqua)silicasol)，水合硅胶(hydrogelsilica)和干凝胶二氧化硅。二氧化硅还可以以液体(可溶硅酸盐)，悬浮液，粉末，颗粒或片剂形式存在。根据本发明的二氧化硅可以选自煅制二氧化硅，沉淀二氧化硅，无定形二氧化硅，聚团二氧化硅和无定形二氧化硅凝胶，含水二氧化硅溶胶，粉末。在优选实施方式中，本发明的二氧化硅是无定形二氧化硅。本领域已知无定形二氧化硅能够称为胶体二氧化硅。因此，提及无定形二氧化硅之处也理解为包括胶体二氧化娃。本发明的二氧化硅应典型地作为纳米粒子存在。因此，在一种实施方式中，本发明的二氧化硅作为纳米粒子存在。在又一实施方式中，二氧化硅具有小于20000nm的平均粒径(d50)。在又一实施方式中，二氧化硅具有不大于18000nm的平均粒径(d50)。在优选实施方式中，二氧化硅具有小于IOOOOnm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有约Inm至5000nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于4300nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于800nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于180nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有5nm至IOOnm的平均粒径(d50)。在优选实施方式中，二氧化硅具有Inm至ISOOnm的平均粒径(d50)。在优选实施方式中，二氧化硅具有IOnm至80nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于80nm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于20nm的平均粒径(d50)。具有5nm至约IOOnm范围内的平均粒径(d50)的二氧化硅(比如二氧化硅溶胶)可以保持延长的时间段而不显著地沉淀或并不聚集至显著程度。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有小于IOOnm的平均粒径(d50)。在又一优选实施方式中，二氧化硅具有5nm至50nm的平均粒径(d50)。在特别优选的实施方式中，二氧化硅具有约20nm的平均粒径(d50)。表13和前述数据表示优选二氧化硅粒径小于4300nm，优选小于800nm，更优选小于180nm，甚至更优选的小于80nm，最优选的小于20nm。如本文所用，术语'平均粒径'意指粒子群体具有所给定尺寸的d50。二氧化硅溶胶的平均粒径d50通过表面积滴定测量并通过透射电子显微镜术(TEM)确认。通过Mastersizer测量其它二氧化硅类型的平均粒径。我们使用MalvernMastersizerS,它用光散射检测来测定粒径。该仪器具有标称IOOOml的样品分散单元，任选具有超声功能。我们使用提供0.05μm至880μm的尺寸范围的单透镜配置，其配有300RF透镜和具备两个后向散射检测器的42元素固体状态检测器列阵。我们加载样品至15-25%模糊度(obscuration)，而测量参数为80%泵速、80%搅拌器速度、50%超声和3分钟停留时间。二氧化硅可以具有20至1200m2/g的表面积，优选二氧化硅具有20至750m2/g的表面积，更优选二氧化硅具有50至350m2/g的表面积。在特别优选的实施方式，二氧化硅具有10至80nm的平均粒径(d50)和50至350m2/g的表面积。在此方面，二氧化硅优选为溶胶形式。蛋白酶蛋白酶是进行蛋白水解的酶。因此，它水解在蛋白质多肽链中将氨基酸联接到一起的肽键。蛋白酶可以分为许多类别。典型地，它们分为下述六组丝氨酸蛋白酶，苏氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。天冬氨酸蛋白酶包括人胃的胃蛋白酶。如上所述，存在数种子-类型的人胃的胃蛋白酶，亦即胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亚蛋白酶。因此，根据一种实施方式，本发明的蛋白酶是天冬氨酸蛋白酶。在优选实施方式中，根据本发明的蛋白酶是胃蛋白酶。在优选实施方式中，根据本发明的蛋白酶是哺乳动物胃蛋白酶。在优选实施方式中，根据本发明的蛋白酶选自人胃蛋白酶，猪胃蛋白酶，马胃蛋白酶，鼠胃蛋白酶，羊胃蛋白酶，犬胃蛋白酶，羊胃蛋白酶和牛胃蛋白酶。在优选实施方式中，本发明的蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。在优选实施方式中，本发明的蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。优选，根据本发明的蛋白酶是人胃蛋白酶的子_类型。甚至更优选，根据本发明的蛋白酶选自胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亚蛋白酶。在备择实施方式中，蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，优选胰蛋白酶。在备择实施方式中，蛋白酶是胰蛋白酶。在优选实施方式中，根据本发明的蛋白酶选自胃蛋白酶和胰蛋白酶。上述蛋白酶作用于底物。典型地，单一的蛋白酶能够作用于许多不同底物。被本发明的实施抑制的蛋白酶典型地是存在于或源自胃肠道中的那些。因此，根据本发明的底物是底物典型地存在于或源自胃肠道中。因此，根据本发明的底物包括胃肠道中存在的蛋白质。存在于胃肠道中的蛋白质典型地包括结构蛋白、糖蛋白和功能蛋白。可以认为结构蛋白形成胃肠道的一部分，并因此认为在胃肠道中固有地存在。可以认为功能蛋白存在于胃肠道中，但是并不一定是胃肠道本身的一部分。根据本发明的结构蛋白的实例是胶原、粘蛋白和弹性蛋白。胶原形成内衬消化道的上皮细胞的基膜。胶原能够被广谱的蛋白酶降解，所述蛋白酶是比如胃蛋白酶或甚至特定的间质金属蛋白酶。粘液由粘蛋白糖蛋白(粘蛋白)构成，而粘蛋白糖蛋白由蛋白质骨架上的碳水化合物侧链组成。粘蛋白被蛋白酶分解能够引起凝胶特性的损失和糖蛋白的裂解导致溶剂化。在一种实施方式中，本发明的底物是结构蛋白。在优选实施方式中，所述结构蛋白是胶原和/或粘蛋白。在一种实施方式中，所述粘液原子胃或结肠。功能蛋白的实例包括胃肠道中存在的蛋白质但不包括形成胃肠道一部分的那些。因此，本发明作用所保护的功能蛋白的实例是白蛋白。在一种实施方式中，所述底物是功能蛋白。在一种实施方式中，所述功能蛋白是白蛋白。二氧化硅液体剂型在优选的方面中，所提供用于本发明的二氧化硅是二氧化硅液体剂型形式，比如悬浮液或溶胶，更优选为二氧化硅溶胶形式。因此，在一种实施方式中，本发明的二氧化硅作为悬浮液或二氧化硅溶胶存在。悬浮液或溶胶的组成并未具体限制。然而，在一种实施方式中，所述悬浮液或溶胶包含碱性媒介。在备择实施方式中，所述悬浮液或溶胶包含酸性媒介。在悬浮液或溶胶包含碱性媒介的情况下，所述碱性媒介优选包含水和氨水和/或氢氧化钠。在一种实施方式中，本发明的二氧化硅悬浮液或溶胶包含二氧化硅、水和稳定化碱。在又一实施方式中，所述稳定化碱选自氨水和氢氧化钠。在一种实施方式中，所述二氧化硅可以以按悬浮液或溶胶的重量计约10%至约60%的量存在于本发明的悬浮液或溶胶中。优选，二氧化硅以按悬浮液或溶胶的重量计约15%至约60%的量存在。优选地，二氧化硅以按悬浮液或溶胶的重量计约20%至约50%的量存在。在特别优选的实施方式中，所述二氧化硅在悬浮液或溶胶中以按悬浮液或溶胶的重量计约25%或更少的量存在。在特别优选的实施方式中，所述二氧化硅在悬浮液或溶胶中以按悬浮液或溶胶的重量计约20%或更少的量存在。在又一优选实施方式中，所述二氧化硅在悬浮液或溶胶中以按悬浮液或溶胶的重量计约1至20%的量存在。在高度优选的实施方式中，所述二氧化硅具有1至ISOnm的平均粒径(d50)并且在悬浮液或溶胶中以按悬浮液或溶胶的重量计约1至20%的量存在。本发明的二氧化硅悬浮液或溶胶还可以包含其它组分，比如在贮藏期间防止和/或抑制微生物生长的防腐剂。在特别优选的实施方式中，所述二氧化硅悬浮液或溶胶包含按悬浮液总重量计约30%量的具有约20nm的平均粒径(d50)的二氧化硅。还将认识到，可以药物组合物形式提供用于本发明中的二氧化硅，所述药物组合物包含如本文所述的二氧化硅或二氧化硅悬浮液或二氧化硅溶胶，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂或稀释剂。因此，根据本发明的又一方面，提供用作蛋白酶抑制剂的药物组合物，其包含二氧化硅以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂或稀释剂。应用如本文所提及，本发明适用于治疗与胃肠道中不合适的蛋白水解性分解有关的病症和疾病，比如消化不良，胃炎，消化性溃疡形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，肠易激综合征，和炎性肠病。因此，在一方面提供二氧化硅，其用于治疗或预防选自消化不良，胃炎，消化性溃疡形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，肠易激综合征，和炎性肠病的疾病或病症。在又一方面中提供二氧化硅，其用于治疗或预防选自消化不良，胃炎，消化性溃疡形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，和炎性肠病的疾病或病症。另外，还考虑治疗与胃肠道中存在的自由基水平增加有关的疾病或病症。因此，在一方面中提供二氧化硅，其用于治疗或预防与胃肠道中存在的自由基水平增加有关的疾病或病症。上述内容可以通过以下途径实现例如，i)对一系列底物进行的蛋白酶抑制，ii)自由基捕获，和iii)粘液再生和修复。不受理论所限，二氧化硅可以通过加强粘蛋白分子的相互作用来起作用，该相互作用可能基于促进生物分子比如粘多糖(mucopolysacharides)和胶原的交联和结构组织。因此，粘蛋白和二氧化硅间的相互作用可以改善粘液凝胶的物理化学特性。这可以使得可以更好地保护下层粘膜。对于高度净化的粘蛋白糖蛋白存在与二氧化硅的相互作用，该相互作用使得粘液溶液的流变学特性大大增加。尤其是加入小于lOOnm，更优选小于20nm的胶体二氧化硅将非常大地增加贮藏(G’)和损失(G”)模量。这种与二氧化硅的相互作用比粘液与钠依卡贝特或藻酸盐间先前所表现出的相互作用更高，但是在卡波姆所表现出的范围内。治疗将认识到二氧化硅用作治疗剂，也即用于治疗应用中。术语“治疗”包括治疗效果、缓和效果和预防性效果。治疗可以在人类或动物上进行，优选人类。药物组合物在一方面，本发明提供用于本发明的药物组合物，其包含二氧化硅和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括其组合)。药物组合物可以在人类医学和兽医学上用于人类或动物用途，并且将典型地包含任意一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是药学领域所熟知的，并且描述于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaro编著1985)。所用的药学载体、赋形剂或稀释剂可以按照预期给药途径和标准药学实践来选择。药物组合物可以作为载体、赋形剂或稀释剂或者除载体、赋形剂或稀释剂之外包含任意合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包被剂、增溶剂。可以在药物组合物中提供防腐剂，稳定剂，染料和甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠，山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化剂和助悬剂。取决于不同递送系统可以有不同组合物/配制剂要求。举例来说，可以配制本发明的药物组合物以用微型泵或通过粘膜途径来递送，例如作为用于吸入的喷鼻剂或气雾剂或可摄入溶液/悬浮液。组合药物本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂，比如一种或多种其它药学上的活性剂组合使用。举例来说，本发明化合物可以与其它蛋白酶抑制剂组合使用。其它蛋白酶抑制剂的实例可以在前文内容中找到。给药典型地，医师会确定最适合个体受试者的实用剂量，并且它将随年龄、体重和具体患者的反应而变化。下述剂量是对平均情况的示例。当然，能够存在其中较高或较低剂量范围更佳的个别情况。取决于需要，药剂可以以0.01至200mg/kg体重，比如0.1至150mg/kg，更优选0.1至100mg/kg体重的剂量给予。进一步举例而言，本发明的药剂可以按照给药方案给予1至4次/日，优选一次或两次/日。对于任意特定患者的具体剂量水平和计量给药频率可以变化，并且将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性，新陈代谢稳定性和化合物作用长短，年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，给药的模式和时间，排泄率，药物组合，具体病症的严重性，和进行治疗的主体。术语“给予”包括但不限于通过例如可摄入溶液来递送。因此，对于药物给予，本发明的二氧化硅能够应用常规药学配制技术和药物载体、助剂、赋形剂、稀释剂等以任意合适方式配制并且通常用于肠胃外给药。大约有效的剂量比率可以是1至15000mg/日，比如10至IOOOOmg/日或甚至100至5000mg/日，这取决于所涉及的二氧化硅的个体活性，用于平均(70Kg)体重的患者。对于优选的和更具活性的二氧化硅来说更普遍的剂量比率将是200至2000mg/日，更优选200至IOOOmg/日，最优选200至500mg/日。它们可以单一计量给药方案、分开计量给药方案和/或持续数日的多次计量给药方案来提供。对于口服给药，它们可以配制为含有10至2000mg化合物/单位剂量的片剂、胶囊、溶液或悬浮液。然而，这种有效日剂量将取决于活性成分的固有活性和患者体重而变化，该变化可由医师的技术和判断决定。实施例本发明将通过仅为举例的方式参照附图进一步详细描述，其中图1显示如附图。倾该研究中所用二氧化硅材料来自PrecisionColloidsLLC,CartersvilleUSA和INEOSSilicas,WarringtonUK。所用的其它试剂得自标准的实验品供应商。以液体或溶胶形式供给的二氧化硅材料在去离子水中稀释一次至所需浓度并充分振摇。从该贮备溶液取出一定体积(如下文对各试验方法所指定)以在试验溶液(也即含有胃蛋白酶和/或底物的试验溶液)中提供所需最终浓度。将粉末形式的二氧化硅材料分散于去离子水中，并根据需要稀释，充分振摇。从该贮备溶液取出一定体积(如下文对各试验方法所指定)以在试验溶液(也即含有胃蛋白酶和/或底物的试验溶液)中提供所需最终浓度。权利要求1.用来抑制蛋白酶的二氧化硅。2.用于治疗或预防与胃肠道中不利的蛋白酶活性有关的疾病或病症的二氧化硅。3.用于治疗或预防与胃肠道中不利的蛋白水解性分解有关的疾病或病症的二氧化硅。4.用于治疗或预防选自消化不良、胃炎、消化性溃疡形成、胃食管反流疾病、食管外反流疾病、肠易激综合征、与直肠相关的炎性疾病和炎性肠病的疾病或病症的二氧化硅。5.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述蛋白酶选自丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。6.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述蛋白酶选自丝氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。7.根据权利要求5的二氧化硅，其中所述蛋白酶是天冬氨酸蛋白酶。8.根据权利要求7的二氧化硅，其中所述天冬氨酸蛋白酶是胃蛋白酶。9.根据权利要求8的二氧化娃，其中所述胃蛋白酶选自人胃蛋白酶，猪胃蛋白酶，马胃蛋白酶，鼠胃蛋白酶，羊胃蛋白酶，和牛胃蛋白酶。10.根据权利要求9的二氧化硅，其中所述胃蛋白酶是人胃蛋白酶。11.根据权利要求10的二氧化硅，其中所述胃蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。12.根据权利要求11的二氧化娃，其中所述人胃的胃蛋白酶选自胃蛋白酶1、胃蛋白酶3a、胃蛋白酶3b、胃蛋白酶3c和胃亚蛋白酶中任一种。13.根据权利要求5的二氧化硅，其中所述蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。14.根据权利要求13的二氧化硅，其中所述丝氨酸蛋白酶是胰蛋白酶。15.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述二氧化硅选自煅制二氧化硅、沉淀二氧化硅、无定形二氧化硅、聚团二氧化硅、无定形二氧化硅凝胶、含水二氧化硅溶胶、水合硅胶和干凝胶二氧化硅。16.根据权利要求15的二氧化硅，其中所述二氧化硅是无定形二氧化硅。17.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述二氧化硅作为纳米粒子存在。18.根据权利要求17的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有小于20000nm的平均粒径(d50)。19.根据权利要求18的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有小于IOOOOnm的平均粒径(d50)。20.根据权利要求19的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有约Inm至5000nm的平均粒径(d50)。21.根据权利要求20的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有5nm至IOOnm的平均粒径(d50)。22.根据权利要求21的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有5nm至50nm的平均粒径(d50)。23.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有10至SOnm的平均粒径(d50)和50至350m2/g的表面积。24.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述蛋白酶对底物的活性受到抑制，所述底物选自胃肠道中存在的结构蛋白，胃肠道中存在的糖蛋白，胃肠道中存在的功能蛋白及其组合。25.根据权利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃肠道中存在的糖蛋白或胃肠道中存在的结构蛋白。26.根据权利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃肠道中存在的结构蛋白。27.根据权利要求26的二氧化硅，其中所述底物选自胶原和粘蛋白。28.根据权利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃肠道中存在的功能蛋白。29.根据权利要求28的二氧化硅，其中所述功能蛋白是白蛋白。30.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，其中所述二氧化硅为二氧化硅悬浮液形式。31.根据权利要求30的二氧化硅，其中所述悬浮液是碱性悬浮液。32.根据权利要求31的二氧化硅，其中所述悬浮液包含水和选自氨水或氢氧化钠的碱性媒介。33.根据权利要求30至32中任一项的二氧化硅悬浮液，其中所述二氧化硅在悬浮液中按悬浮液重量计以约10%至约50%的量存在。34.根据权利要求30至33中任一项的二氧化硅悬浮液，其中所述二氧化硅在悬浮液中按悬浮液重量计以约15%至约45%的量存在。35.根据权利要求34的二氧化硅悬浮液，其中所述二氧化硅在悬浮液中按悬浮液重量计以小于约25%的量存在。36.根据权利要求24至29中任一项的二氧化硅悬浮液，其还包含防腐剂。37.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，用于增加粘蛋白内的相互作用。38.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，用于增加粘液粘度。39.根据前述权利要求中任一项的二氧化硅，用于改善粘液凝胶特性。40.根据权利要求37、38或39的二氧化硅，其中所述粘蛋白是结肠粘蛋白或胃粘蛋白，或所述粘液是结肠粘液或胃粘液。41.本文参照实施例大体上定义的二氧化硅。42.本文参照实施例大体上定义的二氧化硅悬浮液。43.本文参照实施例大体上定义的用途。44.本文参照实施例大体上定义的药物组合物。全文摘要本发明提供用来抑制蛋白酶的二氧化硅。本发明尤其提供在胃肠道内治疗或预防与不利的蛋白酶活性或不利的蛋白水解性分解有关的疾病或病症的二氧化硅。文档编号A61K33/00GK102006874SQ200980112994公开日2011年4月6日申请日期2009年4月23日优先权日2008年4月25日发明者A·J·托弗特,J·C·理查德森,P·W·迪特马尔,V·司徒盖拉申请人:英力士保健有限公司