专利名称：含全甲基化环糊精的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，如用于术前抗焦虑或麻醉的组合物。
背景技术：
将药学活性物质制成制剂后，通过一定的给药形式使其能到达拟定的作用位置获 得期望的浓度和可能的效果，这是药学上常见的问题。所以为了血液中能达到预定的全身 浓度，用于静脉注射的拟定的活性物质在某种程度上必须是水溶的。另一方面为了能达到 作用部位或透过细胞膜，活性物质原则上应有一定的亲脂性。例如一种具有良好水溶性的 活性物质静脉注射后血液中能达到高的全身浓度，然而由于活性物质的低亲脂性，但却表 现为差的生物利用度，这可能是由于在拟定的作用位置它不能透过细胞膜造成的。对于一定的给药形式，如透粘膜给药，若药学活性物质透过粘膜速度太慢或滞后， 活性物质不能达到或过慢达到足够的全身浓度，其生物利用度可能会受影响。这个问题会 通过所称的术前抗焦虑为例在下面说明。病人在麻醉前或术前通常会给予术前用药。主要的目的是通过所谓的术前抗焦虑 减少或避免精神压力。依据有关调查病人术前的心理状况对手术中的循环系统状态和术后 止痛剂需求有很大的影响。不足的术前抗焦虑会引起诸如过高的胃酸分泌，在麻醉时被吸 入。这可能会危及生命的。依据现有技术抗焦虑通常采用苯并二氮杂卓类药物。手术当日的术前用药，原则上在麻醉开始前45到60分钟口服可快速分布的苯并 二氮杂卓，特别是咪达唑仑。口服使用的生物利用度是非常不一样的，因此很难计算。不能排除可能达不到抗 焦虑的剂量不正确的情况。此外口服给药时获得必要的足够的血浆浓度的分布时间45至60min和医院的时 间安排要求是不可协调的。为使手术设施高负载运行，一般是在术前15分钟通知病人进行 准备，这么短的准备时间内通过口服苯并二氮杂卓是不能达到有效的术前抗焦虑。WO-A-01/30391建议将咪达唑仑Midazolam和β -环糊精配制成一种透粘膜给药 的溶液制剂。
发明内容
因此本发明的目的是获得前面提及的一种类型的药物组合物，它能够提供一种安 全可靠的活性物质给药形式，具有足够可靠和可预测的作用特性。本发明包括a) 一种药学活性物质，其含有芳香基团或芳香部分，分子的大小不超过2nm;b) — 种全甲基化的环糊精，其取代度为每个吡喃葡萄糖单元的3个甲基；所述全甲基化的环糊 精和药学活性物质形成复合物。现有技术(W0-A-01/30391)已建议采用环糊精作为助剂，将药学活性物质复合，应能在水溶液中稳定或溶解，提高膜穿透性。本发明已知特定环糊精的惊奇特点，即一种取代度为每个吡喃葡萄糖单元3个甲 基的全甲基化的环糊精，一方面在水溶液中具有良好的稳定性并可复合亲脂性药学活性物 质，另一方面可使活性物质易于透膜。环糊精通常为环形，含有相应的环形孔穴。本发明使用的全甲基化的环糊精具有 一系列的优点特性，一方面可与权利要求1中定义的药学活性物质形成复合物，另一方面 可使药学活性物质在作用部位的靶向释放更加准确。由于全甲基化环糊精不再含有OH基 团，这使得疏水的药学活性物质(芳香基团或芳香部分)可进入到环糊精的孔穴中形成复 合物。在未全甲基化情况下，由于环糊精上残余的羟基使得孔穴的入口或周边仍是亲水的， 这样不容易复合疏水药学活性物质。此外本发明还发现未全甲基化残余的羟基，在水溶液中由于氢键作用会导致不希 望的环糊精分子的凝聚和聚集。使用全甲基化环糊精能避免这点。依据本发明，用于复合的药学活性物质(客体分子)的分子大小最大不超过2nm 或更小，并含有芳香基团或芳香部分。这意味着客体分子的至少一部分具有芳香化特征的 电子离域。客体分子因此具有疏水性和进入环糊精孔穴的合适大小。客体分子优选无末端 亲水基团，更优选无末端羟基。依据本发明，一种水溶性的或在水溶液中稳定的，不凝聚/不聚集的复合物会形 成，该复合物能快速可靠地将药学活性物质传送至作用部位。对于全甲基化环糊精惊奇的 改善性能的可能解释是，全甲基化环糊精亲脂性提高，这使它易于和膜相互作用以及使环 糊精复合的活性物质的吸收变得容易。本发明使用的环糊精的高亲脂性体现为高的LogP值，LogP值为相应物质在溶剂 体系辛烷醇/水中的分配系数。根据本发明，该LogP值优选最小为5，更优选最小为7。全 甲基化β -环糊精的LogP值为9。环糊精含六个(α -环糊精)，七个(β _环糊精)或八个(Y -环糊精)吡喃葡萄 糖单元。每个吡喃葡萄糖单元含三个羟基。一定条件下羟基能被甲基取代。全甲基化环糊 精为完全取代，取代度为3。环糊精中优选β-环糊精。本发明使用的环糊精具有孔状外表和疏水孔穴内部(空腔)，它优选和亲脂性药 学活性物质复合，使其能在水相中溶解。在药理作用部位复合物中的活性物质释放(可能 是通过环糊精和膜的“对接”)，使得膜通过变得容易。药物在目标细胞中的吸收通常是被动的，因为通常无转运系统通过细胞膜。药物 通过生物膜的被动扩散通量是由药物的亲脂性和膜处的浓度梯度所决定的。然而，这两者 通常是相反的。高的亲脂性(在作用部位被动通过细胞膜的能力较高)通常意味着差的水 溶性，由于相应的药物在细胞膜外的水相中溶解较少，以致在作为屏障的膜处不能形成大 的浓度梯度。本发明的药物组合物是将环糊精和优选的亲脂性药学活性物质复合，形成易溶于 水的复合物，可在膜处达到更高的浓度。一旦转运到膜处，活性物质以一种方式明显释放， 其亲脂性在跨膜时起主导作用。本发明的组合物由于它的水溶性能在膜屏障处形成高的浓 度梯度，同时药学活性物质的亲脂性可以提高通过膜屏障的透过速度。现有技术中在药学
4作用部位对通过细胞膜的透过速率起相反作用的两个因素在本发明里表现为令人意外的 协同作用。环糊精和药学活性物质形成复合物适宜的络合常数K值介于10至701/Mol之间， 优选15至651/Mol，更优选20至551/Mol，最优选30至401/Mol。这个范围内的络合常数 确保了水性体系中复合物足够的稳定性，且药学活性物质能够在拟定作用部位释放。本发明组合物的pH值优选为4至7，特别优选5. 5至6. 5。这一值对应着粘膜的 PH值，因此如果透粘膜给药可不产生刺激或其它的不好的副作用。本发明的组合物可包含各种药学活性物质。首选IogP值至少为3的药学活性物 质。这表示此活性物质在辛烷醇/水中平衡分配的十进制对数值至少为3。这对应着药学 活性物质的亲脂性高低。依本发明可适用的药学活性物质IogP值可更高，如所提到的亲脂 性物质，例如氟烷halothane的IogP值约为200。全甲基化β -环糊精有可结合药学活性物质的孔穴，孔穴直径为0. 6-0. 65nm,高 度为约2nm，适合接受药学活性物质。因此优选适合孔穴大小的活性物质。如前所述，本发明的组合物适用于提高药学活性物质在拟定作用部位的生物利用 度。在这种作用方式中，组合物的复合物通过一作用方式到达药学作用部位(例如通过血 液循环系统)，活性物质从复合物中释放并通过细胞膜。环糊精本身不能通过细胞膜。本发明的另一方面表明，使用本发明的组合物不仅仅是为了能确保通过血液循环 系统转运到作用部位的活性物质的生物利用度(借助环糊精)，还是为了在特定给药方式 下能确保获得足够的和在一时间域内足够的可预见的全身浓度。依据本发明这点，组合物 里的复合物不但在作用部位释放活性物质，还改善了活性物质透过粘膜的性能，如透粘膜 给药，于是可快速和可预测地达到确定的全身浓度。依据本发明这点，在透过粘膜时，活性 物质已从环糊精复合物中释放。 本发明的组合物也适用于配制透粘膜给药制剂。透粘膜给药的药物组合物是将一种药学活性物质(可能多种药学活性物质)与助 剂配制成制剂，使药物能全部或主要部分透过粘膜(特别是鼻粘膜和/或口腔粘膜)，被全 身吸收。透粘膜给药的优点在于，可快速，可靠和更容易地计量药学活性物质的全身分布， 因为相应的血清浓度不会受胃肠道的特殊性和不可测性影响(首过效应为肠吸收后的肝 代谢)。本发明组合物特别适合于制成经鼻，舌内，肠或口腔前庭(orovestibulare)给药制 剂。本组合物也能提高肠吸收。药学活性物质特别优选苯并二氮杂卓，可从包括如下物质的组中选取，如阿普 唑仑 Alprazolam，溴替唑仑 Brotizolam，氯氮卓 Chlordiaz印oxid，氯巴扎姆 Clobazam， 氯硝西泮Clonaz印am，氯硝安Cloraz印am，去甲氧安定地莫西泮Demoxaz印am，氟马西 尼Flumazenil,氟西泮Flurazepam,哈拉西泮Halazepam,咪达唑仓Midazolam,去甲西 泮Nordaz印am，美达西泮Medaz印am，地西泮Diaz印am，硝西泮Nitraz印am，奥沙西泮 Oxazepam, Midazep已m，胃JiHffj5 Lorayepam,胃JiHffj5 Prazepam, Hlff^ Quazepam, H triazolam，替马西泮Temaz印am和氯普唑仑Loprazolam。苯并二氮杂卓中的咪达唑仑为特 别优选。组合物中的苯并二氮杂卓的量在优选剂型里用量为0. 5%-2% (重量百分比)，特 别优选为(重量百分比)。组合物优选为水溶液。
此外本发明使用取代度为每个吡喃葡萄糖单元3个甲基的全甲基化环糊精制备 药物复合物，例如用于透粘膜给药。此外依本发明制备的药物用于术前抗焦虑为优选。另据本发明，应用本发明的组合物是为了难溶于水的活性物质能以静脉注射方式 使用。丙泊酚的实例会加以说明。1977年首先在临床中试用丙泊酚作为静脉注射麻醉药物。使用此麻醉药物的脂肪 乳液(商品名Diprivan)可减少经常观察到的静脉注射时伴随的疼痛，因此1989年丙泊酚 被引入临床中使用。所述丙泊酚脂肪乳液含大豆油，甘油，蛋磷脂。注射时的血管疼痛一直是一常见问 题，其甚至可能会引起严重的过敏反应。由于脂肪乳液作为制剂有利于微生物生长，所以短 时间存放后的乳液污染会在给药后引起败血症。依本发明，具有上述定义的甲基化度的环 糊精和丙泊酚复合成一种药学活性物没有所提及的缺点。如实验部分所述的，依本发明制备的丙泊酚制剂与现有技术的脂肪乳液相比，只 需低的等效剂量用量。由于不使用脂肪乳液中的助剂，也就不存在微生物污染引起败血症 的上述问题。
图1依赖于给药方式和给药形式的咪达唑仑血清浓度时间变化平均值高斯曲线 拟合图(11 = 5/组)。
具体实施例方式本发明的具体实施例描述如下。附图为咪达唑仑的本发明实施例剂型和比较例剂 型的血清浓度变化。实施例1透粘膜给药的咪达唑仑组合物。透粘膜给药的1 %咪达唑仑组合物如下配制咪达唑仑IOmg全甲基化β -环糊精(甲基化度3)150mgHypromellose 400(羟丙甲纤维素)Img浓磷酸2. 6mgNaOH 10% 适量,调节 pH 值为 4. 2山梨酸钾1. 4mg水加至ImlHypromellose 400是一种羟丙甲基纤维素，分子量约为400，作为粘膜润湿剂。制 备的溶液PH值调为4. 2。本实施例中环糊精和药学活性物质的质量比为15 1，本发明的 环糊精和药学活性物质的质量比优选为50 1至10 1，更优选40 1至12 1，进一 步优选20 1至12 1。一组五个试验者，每人给予0. 75ml所述溶液(含7. 5mg咪达唑仑)透粘膜给药。为了与现有技术比较，另三组，每组五个试验者给予同样剂量7. 5mg咪达唑仑，以 下述方式给药。
6
比较例1 羟丙基-β _环糊精取代本发明实施例中的全甲基化β -环糊精比较例2 -J. 5mg咪达唑仑溶于覆盆子汁口服比较例3 -J. 5mg咪达唑仑片剂口服比较例1中除了环糊精被替换外，其余与实施例1的配方完全一样。图1中列出相应咪达唑仑给药后时间与血清浓度平均值的关系，从附图可看出本 发明的组合物具有最快的分布并达到最高血清浓度和最长持续作用。开头已提到在医院里一般是在术前15分钟传呼病人进行准备，因此抗焦虑术前 给药仅存在这个时间窗，无把握给予快速起效的苯并二氮杂卓如咪达唑仑，这使得无法知 道实际上什么时候该实施手术。附图还显示本发明的组合物在15分钟后已达到了名义血清浓度，已有抗焦虑效 果。现有技术中的制剂(包括使用羟丙基环糊精作为复合剂的透粘膜制剂)都是在15 分钟后才开始有血清分布。在实践中，这意味着现有技术的抗焦虑术前给药在15分钟后并 没起作用，所以没达到用药的目的。实施例2静脉注射异丙酚组合物两种的异丙酚制剂供使用。一种是现有技术的制剂，商业名为Diprivan的脂 肪乳液，乳液基质由大豆油，甘油，蛋磷脂组成，乳液基质中含有1 %的异丙酚。本发明配方异丙酚IOmg全甲基化β -环糊精80. 2mg浓磷酸2. mgNaOH 10% 适量，调节 pH 值为 6.8水加至Iml
下面称本配方为CD-Prppofol (CD异丙酚)。十二只体重在48至53kg间的歌廷根迷你猪中的每一只被随机地用Diprivan和 ⑶-Prppofol (⑶异丙酚)进行麻醉。通过外周静脉导管进行注射。麻醉深度通过麻醉深度监护仪CSM(cerebral state monitoring)和相应的麻醉 深度指数CSI (cerebral state index)进行监控。所期望的麻醉深度的CSI值设为40至 60。此外还通过心电图(ECG)，脉搏血氧仪(测定血氧饱和度(SaO2 value))和二氧化碳侦 测仪(检测二氧化碳分压(PCO2 value))监控麻醉深度。获得上述麻醉深度的等效剂量，本发明制剂的剂量为87. 5士 12. 5mg，现有技术的 制剂(Diprivan)的剂量为 225 士 12. 5mg。本发明的制剂表现了快速的导入分布和导出性能。注射本发明的组合物1分钟后 即起作用，而现有技术的制剂2分钟才后起作用。本发明的制剂的麻醉作用在19分钟后结 束，而现有技术的制剂的麻醉作用在25. 5分钟结束。与现有技术的组合物相比，本发明的 组合物不会产生乳液化(Emulyse)。
权利要求
1.一种用于药学活性物质给药的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括a) 一种药学活性物质，其含有芳香基团或芳香部分，分子的大小不超过2nm ；b) 一种全甲基化 的环糊精，其取代度为每个吡喃葡萄糖单元的3个甲基；所述全甲基化的环糊精和药学活 性物质形成复合物。
2.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精为一种β-环糊精。
3.如权利要求1或2中所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物ρΗ值为4至7， 优选为5. 5至6. 5。
4.如权利要求广3中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精和药学活性物 质形成的复合物的络合常数K值介于10至701/Μ，优选为15至651/Μ，更优选为20至551/ Μ，更进一步优选为30至401/Μ。
5.如权利要求广4中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药学活性物质的IogP 值至少为3。
6.如权利要求广5中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被制成用 于透粘膜给药制剂。
7.如权利要求6中所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被制成经鼻，舌 内，肠或口腔前庭给药制剂。
8.如权利要求广7中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药学活性物质包括苯并二氮杂卓。
9.如权利要求8中所述的药物组合物，其特征在于，所述苯并二氮杂卓从下组选择阿 普唑仑Alprazolam，溴替唑仑Brotizolam，氯氮卓Chlordiaz印oxid，氯巴扎姆Clobazam， 氯硝西泮Clonaz印am，氯硝安Cloraz印am，去甲氧安定地莫西泮Demoxaz印am，氟马西 尼Flumazenil,氟西泮Flurazepam,哈拉西泮Halazepam,咪达唑仓Midazolam,去甲西 泮Nordaz印am，美达西泮Medaz印am，地西泮Diaz印am，硝西泮Nitraz印am，奥沙西泮 Oxazepam, Midazepam,胃JiHffj5 Lorazepam,胃JiHffj5 Prazepam, Hlff^ Quazepam, HR^^· triazolam,替马西泮 Temazepam 禾口氯普唑仓 Loprazolam0
10.如权利要求8或9中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述苯并二氮杂卓的重 量百分比为0.5%至2%。
11.如权利要求广5中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是一种静 脉注射用的麻醉药物制剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有丙泊酚。
13.如权利要求广12中任一所述的药物组合物用于制备一种静脉注射用的术前抗焦 虑或麻醉药物。
全文摘要
本发明涉及一种用于药物活性物质给药的药物组合物。依据本发明，所述药物组合物包含a)一种药学活性物质，其含有芳香基团或芳香部分，分子的大小不超过2nm；b)一种全甲基化的环糊精，其取代度为每个吡喃葡萄糖单元的3个甲基；全甲基化的环糊精和药学活性物质形成复合物。
文档编号A61K31/715GK102006860SQ200980112858
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月1日 优先权日2008年4月4日
发明者布罗沙伊特·延斯, 荣威·诺伯特 申请人:布罗沙伊特·延斯, 荣威·诺伯特