快速起效的口分散片剂的制作方法

专利名称：快速起效的口分散片剂的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及设计用于口服的药物制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及 设计用于在受治疗者的口腔内快速崩解的药物制剂和使用这种制剂以提供药物快速起效 的方法。
背景技术：
在液体帮助下通过吞咽服用常规药物片剂可能是不方便或不实用的。例如，儿科、 老年科或精神分类症受治疗者施用常规的药物片剂是非常困难的，快速崩解或溶解的片剂 (FDDTs)引起了人们很大的兴趣，这是因为与常规片剂不同，它们在唾液中快速崩解和溶 解，因此不再需要液体辅助来吞咽。由于这种益处，发展出了很多用于FDDTs的技术。一些 片剂可以在唾液中非常快速地溶解，而另一些只是能提高口腔中片剂崩解的速度。FDDTs关键属性是脆碎性和掩味，以及崩解或溶解速度。通常，快速崩解或溶解 的能力会破坏片剂的硬度，而这样就增加了与操作有关的难度。掩味是FDDTs的性质。用 FDDTs掩味的通用方法是使用甜味剂和调味剂，将它们吸附到载体上或混合到载体中，将药 物颗粒凝聚并喷雾包衣。一些FDDT技术也要求与常规片剂相比能增强生物利用度。由于在唾液中片剂快 速崩解或溶解，包含在片剂中的大部分药物会在颊和咽部吸收，因此减少了药物的系统前 降解。增强生物利用度用于对通常发生广泛的首过代谢的药物。本领域需要新的快速崩解的片剂，提供药物的快速起效，所述药物例如可以无需 用常规的口服压片来破碎和制造即可操作。

发明内容
本发明部分地基于下列发现，粘合剂例如聚合物和改性剂的某些组合可以用于制 备口分散片剂。本发明提供了组合物，包括具有较低脆碎性、快速起效和/或增强的药物的 生物利用度的口分散片剂。在一个方面，本发明提供一种口分散片剂，其包含活性剂、粘合剂和改性剂。所述 活性剂可以是，例如小分子药物、蛋白质、糖、多糖、核酸、脂类、留体、激素、营养补充剂、生 长补充剂、电解质或诊断剂。粘合剂包含具有较低临界共溶温度(LCST)的聚合物。该聚合物的LCST可以是约 400C -IOO0C r。该聚合物可以是例如，基于纤维素的聚合物、基于丙烯酰胺或丙烯酸酯聚合 物、聚乙烯聚合物、聚乙二醇聚合物、聚丙二醇聚合物、多肽聚合物或其混合物。
改性剂是任何适当的能降低聚合物的LCST例如至约体温或更低的实体或组合 物。改性剂可以降低聚合物的LCST至小于40°C，优选小于或约37°C。该改性剂可以是电 解质、多元醇、电解质的混合物、多元醇的混合物或其任意组合。该片剂还包含其他物质，例如多孔颗粒、增溶剂、掩味剂、崩解剂、润滑剂、增量剂 或其任意组合。该片剂快速崩解。当口服时，该片剂在约60秒或更短的时间崩解，但仍具有较低 的脆碎性。在一些实施方案中，该片剂一与唾液接触就崩解或溶解，以使至少一些活性剂在 口腔内吸收，因此减少了活性剂的首过代谢。该片剂增强了活性剂的生物利用度，并减少了 活性剂达到最大效果所花费的时间。在一些特别是其中活性剂具有苦味的实施方案中，尽管在中性溶液例如唾液中崩 解时间相对较短一即在小于60秒内崩解一但一与胃液接触，活性剂就会发生主要的释 放。保留了快速起效的优点，还附带了控味的优点。在这个实施方案中，该片剂还包含活性 剂的包埋基质，所述基质不溶于中性水溶液，但溶于酸。在另一个方面，提供一种制备本发明片剂的方法。该方法包括将具有LCST的聚 合物和改性剂制粒，制成粒状体；将该粒状体压片，制成片剂；和任选地，将该片剂有色包 衣。制粒可以包括湿法制粒、流化床制粒、滚压制粒或其任意组合。在另一个方面，提供包含本文所述片剂的溶剂。该容器可以包括，或可以带有指示 该片剂用于口服的说明书。因此，本发明还包括减少口服活性剂的首过代谢的方法，增强活性剂的生物利用 度的方法和/或减少活性剂达到最大效果的时间的方法，包括给受治疗者提供该片剂。附图简述

图1是示意图，显示了可以用于测定聚合物LCST的设备一种可能的结构。 图2的图显示的是，作为温度的函数，通过LCST聚合物的各种溶液的750nm光 的透光百分率(T%)。各溶液是聚合物的去离子水溶液。所示的是包含羟丙基纤 维素(Klucel EF)、羟丙基甲基纤维素(HPMCE5，HPCM K3)、聚(氧乙烯-共氧丙烯) (Pluronic F127)、甲基纤维素(Methocel A15)、羧甲基纤维素钠(Na CMC 7LF)、羟乙 基-纤维素(Natrosol 25ou、聚(乙酸乙烯酯-共-乙烯吡咯烷酮)(VA 64)和聚(乙 烯吡咯烷酮K29-32) (Kolidone 30)的溶液的结果。晕点是聚合物LCST的一种测定值，是 指透光百分率降至室温(25°C)下其值的90%时的温度。该图表明，羟丙基纤维素的晕点 出现在约42°C，而羟丙基甲基纤维素的晕点出现在约56°C。图3的图显示的是作为温度的函数，通过包含羟丙基纤维素(Klucel EF)和改 性剂的组合的各种溶液的750nm光的透光百分率(T%)。各溶液包含溶于去离子水(基 线)的2wt %的羟丙基纤维素，0. 2M柠檬酸钠，0. 2M硫酸镁，IM甘露醇，IM木糖醇，0. 2M磷 酸二氢钾，0. 02M硫酸钙或0. 9mM柠檬酸钙。该图表明，柠檬酸钠、硫酸镁、甘露醇、木糖醇、 磷酸二氢钾和硫酸钙都能降低羟丙基纤维素的LCST。图4的图显示的是作为温度的函数，通过包含羟丙基纤维素(Klucel EF)和电 解质改性剂的组合的各种溶液的750nm光的透光百分率(T% )。各溶液包含溶于0. 02Μ柠檬酸钠、0. 02M硫酸镁、0. 02M磷酸二氢钾或0. 02M硫酸钙的2wt%的羟丙基纤维素。该图表 明，当以相同的低浓度比较时，硫酸钙对降低羟丙基纤维素的LCST具有最强的效果。图5的图显示的是包含95wt%的特定改性剂与5wt%的交联羧甲基纤维素 钠(Croscarmellose)干混的片剂的崩解时间。对于各改性剂，测试了 37°C下三种片剂 (500mg，1.3cm直径，在1公吨下压片形成)在去离子水中的崩解速度(用秒表示)。在崩 解过程中，通过200rpm搅拌器搅拌去离子水。该图显示了平均崩解速度和标准差(n = 3)。实施本发明的方式在一些实施方案中，当口服时，本发明的片剂快速崩解或溶解，以使包含在片剂中 的活性剂在口腔中吸收。在其他实施方案中，该片剂还包括活性剂的包埋基质，所述基质不 溶于中性水溶液，但溶于酸，以使大多数活性剂在胃中释放。—般而言，粘合剂对于片剂形成是必需的，以确保所期望的机械性质例如低脆碎 性和高硬度。但是，粘合剂会显著减慢片剂的崩解。用于快速崩解组合物的粘合剂应当不 仅不会延迟片剂崩解，而且能提供粘合和附着性质。不欲受任何理论的限制，据信，在接近 或高于其LCST的温度下，包含具有较低临界共溶温度的聚合物(LCST聚合物)的粘合剂会 在水性介质中失去其粘合性，发生原位沉淀或絮凝。较低临界共溶温度的聚合物是指与在 低于临界温度下的水性介质中失去其粘合性的较高临界共溶温度的聚合物相反，具有所述 性质的一类聚合物。常用于口服片剂的粘合剂的LCST在37°C以上，这样它们在体温(约 370C )下不会沉淀或絮凝。本发明提供LCST改性剂与LCST聚合物的组合，以将LCST聚合 物的LCST降低至低于或为约37°C，由此确保了快速崩解。根据本发明的快速崩解或溶解片 可以用强机械强度直接压成片。该片剂特别适用于提供范围广泛的药效起效快的药物。在一些实施方案中，粘合剂包含聚合物，改性剂的存在降低了所述聚合物的较低 临界共溶温度。本文使用的“口分散片剂”是这样一种片剂，当口服时，在受治疗者的口腔中崩解， 尽管在一些实施方案中，药物保持与基质相结合以掩蔽苦味。本文使用的术语“崩解”是指 片剂分裂成很多较小的片段，这些片段都不具有大于原片剂质量的2%的质量。至少10%， 25% ,50^,60% ,70^,80% ,90^,95%或更大(重量)的口分散片剂在受治疗者的口中崩解。根据活性剂的性质，所期望的片剂在口腔中崩解的百分比将不同。在活性剂具有 苦味的那些情况下，可能需要限制活性剂在口腔中的释放，并提供在胃液中的快速释放。因 此，在由于活性剂的苦味或令人不快的味道而需要避免顺应性问题的那些情况下，可以包 括其他组分来抑制活性剂在口中的释放，同时保持片剂在口中快速崩解的方面。这些组分 包括不溶于中性溶液、但溶于胃液的酸性条件的聚合物或基质。这些物质包括聚合物例如 阳离子型的聚甲基丙烯酸酯类或与在中性PH下电离的活性剂形成复合物的带电聚合物。 无机多孔基质例如二碱式磷酸钙(Fujicalin)也可以用于延缓活性剂在口中释放，但提供 在胃液中的快速释放。该口 分散片剂在约 90，80，70，60，50，45，40，35，30，25，20，15，10 秒或更短时间内
崩解。片剂的崩解时间取决于片剂的大小。例如，在一些实施方案中，片剂为约300-500mg 大小，在约45-约60，约30-约45，约15-约30，或约5-约25秒内崩解。在其他方案中，片 剂为约100-300mg大小，在约30-约45，约15-约30，约5-约20，或约1-约15秒内崩解。
“活性剂”是有机或无机化合物，它是生理学或药理学活性的，在受治疗者中产生 局部或全身作用。“受治疗者”是任意的动物，包括人；灵长类；家养或农场动物，例如猫、狗、 马、牛、猪、羊和山羊；实验室动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔或猴；动物园动物，例如，狮子、 老虎、熊、像、长颈鹿、河马或犀牛；野生动物；温血动物；冷血动物；鸟等。活性剂可以是小分子药物、蛋白质药物、核酸药物、维生素、食品、食品提取物、食 品补充剂、抗酸剂、抗生素、电解质或诊断剂。例如，活性剂可以是蛋白质、酶、酶抑制剂、激 素、多聚核苷酸、核蛋白质、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、催眠齐 、镇静齐 、兴奋齐 、镇 定齐 、抗惊厥剂、抗抑郁剂、肌肉松弛剂、抗帕金森剂、止痛剂、抗炎剂、抗组胺剂、局部麻醉 剂、肌肉紧张剂、抗菌剂、抗疟剂、抗病毒剂、抗生素、抗肥胖剂、激素类药物包括避孕药、拟 交感神经药、利尿剂、调血脂剂、抗雄性激素剂、抗寄生虫剂、瘤形成剂、抗癌剂、抗高血糖 剂、低血糖剂、营养剂或补剂、生长补充剂、脂肪、眼用药或抗肠炎剂。在一些实施方案中，活性剂选自芬太尼、舒芬太尼、扎来普隆、唑吡坦(如酒石酸 唑吡坦)、佐匹克隆、利培酮，舒马普坦(如琥珀酸舒马普坦)、苯丙胺、右旋苯丙胺、右美沙 芬、盐酸多奈哌齐、麦角胺(如酒石酸麦角胺)、盐酸格拉司琼、昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、 柠檬酸西地那非、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、沙丁胺醇、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸 普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸甲基苯丙胺、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲 嗪、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东茛菪碱、异丙碘胺、氯化三 乙己苯胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、 马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、赤鲜醇四硝酸酯、地高 辛、异氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格 列齐特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酸己脲、二甲双胍、曲格列酮、奥利司他、丁氨 苯丙酮、奈法唑酮、妥拉磺脲、乙酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、 乙酰磺胺异喊唑、氢化可的松、乙酸羟肾上腺皮质留酮、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物 如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-β -雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙、乙酸 17-β-羟孕酮、19-去甲孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮、norethi ederone、孕酮、诺孕酮、 异炔诺酮、terfandine，非索非那定、阿斯匹林、扑热息痛、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒 林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔、西 咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、司来吉兰、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、葡萄糖酸钙、酮 洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、地尔硫卓、 米力农、captropril、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟吡洛芬、芬布芬、氟 洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、difiminal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼 卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡 托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺 地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林和丙咪嗪，及这些活性剂的药物盐。在一些实施方案中，活性剂选自芬太尼(例如，游离碱或柠檬酸芬太尼)、舒芬太 尼(例如，游离碱或柠檬酸舒芬太尼)、扎来普隆、唑吡坦(例如，酒石酸唑吡坦)、佐匹克 隆、利培酮、舒马普坦(例如，琥珀酸舒马曲普坦)、苯丙胺、右旋苯丙胺、右美沙芬、多奈哌 齐(例如，盐酸多奈哌齐)、麦角胺(例如，酒石酸麦角胺)、格拉司琼(例如，盐酸格拉司 琼)、哌甲酯(例如，盐酸哌甲酯)、昂丹司琼、柠檬酸西地那非和雷莫司琼(例如，盐酸雷莫司琼)。在一些实施方案中，活性剂包含芬太尼(例如，游离碱或柠檬酸芬太尼)。在一些 实施方案中，片剂中芬太尼的量(游离碱当量)是约0. 05mg-约2. Omg，约0. Img-约1.6mg， 或约O.aiig-约0.8mg。在其他实施方案中，片剂中芬太尼的量(游离碱当量)是约0. Img, 0. 2mg, 0. 3mg, 0. 4mg, 0. 6mg, 0. 8mg, 1. 2mg,或 1. 6mg。在一些实施方案中，活性剂包含舒芬太尼(例如，柠檬酸舒芬太尼的游离碱)。在 一些实施方案中，舒芬太尼的量(游离碱当量)是约0. Olmg-约0. 8mg,或约0. 02mg-约 0. 4mgo在其他实施方案中，片剂中舒芬太尼的量(游离碱当量)是约0.05mg。在一些实施方案中，活性剂包含扎来普隆。在一些实施方案中，片剂中扎来普隆的 量是约1. Omg-约40mg，或约4. Omg-约20mg。在其他实施方案中，片剂中扎来普隆的量是 约5mg或约10mg。在一些实施方案中，活性剂包含唑吡坦(例如，酒石酸唑吡坦)。在一些实施方案 中，片剂中酒石酸唑吡坦的量是约1. Omg-约40mg，或约4. Omg-约12. 5mg。在其他实施方 案中，片剂中酒石酸唑吡坦的量是约5mg或约10mg。在一些实施方案中，活性剂包含利培酮。在一些实施方案中，片剂中利培酮的量 是约0. Img-约8. Omg,或约0. 2mg-约5. Omgo在其他实施方案中，片剂中利培酮的量是约 0. 25mg,约 0. 5mg,约 1. Omg,约 2. Omg,约 3. Omg,或约 4. Omg。在一些实施方案中，活性剂包含舒马普坦(例如，游离碱或琥珀酸舒马普坦)。在 一些实施方案中，片剂中舒马普坦的量(游离碱当量)是约IOmg-约200mg，或约20mg-约 120mg。在其他实施方案中，片剂中舒马普坦的量(游离碱当量)是约25mg，约50mg，约 85mg，或约 100mg。在一些实施方案中，活性剂包含苯丙胺。在一些实施方案中，片剂中苯丙胺的量是 约5mg-约50mg，或约IOmg-约40mg。在其他实施方案中，片剂中苯丙胺的量是约20mg或 约 30mg。在一些实施方案中，活性剂包含右旋苯丙胺。在一些实施方案中，片剂中右旋苯丙 胺的量是约Img-约30mg，或约^iig-约20mg。在其他实施方案中，片剂中右旋苯丙胺的量 是约 2. 5mg,约 5. Omg,约 IOmg,或约 35mg。在一些实施方案中，活性剂包含右美沙芬。在一些实施方案中，片剂中右美沙芬的 量是约5mg-约90mg，或约IOmg-约60mg。在其他实施方案中，片剂中右美沙芬的量是约 IOmg 或约 15mg。在一些实施方案中，活性剂包含多奈哌齐(例如，盐酸多奈哌齐)。在一些实施方 案中，片剂中多奈哌齐的量是约Img-约20mg，或约^iig-约15mg。在其他实施方案中，片剂 中多奈哌齐的量是约5mg或约10mg。在一些实施方案中，活性剂包含麦角胺(例如，酒石酸麦角胺)。在一些实施方案 中，片剂中麦角胺的量是约0. Img-约10mg，或约0. 5mg-约5mg。在其他实施方案中，片剂 中麦角胺的量是约ang。在一些实施方案中，活性剂包含格拉司琼(例如，盐酸格拉司琼)。在一些实施方 案中，片剂中格拉司琼的量是约0. Img-约10mg，或约0. 5mg-约5mg。在其他实施方案中， 片剂中格拉司琼的量是约Img或约ang。
在一些实施方案中，活性剂包含哌甲酯(例如，盐酸哌甲酯)。在一些实施方案中， 片剂中盐酸哌甲酯的量是约1. Omg-约90mg，或约2. Omg-约75mg。在其他实施方案中，片 剂中盐酸哌甲酯的量是约5mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，或约60mg。在一些实施方案中，活性剂包含昂丹司琼(例如，盐酸昂丹司琼)。在一些实施方 案中，片剂中昂丹司琼的量是约1. Omg-约20mg，或约2. Omg-约10mg。在其他实施方案中， 片剂中昂丹司琼的量是约4mg或约8mg。在一些实施方案中，活性剂包含雷莫司琼(例如，盐酸雷莫司琼)。在一些实施方 案中，片剂中雷莫司琼的量是约0.05mg-约ang，或约0. Img-约lmg。在其他实施方案中， 片剂中雷莫司琼的量是约0. 15mg,约0. 3mg,或约0. 6mg。在一些实施方案中，活性剂包含西地那非(例如，柠檬酸西地那非)。在一些实施 方案中，片剂中西地那非的量是其游离碱当量的约5mg-100mg。在一些实施方案中，活性剂包含不同活性剂的组合。例如，在一些实施方案中，活 性剂是本文所述的两种或多种活性剂的组合(例如，苯丙胺和右旋苯丙胺的组合)。在一 些实施方案中，活性剂是两种或多种补充性活性剂的组合(例如，通常开处方或一起服用 的药物的组合)。例如，在一些实施方案中，活性剂包含芬太尼和另一种止痛剂(例如，吗 啡、可待因等)组合。在其他实施方案中，活性剂包含舒芬太尼和另一种止痛剂(例如，吗 啡、可待因等)组合。在其他实施方案中，活性剂包含利培酮和SSRI (例如，舍曲林、氟伏沙 明等)、抗惊厥剂(例如，氯巴占)、情绪稳定剂(例如，锂、丙戊酸、丙戊酸盐等)、抗紧张剂 (例如，氯氮平)或抗焦虑剂(例如，劳拉西泮)组合。在其他实施方案中，活性剂包含舒马 普坦(例如，琥珀酸舒马普坦)和非留体抗炎药(例如，萘普生)。在其他实施方案中，活 性剂包含右美沙芬和奎尼丁、吗啡、异丙嗪或苯丙醇胺和/或溴苯那敏组合。在其他实施方 案中，活性剂包含多奈哌齐(例如，盐酸多奈哌齐)和抗阿尔茨海默剂(例如，美金刚)组 合。在其他实施方案中，活性剂包含麦角胺(例如，酒石酸麦角胺)和咖啡因或用于治疗绝 经症状的药物(例如，颠茄和/或苯巴比妥)组合。在其他实施方案中，活性剂包含格拉司 琼(例如，盐酸格拉司琼)和抗恶心药(例如，地塞米松)组合。在其他实施方案中，活性 剂包含昂丹司琼和抗恶心药(例如，地塞米松)组合。在其他实施方案中，活性剂包含雷莫 司琼(例如，盐酸雷莫司琼)和抗恶心药(例如，地塞米松)组合。“粘合剂”是具有粘合功能、将片剂的各种组分结合在一起并提供具有低脆碎性和 /或高硬度的片剂的一种物质。当在脆碎性测定器上测定时，具有低脆碎性的片剂显示了平 均不超过2%的重量损失。片剂具有不超过0. 10%,0. 05%,0. 02%,0. 01%或更小的脆碎 性。如实施例9所述，当在片剂硬度测定器上测定时，具有高硬度的片剂具有至少0. 5kg的 硬度。片剂的硬度(kg)是至少 1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,2. 75，3. 0,3. 25，3. 5,3. 75，4. 0,4. 25，4. 5 或更高。如实施例3所述，当在崩解测定器上测定时，片剂具有60，50，45，40，35，30，25，20 秒或更短的崩解时间。粘合剂包含LCST聚合物和改性剂或基本上由它们组成。聚合物的“低临界共溶 温度”(LCST)是指在该温度或以上聚合物开始在蒸馏水沉淀或絮凝的温度。一般而言，当 温度达到其LCST时，聚合物会在蒸馏水中失去其粘合性质。取决于具体的聚合物，与体温 (例如，人体体温)相比，LCST可以相对较高或较低。本文使用的“具有低LCST的聚合物” 或“ LCST 聚合物”是其中 LCST 小于或等于 100 °C，90 °C，80 °C，70 °C，65 °C，60 °C，55 °C，50 V，或45°C的聚合物。LCST聚合物的LCST可以大于或等于37°C，40°C，或45°C。因此，在一些 实施方案中，LCST聚合物具有在37°C -100°C范围内或37°C -100°C范围内任意狭窄范围的 较低临界共溶温度。在一些实施方案中，LCST聚合物是基于纤维素的聚合物，其包含纤维素或纤维素 的衍生物。基于纤维素的聚合物包括但不限于，烷基纤维素(例如，甲基纤维素)、羟烷基纤 维素(例如，羟丙基纤维素或羟乙基纤维素)和羟烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维 素)。基于纤维素的聚合物可以具有低分子量，例如甲基纤维素，具有约8，000-约 18，000道尔顿，或约10，000-约14，300道尔顿的分子量。在其他实施方案中，基于纤维素 的聚合物是羟丙基纤维素，具有约70，000-约90，000道尔顿，或约75，000-约85，000道尔 顿，或约80，000道尔顿的分子量。在其他实施方案中，基于纤维素的聚合物是羟丙基甲基 纤维素，具有约7，000-约13，000道尔顿，或约9，600-约11，300道尔顿的分子量。在一些实施方案中，基于纤维素的聚合物是取代度小于80. 5% (含)的羟丙基纤 维素。羟丙基纤维素的优选类型包括Klucel EF和Klucel EXF。在其他实施方案中，基 于纤维素的聚合物是甲氧基取代度为约1. 0-约2. 2 (例如，约1. 12-约1. 64，或约1. 78-约 2.03)和羟丙基取代度为约0.05-0. 4 (例如，约0. 10-约0. 33，或约0. 18-约0. 34)的羟丙 基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素的优选类型包括HPMC K3和HPCM E5。在一些实施方案中，LCST聚合物是聚乙烯聚合物，即，其包含聚合化的乙烯基。聚 乙烯聚合物包括但不限于，聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯基酯)、聚(乙酸乙烯基酯-共-乙 烯吡咯烷酮)、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙烯甲基醚)。LCST聚合物可以是基于丙烯酰胺/丙烯酸酯的聚合物，其包含聚合化的丙烯酰胺 和/或丙烯酸酯基团。基于丙烯酰胺/丙烯酸酯的聚合物包括但不限于，聚甲基丙烯酸长 烷基链季盐、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基丙烯酰胺)和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)。LCST聚合物可以是含聚乙二醇的聚合物，其包括聚乙二醇。含聚乙二醇的聚合物 包括但不限于，聚(乙二醇)单醚和聚(乙二醇-共-丙二醇)。LCST聚合物可以是含聚丙二醇的聚合物，其包括聚丙二醇。含聚丙二醇的聚合物 包括但不限于，聚(丙二醇)和聚(乙二醇-共-丙二醇)。LCST聚合物可以是多肽聚合物，其包含多个肽键。多肽聚合物包括但不限于，蛋白 质(例如，包含天然或非天然氨基酸的蛋白质)和聚(L-脯氨酸)。LCST聚合物可以是烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚(乙烯醇 共-乙酸乙烯基酯)、聚(乙酸乙烯基酯共-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚 (乙烯基甲基醚)，聚(烷基烷基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸长烷基链季盐、聚(烷基丙烯酰 胺)、聚(N-异丙基-丙烯酰胺)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(乙二醇共-丙二 醇)和多肽；或者可以是烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚(乙酸乙烯基酯 共-乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙二醇共-丙二醇)；或者可以是甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、或聚(乙酸乙烯基酯共-乙烯吡咯烷酮)，或者可以是羟丙基纤维素和 羟丙基甲基纤维素。粘合剂可以是一种LCST聚合物，或者可以包含两种或多种LCST聚合物。该片剂也包含“改性剂”，其是有机或无机化合物，当与LCST聚合物混合时，降低该聚合物的较低临界共溶温度至40°C或更低。在优选的实施方案中，所述改性剂降低该 LCST聚合物的较低临界共溶温度至39 °C，38°C，37 °C，36°C，35 °C或更低。所述改性剂可以是电解质，S卩，包含阳离子和阴离子的盐。所述电解质可以包含无 机阳离子，例如，钙、镁、钾或钠。电解质可以包含有机或无机阴离子。有机阴离子可以包含至少1种羧酸根基团， 至少1个羟基或其组合，例如，乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、天冬氨酸根、山梨酸根、抗坏血酸 根和丙酸根。无机的包括磷酸根离子、硫酸根离子、氯离子、氢氧根离子、碳酸根离子、碳酸 氢根离子、亚硫酸氢根离子和偏亚硫酸氢根离子。改性剂选自乙酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、二水合硫酸钙、乙酸镁、 天冬氨酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、氯化钾、柠檬酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二 钾、山梨酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、乳 酸钠、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、丙酸钠和硫酸钠，或者选自柠檬酸钙、硫酸钙 (例如，无水或二水合物)、氯化镁、硫酸镁、氯化钠、柠檬酸钠、硫酸钠、磷酸钾(例如，单碱 式或二碱式)，或者选自硫酸钙(例如，无水或二水合物)、硫酸镁、磷酸钾(例如，单碱式或 二碱式)和柠檬酸钠；或者选自硫酸钙(例如，无水或二水合物)和磷酸钾(例如，单碱式 或二碱式)O改性剂也可以是多元醇，即包含两个或多个羟基的有机分子。多元醇改性剂可以 包含5-或6-个碳环结构和2或多个羟基，包括简单的糖，例如单糖或二糖。多元醇改性剂 包括但不限于，己醛糖、戊醛糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、麦芽糊精、乳糖醇、麦芽 糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。改性剂可以选自葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山 梨糖醇和木糖醇。在一些实施方案中，改性剂包含两种或多种电解质，或者两种或多种多元醇，或者 至少一种电解质和至少一种多元醇。在一些实施方案中，改性剂包含电解质和多元醇，其中电解质-多元醇的比是约 2 1-约 1 2，约 1.5 1-约 1 1.5，约 1.4 1-约 1 1.2，约 1.3 1-约 1 1.1， 或约 1. 2 1-约 1 1。改性剂构成片剂约40 % -约90 %，约50 % -约88 %，约60 % -约86 %或约 65% -约85%重量。改性剂与LCST聚合物的比是约40 1-约1 2，或约30 1-约2 1，或约 20 1-约 5 1，约 20 1-约 10 1，或约 18 1-约 12 1 或约 5 1-2 1。粘合剂可以包含LCST聚合物、改性剂和一种或多种其他粘合性物质。其他粘合性 物质的量小于片剂中粘合剂总量的约10^,5^,4^,3^,2^,1%或更少，总粘合剂可以构 成片剂 -25%,2% -20%,3% -15%,4% -10%或约 5%重量。该口分散片剂还可以包含其他化合物。例如，可以使用多孔颗粒，例如磷酸氢钙(例如，Fujica 1 in SG或 11』化&1丨!1@幻、偏硅酸铝镁(例如，恥1^1^111^2)、熔融二氧化硅(例如，Aeros il 或 Cab-OSi 1 )或任意组合。所述多孔颗粒构成片剂约10%-约90%，约20%-约80%，约 30% -约 70%，或约 40% -约 60%，或约 -约 20%，约 5% -约 15%，约 8% -约 12%，或约10%重量。如果所述颗粒在胃液中的酸性条件下溶解而在口腔的中性条件下不溶，那么所述 多孔颗粒可以选来用以遮蔽片中所包含药物的味道。磷酸氢钙就是这样一种多孔颗粒载 体。也可以包括适当的增溶剂-例如，乙酰单酸甘油乙酯、聚氧乙烯维生素E (例如，维 生素E TPGS)、包含聚氧乙烯的表面活性剂、聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)及其混合物。 适当的聚氧乙烯表面活性剂包括聚氧乙烯油、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯醚。增溶剂可以形成微胶粒或者可以自乳化。自乳化增溶剂可以是表面活性剂(例 如，如上所述的聚氧乙烯表面活性剂)和乙酰单酸甘油乙酯的混合物。自乳化增溶剂可以 是聚氧乙烯蓖麻油(例如，Cremoph or EL )和乙酰单酸甘油乙酯(例如，Myvacet 9-45) 的混合物。自乳化表面活性剂中表面活性剂-乙酰单酸甘油乙酯的比例是约3 1-约 1 1，约 2 1-约 1 1，约 1.5 1-约 1 1，或约 1 1，或约 1 约 1 3，约 1 1-约 1 2，或约 1 1. 5-约 1 1。增溶剂可以构成片剂重量的约-约25%，约2% -约20%，约3% -约15%， 约4% -约12%，约5% -约10%或约6% -约8%。在一些实施方案中，该片剂包含多孔颗粒和增溶剂。例如，在一些实施方案中，该 片剂包含磷酸氢钙颗粒(例如，Fujicalin SG或Fujicalin 》和聚氧乙烯表面活性 剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸，例如聚氧乙烯12-羟基硬脂酸酯(例如，Solutol HS-i5)) 的组合，例如，约5% -约15%多孔颗粒和约5% -10%聚氧乙烯表面活性剂的组合。该片剂也可以包含在室温(例如，约22°C -约)下形成固体或半固体而在体 温下熔化的“温度敏感性”载体。温度敏感性载体包括聚氧乙烯12-羟基硬脂酸酯(例如， S0lut0l HS-15)以及聚氧乙烯蓖麻油(例如，Cremoph orEL )或聚氧乙烯去水山梨糖 醇甘油一酯(例如，Tween80 )与聚氧乙烯维生素E(例如，维生素E TPGS)的混合物。温度敏感性载体可以构成片剂重量的约1 % -约25 %，约2 % -约20 %，约3 % -约 15%，约 4% -约 12%，约 5% -约 10%，或约 6% -约 8%。该片剂还可以包含崩解剂、润滑剂、掩味剂、填充剂、构造剂或其任意组合。适当的 崩解剂包括但不限于，天然淀粉(例如，玉米或马铃薯淀粉)、变性淀粉(例如，羧甲基淀粉 或淀粉羟乙酸钠)、淀粉衍生物(例如，直链淀粉)，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联纤维素(例 如，交联羧甲基纤维素钠(即，Croscarmellose sodium))、海藻酸、海藻酸钠、微晶纤维素和 甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚合物盐。在一些实施方案中，片剂中所存在的崩解剂的量是 片剂重量的约-约20%，约2% -约10%，约3% -约8%，约4% -约6%或约5%。适当的润滑剂包括但不限于，硬脂酸镁和硬脂酸。在一些实施方案中，片剂中所存 在的润滑剂的量是片剂重量的是约0. -约2. 0%，约0. 2% -约1. 5%或约0. 5% -约 1. 0%。适当的掩味剂包括但不限于，阿斯帕坦，糖精酸钠，其他调味剂包括薄荷油、留兰 香油和柠檬、橘子或樱桃粉，以及聚合物。掩味聚合物包含羟烷基纤维素聚合物(例如，羟 丙基纤维素或羟甲基纤维素)或聚乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，PVP kl2)。在其他实施方案中，掩味聚合物包含甲基丙烯酸酯聚合物(例如，二甲基-氨乙基甲基丙烯酸酯，例如 EudragitsEioo)或丙烯酸酯聚合物(例如，甲基-/丙烯酸酯，例如Eudragit NE)。在 一些实施方案中，掩味聚合物包含甲基丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯聚合物的组合，其中甲 基丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯聚合物的比例是约15 1-约2 1，约12 1-约4 1， 约10 1-约6 1或约9 1。在一些实施方案中，掩味剂是喷雾干燥到活性剂上以包封活性剂。在其他实施方 案中，掩味剂与活性剂和吸附的多孔颗粒混合。在一些实施方案中，片剂中所存在的掩味剂的量是片剂重量的约0. 约20%， 约-约15%，约2% -约12%，约3% -约10%或约5% -约8%。在一些实施方案中， 该片剂包含约5% -约15%的多孔颗粒和约5% -10%掩味剂的组合。此外，或者可替代掩味剂的是，本发明的片剂可以包含一种或多种物质，其在口腔 的中性环境中防止活性剂释放，而当掩味颗粒到达胃液的酸性环境时帮助活性剂释放。这 类物质包括可以在中性PH下与药物结合而在酸性条件下不结合的试剂，或在酸性条件下 溶解但在中性环境中保持不溶的固体基质。适当的增量剂包括微晶纤维素。在一些实施方案中，不需要增量剂，因为本文所述 的LCST改性剂提供了足够的增量物。片剂中所存在的增量剂的量是约0. 5% -约20%，或 约-约18%，或约2% -约15%或约5% -约10%。适当的构造剂包括甘氨酸。在一些实施方案中，片剂中所存在的构造剂的量是约 0. -约 6%，约 -约 5%，约 2% -约 4%或约 3%。在一些实施方案中，该片剂包含活性剂、粘合剂、改性剂、崩解剂、掩味剂、构造剂 和润滑剂，其中片剂中所存在的活性剂的量是约0. 5% -约2. 5%，片剂中所存在的粘合剂 的量是约2%-约8%，片剂中所存在的改性剂的量是约70%-约88%，片剂中所存在的崩 解剂的量是约2% -约8%，片剂中所存在的掩味剂的量是约0. 5% -约2%，片剂中所存在 的构造剂的量是约0. 5% -约5%，片剂中所存在的润滑剂的量是约0. 1 % -约1 %，其中百 分比是基于片剂的最终重量。在一些相关的实施方案中，活性剂包含利培酮，粘合剂包含羟 丙基纤维素，改性剂包含无水硫酸钙或磷酸二氢钾和甘露醇的组合。在其他相关的实施方 案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包含硬脂酸镁。在其他相关的实施方案中， 掩味剂包含薄荷油，构造剂包含甘氨酸。在一些实施方案中，该片剂包含活性剂、增溶载体、多孔颗粒、粘合剂、改性剂、崩 解剂、掩味剂、构造剂和润滑剂，其中片剂中所存在的活性剂的量是约0. 5% -约2. 5%，片 剂中所存在的增溶剂的量是约5% -约10%，片剂中所存在的多孔颗粒的量是约5% -约 15%，片剂中所存在的粘合剂的量是约2% -约8%，片剂中所存在的改性剂的量是约 55% -约75%，片剂中所存在的崩解剂的量是约2% -约8%，片剂中所存在的掩味剂的量 是约0.5% -约2%，片剂中所存在的构造剂(texture agent)的量是约0. 5% -约5%，片 剂中所存在的润滑剂的量是约0. -约1%，其中百分比是基于片剂的最终重量。在一些 相关的实施方案中，活性剂包含利培酮，掩味剂包含聚氧乙烯12-羟基硬脂酸酯，多孔颗粒 包含磷酸氢钙或偏硅酸镁铝，粘合剂包含羟丙基纤维素，改性剂包含无水硫酸钙或磷酸二 氢钾和甘露醇的组合。在其他相关的实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，润滑剂 包含硬脂酸镁。在其他相关的实施方案中，掩味剂包含薄荷油，构造剂包含甘氨酸。
在一些实施方案中，该片剂包含活性剂、粘合剂、改性剂、崩解剂、掩味剂、构造剂 和润滑剂，其中片剂中所存在的活性剂的量是约0. 5% -约2. 5%，片剂中所存在的粘合剂 的量是约2%-约8%，片剂中所存在的改性剂的量是约65%-约85%，片剂中所存在的崩 解剂的量是约2% -约8%，片剂中所存在的掩味剂的量是约5% -约12%，片剂中所存在 的构造剂的量是约0. 5% -约5%，片剂中所存在的润滑剂的量是约0. -约1%，其中百 分比是基于片剂的最终重量。在一些相关的实施方案中，活性剂包含利培酮，掩味剂包含甲 基丙烯酸酯聚合物(例如，二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯)和甲基_/丙烯酸酯聚合物，粘合 剂包含羟丙基纤维素，改性剂包含无水硫酸钙或磷酸二氢钾和甘露醇的组合。在其他相关 的实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包含硬脂酸镁。在其他相关的实施 方案中，掩味剂包含薄荷油，构造剂包含甘氨酸。在一些实施方案中，该片剂包含活性剂、多孔颗粒、粘合剂、改性剂、崩解剂、掩味 剂、构造剂和润滑剂，其中片剂中所存在的活性剂的量是约0. 5% -约2. 5%，片剂中所存在 的多孔颗粒的量是约5%-约15%，片剂中所存在的粘合剂的量是约2%-约8%，片剂中所 存在的改性剂的量是约60%-约75%，片剂中所存在的崩解剂的量是约2%-约8%，片剂 中所存在的掩味剂的量是约3% -约9%，片剂中所存在的构造剂的量是约0. 5% -约5%， 片剂中所存在的润滑剂的量是约0. -约1%，其中百分比是基于片剂的最终重量。在一 些相关的实施方案中，活性剂包含利培酮，掩味剂包含羟丙基纤维素，多孔颗粒包含磷酸氢 钙或偏硅酸镁铝，粘合剂包含羟丙基纤维素，改性剂包含无水硫酸钙或磷酸二氢钾和甘露 醇的组合。在其他相关的实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包含硬脂酸 镁。在其他相关的实施方案中，掩味剂包含薄荷油，构造剂包含甘氨酸。在一些实施方案中，该片剂包含活性剂、多孔颗粒、粘合剂、改性剂、崩解剂、掩味 剂、构造剂和润滑剂，其中片剂中所存在的活性剂的量是约0. 5% -约2. 5%，片剂中所存在 的多孔颗粒的量是约5%-约15%，片剂中所存在的粘合剂的量是约1%-约6%，片剂中所 存在的改性剂的量是约65%-约80%，片剂中所存在的崩解剂的量是约2%-约8%，片剂 中所存在的掩味剂的量是约-约6%，片剂中所存在的构造剂的量是约0. 5% -约5%， 片剂中所存在的润滑剂的量是约0. -约1%，其中百分比是基于片剂的最终重量。在一 些相关的实施方案中，活性剂包含利培酮，掩味剂包含聚乙烯吡咯烷酮，多孔颗粒包含磷酸 氢钙或偏硅酸镁铝，粘合剂包含羟丙基纤维素，改性剂包含无水硫酸钙或磷酸二氢钾和甘 露醇的组合。在其他相关的实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，润滑剂包含硬脂 酸镁。在其他相关的实施方案中，掩味剂包含薄荷油，构造剂包含甘氨酸。在另一个方面，提供制备本文所述的片剂的方法。在一些实施方案中，该制备方法 包括将粘合剂(例如，包含LCST聚合物的粘合剂)和改性剂(例如，LCST改性剂)制粒 以制成粒状体；将该粒状体压片-制成片剂；和任选地，将该片剂有色包衣。在一些实施方 案中，制粒方法包括湿法制粒、流化床制粒、滚压制粒或其任意组合。在另一个方面，提供包含本文所述的片剂的容器。在一些实施方案中，该容器可以 包括，或可以带有说明书。例如，在一些实施方案中，该容器是瓶子(例如，用于配药的瓶 子)。在其他实施方案中，该容器是包装(例如，包含一个或多个孔的包装，其中片剂位于孔 中，保护性膜覆盖于孔的上部)。在一些实施方案中，该容器包含两个或多个片剂。在一些 实施方案中，该容器是包装，该片剂彼此分离(例如，该片剂在大小适合单个片剂的孔中)。
在一些实施方案中，说明书附于容器中。在一些实施方案中，说明书指示该片剂 用于口服，该片剂一与唾液接触即崩解或溶解，活性剂主要在口腔中吸收，该片剂减少了活 性剂的首过代谢，该片剂提高活性剂的生物利用度，该片剂减少了活性剂达到最大效果所 花费的时间，或其任意组合。在另一个方面，提供在个体中减少口服活性剂的首过代谢的方法。本文使用的“首 过代谢”是指当活性剂通过胃肠道时活性剂的酶性变质。在该情况下，当口服时，片剂在个 体的口腔中快速崩解，在个体的口腔中发生活性剂的吸收。在一些实施方案中，在口腔中吸 收所有的活性剂，或者在口腔中吸收至少25 %，50 %，60 %，70 %，80 %，90 %或更多的活性 剂。在另一个方面，提供提高活性剂在个体中的生物利用度的方法，当该片剂快速崩 解时，使得所有活性剂在口腔内，或口腔和喉腔的组合内，或在口、喉腔和胃液内吸收，或者 至少25 %，50 %，60 %，70 %，80 %，90 %或更多的活性剂在口腔、喉腔和胃液的组合中吸收。也提供减少活性剂在个体中达到最大效果所花费时间的方法。活性剂的吸收发生 在个体的口腔，及任选的喉腔和胃液中。至少25 %，50 %，60 %，70 %，80 %，90 %或更多或所 有的活性剂在口腔、喉腔和胃液的组合中吸收。下列实施例说明而非限制本发明。实施例1可以通过分光光度法、差示扫描热量法或核磁共振分光检定法测定聚合物的临界 共溶温度。例如，分光光度法可以用于测定LCST聚合物的晕点。“晕点”一般是指聚合物溶 液在水性介质中变浑浊时的温度，表明聚合物开始沉淀或絮凝。如下所述，分光光度法可以 用于筛选LCST聚合物和改性剂的各种组合以确定改性剂是否能将聚合物的LCST降低至约 37 °C或更低。将LCST聚合物溶于蒸馏水中，任选地，分离各种浓度的LCST改性剂溶液。将各聚 合物或聚合物/改性剂受试溶液置于不同容器，例如，瓶或烧杯中，各容器都置于水浴中。 水浴配有温度调节器，水浴的温度设置为约60°C (水浴的温度开始时可以是较高温度，或 者可替代地，水浴的温度可以开始时为低温，并以例如1°C /分钟的速度逐渐升高)。在水 浴中时，用蠕动泵(Masterf lex )将各受试溶液以50ml/分钟的流速通过l-cm流通石英 试管循环流动。用热电偶监测受试溶液的温度，将热电偶的头插入容器的受试溶液中。可 替代地，热电偶的头可以通过连接容器和试管的池而插入到该试池中。以750nm的波长，用 UV分光光度计通过分光光度法测定各溶液的光传输(T% )。开始时，以2-3°C的间隔进行 分光光度测定。当接近特定聚合物或聚合物/改性剂组合的晕点时，更频繁(例如，以rc 的间隔)地进行分光光度测定。将光传输为室温下90%的传输时的温度确定为晕点。LCST 测定的设备示意图如图1所示。该分光光度法用于研究水溶液中羟丙基纤维素(Klueel EF)、羟丙基甲基纤维 素、聚(氧乙烯-共氧丙烯)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚(乙酸乙烯基 酯-共-乙烯吡咯烷酮和聚(乙烯吡咯烷酮K29-32)的行为。包含2wt%聚合物的蒸馏水 溶液的结果如图2所示。该结果表明，在所测试的结合聚合物中，羟丙基纤维素的LCST为 约42°C，是所测试聚合物中最低的。羟丙基甲基纤维素的LCST为约56°C。不同改性剂对羟丙基纤维素(Klucel EF)的LCST的效果如图3所示。结果表明，0. 2M柠檬酸钠，0. 2M硫酸镁，0. 2M磷酸二氢钾(单碱式)，0. 02M硫酸钙，IM甘露醇和IM 木糖醇都分别显著降低了羟丙基纤维素的LCST。至于降低羟丙基纤维素的LCST，电解质是 比受试多糖更有效的降低剂。在电解质中，当电解质以0. 02M的浓度存在时，硫酸钙是最有 效的羟丙基纤维素LCST降低剂。参见图4。实施例2为在实施例2中比较受试改性剂的粘合性质，使用崩解测定器测定包含95wt%各 种潜在的CST改性剂和5wt%交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)的片剂在水 性介质中的平均崩解时间。参见图5。将潜在的CST改性剂和交联羧甲基纤维素钠在玻璃 瓶中干混，使用1. 3cm直径的制圆工具在1公吨的压片压力下将500mg的各混合物压片。将 所得片剂置于300ml去离子0)1)水(在37°C，用200rpm搅拌器搅拌)中，测定片剂的崩解 时间(即，各片剂完全溶解所花费的时间)。测定各改性剂的三种片剂的崩解时间，并确定 平均崩解速度和标准差。在这些条件下，包含硫酸钙和磷酸二氢钾的片剂具有最快的崩解 时间，分别在约1秒内崩解。实施例3如下制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作为LCST聚合物，硫酸 钙作为改性剂。将89. 5wt%二水合硫酸钙，5. Owt %羟丙基纤维素(Klucel EF)，5. Owt % 交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )和0. 5wt%硬脂酸镁在滚筒混合器上干混约1小时，用 Carver press在1公吨下将500mg的干混合物压制成直径1. 3cm的圆形片剂。当用崩解测 定器(LIJ-2, Vanguard Pharmaceutical Machinery, Inc. USA)在 37°C 的去离子水中测定 时，该片剂(n = 3)的平均崩解时间是35秒，标准差是4秒。实施例4根据实施例3的方法制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作为 LCST聚合物，磷酸二氢钾作为改性剂。该片剂由89. 5wt%磷酸二氢钾，5. 羟丙基纤维 素(Klueel EF)，5. 交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )，和0. 5wt%硬脂酸镁组成。 该片剂的平均崩解时间是36秒，标准差是4秒。实施例5根据实施例3的方法制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作为 LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。不同之处在于将200mg的安慰制剂压制 成直径5/16inch(或7. 94mm)的圆形片剂。该片剂由45. Owt%二水合硫酸钙，44. 5衬％甘 露醇，5.0wt%羟丙基纤维素(Klucel EF)，5.0wt%交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol ) 和0. 5wt%硬脂酸镁组成。实施例6根据实施例5的方法制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作 为LCST聚合物，磷酸二氢钾和甘露醇的组合作为改性剂。该片剂由45.0wt%磷酸二氢 钾，44. 5wt%甘露醇，5. 羟丙基纤维素(Klucel EF)，5. Owt %交联羧甲基纤维素钠 (Ac-di-Sol )和0. 5wt%硬脂酸镁组成。实施例7根据实施例5的方法制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作为 LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂，以及多孔载体。该片剂由40. 二水合硫酸钙，39. 5wt%甘露醇，10. Owt %磷酸氢钙颗粒(Fujical in SG)，5. Owt %羟丙基纤 维素(Klucel EF)，5.0wt%交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )和0. 5wt%硬脂酸镁组 成。实施例8根据实施例5的方法制备口服崩解安慰片剂，所述片剂包含羟丙基纤维素作 为LCST聚合物，磷酸二氢钾和甘露醇的组合作为改性剂。该片剂由40.0wt%磷酸二氢 钾，39. 5wt%甘露醇，10. Owt %磷酸氢钙颗粒(Fujical in sg) , 5.羟丙基纤维素 (:Klucel EF)，5.0wt%交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )和0. 5wt%硬脂酸镁组成。实施例9可以使用标准试验方法测定本发明的片剂的脆碎性。例如，在首先给片剂除尘后， 确定10个片剂的样品的重量(Wl)。然后将片剂置于测定鼓上，使其旋转100次。然后，从 片剂上除去蓄积的灰尘，将片剂再称重(W2)。用式(wl-W2)/wl*100，脆碎性计算为失重百 分比。如果必要，可以重复试验，所得失重计算为不同试验结果的平均值。用片剂硬度测定器(LIH-3,Vanguard PharmaceuticalMachinery, Inc. USA)和脆 碎性测定器(LIC-2, VanguardPharmaceutical Machinery, Inc. USA)分别测定实施例 5-8 中片剂的机械性质，包括硬度和脆碎性。此外如实施例2所述，测定这些片剂的崩解时间。 试验结果如表1所示。所有受试片剂都表现了快速的崩解时间和期望的机械性质。表1示例性口服崩解安慰片剂的性质
崩解时间(秒) 硬度(kg) 制剂平均(s.d) 平均(s.d) 脆碎性QQ
实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
26. 5(5. 0) 24. 0(3. 0) 21. 0(2. 8) 21. 5(2.1)
4.10(0.39)0. 00
1.76(0.41)0. 02
4.57(0.61)0. 01
2.93 (0. 65)0. 01
实施例10如下制备口服崩解片，所述口服崩解片包含利培酮，羟丙基纤维素作为LCST聚合 物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。本实施例的制剂由利培酮，45.0wt%无水硫 酸钙，38. 5wt%甘露醇，5.0wt%羟丙基纤维素(Klucel EF)，5.0Wt%交联羧甲基纤维素 钠(Ac-di-Sol )，l.Owt%薄荷油，3. 甘氨酸和0. 5wt%硬脂酸镁组成。通过40-目筛 分别筛选所有干燥组分。然后将过筛后的成分(除了硬脂酸镁)在V-混合器中干混10分 钟，用滚压器用1.25-mm筛压紧所得干燥混合物。然后在V-混合器中将压紧后的干燥混合 物与0. 5%硬脂酸镁和薄荷油混合。最后，在压片机上将200mg的所得颗粒压制成直径5/16 英寸(或7. 94mm)的圆形片剂。实施例11如下制备口服崩解片，所述口服崩解片包含载于多孔颗粒载体中的利培酮，羟丙 基纤维素作为LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。本实施例的制剂由利培酮，8. 聚乙二醇-修饰的12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)，10Wt%磷酸氢 钙颗粒(Fujical in SG), 35. Owt %无水硫酸钙，30. 5衬％甘露醇，5. Owt %羟丙基纤维 素(Klucel EF)，5. Owt %交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )，1. Owt%薄荷油，3. Owt % 甘氨酸和0. 5wt%硬脂酸镁组成。首先在较高温度下将利培酮和Solutol SH-15溶于少 量的甲基乙基酮(MEK)(例如，用比例为约2 8 10 (wt/wt/vol)的利培酮Solutol : MEK)。然后将该溶液吸收/吸附到多孔Fujicalin SG载体中。接着，从溶液-吸附载体 中蒸发MEK。如实施例10所述，将吸附后的多孔颗粒和剩余的赋形剂干混，制粒并压成片， 吸附后的多孔颗粒在第一或第二干混步骤中混合。实施例12如下制备口服崩解片，所述口服崩解片包含包封的利培酮，羟丙基纤维素作为 LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。本实施例的制剂由2wt%利培酮，8. Owt% 二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯甲基-/丙烯酸酯聚合物(Eudragit Eioo/ Eudragit NE, 9 1，基于重量)，40.0wt%无水硫酸钙，35.5衬％甘露醇，5.0wt%羟丙基纤维素 (Klucel EF), 5. Owt % 交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )，1. Owt % 薄荷油，3. Owt % 甘 氨酸和o.5wt%硬脂酸镁组成。首先将利培酮和Eudragi t EIOO/Eudragit NE溶于 少量乙醇。将所得溶液喷雾干燥以包封所述药物。如实施例 ο所述，将包封后的药物和剩 余的赋形剂干混，制粒并压成片。实施例13如下制备口服崩解片，所述口服崩解片包含载于多孔颗粒载体中的利培酮，羟丙 基纤维素作为LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。本实施例的制剂由
利培酮，35. Owt%无水硫酸钙，33. 5wt%甘露醇，IOwt%磷酸氢钙颗粒(Fu j ica 1 in sg)， 10.0wt%羟丙基纤维素(Klueel EF)，5.0wt%交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )， 1.0Wt%薄荷油，3.0wt%甘氨酸和0.5wt%硬脂酸镁组成。首先将利培酮和一半的 KIuee 1 EF溶于少量的乙醇或MEK。将所得溶液吸收到多孔载体Fujicalin SG中，从溶 液一吸附载体中蒸发乙醇或MEK。如实施例10所述，将吸附后的多孔颗粒和剩余的赋形剂 干混，制粒并压成片，吸附后的多孔颗粒在第一或第二干混步骤中混合。实施例14如下制备口服崩解片，所述口服崩解片包含载于多孔颗粒载体中的利培酮，羟丙 基纤维素作为LCST聚合物，硫酸钙和甘露醇的组合作为改性剂。本实施例的制剂由
利培酮，38. Owt%无水硫酸钙，35. 5wt%甘露醇，IOwt%磷酸氢钙颗粒(Fuj ica 1 in sg)， 3. Owt %羟丙基纤维素(K lucel EF)，2. Owt %聚乙烯吡咯烷酮(PVP kl2),5. Owt %交联羧 甲基纤维素钠(Ac-di-Sol )，1.0Wt%薄荷油，3. 甘氨酸和0. 5wt%硬脂酸镁。首先将 利培酮和聚乙烯吡咯烷酮(PVP kl2)溶于少量的乙醇或MEK。将所得溶液吸收到多孔载体 Fujicalin SG中，从溶液一吸附载体中蒸发乙醇或MEK。如实施例10所述，将吸附后的多 孔颗粒和剩余的赋形剂干混，制粒并压成片，吸附后的多孔颗粒在第一或第二干混步骤中 混合。实施例15
用磷酸二氢钾代替硫酸钙，可以制备实施例10-13的各种口服崩解片。实施例16可以将利培酮以外的活性药物成分(API)掺入到本发明的快速崩解和快速溶解 片剂中。这些可替代的API包括苯丙胺/右旋苯丙胺、右美沙芬、盐酸多奈哌齐、酒石酸麦 角胺、芬太尼、盐酸格拉司琼、盐酸哌甲酯、昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、利培酮、舒芬太尼、琥 珀酸舒马普坦、柠檬酸西地那非、扎来普隆、酒石酸唑吡坦和佐匹克隆。适当调节API的剂 量，这些API分别都可以掺入到实施例10-13的口服崩解片中。实施例17可以使用其他制粒方法，例如湿法制粒和流化床制粒制备实施例10-13所示组合 物的颗粒。因此，例如，可以如下混合LCST聚合物/改性剂组合(例如，如本文所述)并形成 片剂。首先根据具体的组合，以重量比约20 1-约1 2混合改性剂和LCST聚合物。然 后将该LCST聚合物/改性剂组合通过30-目筛，并在混合器中均勻干混。用无水乙醇作为 制粒溶剂将该干燥混合物湿法制粒，直至得到恒定的湿润物。接着，将该湿润物通过20-目 筛，并在室温下干燥过夜。然后将该干燥颗粒通过16-目筛。将该干燥且筛分过的颗粒与 例如0. 5%硬脂酸镁混合。用例如，Carver press和圆形冲压机(round punch)(例如，直 径IOmm的圆形冲压机)将所得颗粒压成片。各片的目标重量是约200mg。可以评价所得片 剂的崩解时间，以及其机械性质，例如硬度和脆碎性。实施例18如下制备包含用于活性剂的载体的片剂。首先，制备胶束制剂。首先将难溶于水 的药物溶于非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油(例如，Cremoph orEL )、聚山梨酯 80 (Tween 8 O )、维生素E TPGS或其任意的混合物。溶液中药物的含量可以在0. 1_10 % 重量的范围内。接着，将该药物溶液与很多的多孔颗粒、例如磷酸氢钙颗粒或偏硅酸镁 铝颗粒(分别是例如，Fujical in 或Neusilin )混合，药物溶液-颗粒的重量比从约 1 20-2 1变动，将药物溶液吸收到多孔颗粒的孔中。然后将该吸收液体的颗粒与其他 赋形剂混合，并如实施例16所述处理。实施例19用自乳化制剂(SEF)代替胶束制剂，重复实施例17的方法。自乳化药物溶液可以 由1.0%重量的疏水性药物，49. 5%重量的非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯蓖麻油，例 如Cremoph or EL )，和49. 5 %重量的蒸馏乙酰单酸甘油乙酯(例如，Myvacet 9-45)组 成。实施例20用可替代的SEF代替胶束制剂，重复实施例17的方法。该可替代的自乳化药物 溶液可以由1.0%重量的疏水性药物，49. 5%重量的非离子表面活性剂(例如，维生素E 丁卩6幻，和49.5%重量的油(例如，维生素E)组成。实施例21用另一种的SEF代替胶束制剂，重复实施例17的方法。本实施例的可替代的自乳 化药物溶液可以由2. 50%重量的疏水性药物，48. 75%重量的非离子表面活性剂(例如，维 生素E 丁卩6幻，和48.75%重量的油(例如，维生素E)组成。
实施例22本实施例提供了另外的制剂，其用调味组分和抑制利培酮在口腔中释放但增强它 在胃液的酸性环境中释放的试剂来掩蔽药物利培酮的苦味。如表2所示，制备了 3种不同 的制剂。表2利培酮制剂，Wt %
权利要求
1.一种口分散片剂，包含活性剂；包含具有较低临界共溶温度(LCST)的聚合物的粘合剂；和改性剂，其中所述改性剂将所述聚合物的临界共溶温度(LCST)降低到约37°C或更低。
2.权利要求1的片剂，其还包含用于所述活性剂的包埋基质，所述基质不溶于中性水 溶液但溶于酸。
3.权利要求2的片剂，其中所述基质是阴离子或阳离子聚甲基丙烯酸酯或磷酸氢钙或 其任意组合。
4.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述LCST聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、 羟烷基烷基纤维素和聚(乙酸乙烯基酯共-乙烯基吡咯烷酮)聚合物。
5.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述改性剂是电解质，所述电解质包含选自钙、 镁、钾、钠及其组合的阳离子，和选自柠檬酸根离子、磷酸根离子、硫酸根离子及其组合的阴离子。
6.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述改性剂是多元醇。
7.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述改性剂包含电解质和多元醇。
8.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述活性剂是选自苯丙胺/右旋苯丙胺、右美沙 芬、盐酸多奈哌齐、酒石酸麦角胺、芬太尼、柠檬酸芬太尼、盐酸格拉司琼、盐酸哌甲酯、昂丹 司琼、盐酸雷莫司琼、利培酮、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、琥珀酸舒马普坦、扎来普隆、酒石 酸唑吡坦和佐匹克隆的治疗剂。
9.权利要求1-3任一项的片剂，其中所述改性剂与LCST聚合物的比是约20 1-约 1 2重量。
10.权利要求1-3任一项的片剂，当口服时在口中其在小于60秒内崩解。
11.权利要求1-3任一项的片剂，其脆碎性小于0.05% .
12.权利要求1-3任一项的片剂，其硬度为0.5kg或更大。
13.权利要求1-3任一项的片剂，其增强所述活性剂的生物利用度，或减少所述活性剂 达到最大效果所花费的时间，或两者兼有。
14.一种制备权利要求1-3任一项的片剂的方法，包括将所述聚合物和所述改性剂制粒，制成粒状体；将所述粒状体压片，制成片剂；和任选地，将所述片剂有色包衣。
15.一种给受治疗者施用活性剂的方法，该方法包括给所述受治疗者提供权利要求 1-3任一项的片剂，并带有口服片剂的说明书。
全文摘要
本发明提供口分散片剂及其使用方法。该片剂和方法增强了活性剂的生物利用度，和/或减少了活性剂在受治疗者内达到最大效果所花费的时间。在一些情况下，当口服时，片剂快速崩解或溶解，如果需要的话，使得片剂中包括的活性剂吸收到口腔中；在可替代的实施方案中，活性剂在胃中释放。
文档编号A61K9/20GK102131499SQ200980132482
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月4日
发明者L·C·董 申请人:Adds制药有限责任公司