专利名称：制造比伐芦汀的方法
技术领域：
本发明涉及制造比伐芦汀(bivalirudin，一种肽)的有效商业合成方法。众所周知，比伐芦汀已被指出可降低急性局部缺血并发症的风险，而且是一种抗凝血剂，并可充当直接凝血酶抑制剂。这一方法实质上包含合成多肽的各个片段和偶合这些片段以产生比伐芦汀。
背景技术：
凝血酶抑制剂可由此项技术中熟知的各种技术合成。这些技术包括天然或重组水蛭素(hirudin)的酶促裂解、重组DNA技术、固相肽合成、溶液相肽合成、有机化学合成技术或这些技术的组合。下列参考文献揭示了制造凝血酶抑制剂的各种技术。(I)US 5196404(2) US 5240913(3) US 5425936(4)US 5433940(5) US 5514409(6)US 5691311(7) US 2007093423(8) US 2008051558(9)US 2008287648(IO)US 2008287650(Il)US 20090062511(12)W0 9850563上述参考文献的揭示内容都以全文引用的方式并入本文中。其中某些参考文献揭示了制造比伐芦汀的固相肽合成法，因为这一合成法可快速进行。然而，这种合成方法的产率低且制造成本高。
发明内容
本发明提供一种在溶液中制造比伐芦汀的有效方法，这种方法的产率高，并且可扩大规模供商业化生产。所述方法包含分步合成氨基酸区段Si、S2、S3、S4，和将这些区段偶合在一起以产生比伐芦汀。与固相肽合成方法相比，本发明的方法可以高产率和高纯度制造比伐芦汀。
所附权利要求书是针对制造比伐芦汀和制造各种新颖中间物的方法。这些权利要求中叙述的第一有机溶剂、第二有机溶剂等等意欲表明在同一主张的方法中，有机溶剂可不同或相同；且在一种主张的方法与另一不同的主张的方法中叙述有机溶剂的相同术语不一定表明这些溶剂是相同的。
图1描绘如实例1、2和3中所揭示的肽区段1 (Si)的合成。图2描绘如实例4和5中所揭示的肽区段2 (S2)的合成。图3描绘如实例6、7和8中所揭示的肽区段3 (S3)的合成。图4描绘如实例9和10中所揭示的肽区段4(S4)的合成。图5描绘如实例11、12和13中所揭示的比伐芦汀的合成。
具体实施例方式本说明书和流程中所用中间物的标识参考代码如下文所定义。SlMl (区段 1 的 Ml) -BocArg (HCl) ProOBnS1M2 (区段 1 的 M2) -HCl Arg (HCl) ProOBnS1M3 (区段 1 的 M3) -Boc-D-PheProOBnS1M4 (区段 1 的 M4) -Boc-D-PheProOHS1M5 (区段 1 的 M5) -Boc-D-PheProArg (HCl) ProOBnSl (区段 1) -Boc-D-PheProArg (HCl) ProOHS2M1 (区段 2 的 Ml) -FmocAsn (Trt) GlyOtBuS2M2 (区段 2 的 M2) -Asn (Trt) GlyOtBuS2M3 (区段 2 的 M3) -FmocGlyAsn (Trt) GlyOtBuS2M4 (区段 2 的 M4) -GlyGlyAsn (Trt) GlyOtBuS2M5 (区段 2 的 M5) -FmocGlyGlyGlyGlyAsn (Trt) GlyOtBuS2 (区段 2) -FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOHS3M1 (区段 3 的 Ml)-BocIleProOBnS3M2 (区段 3 的]\C) -HCl I IeProOBnS3M3 (区段 3 的 M3) -FmocGlu (tBu) IleProOBnS3M4 (区段 3 的 M4) -Glu (tBu) IleProOBnS3M5(区段 3 的 M5)-RnocGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBnS3M6(区段 3 的 M6)-Glu (tBu) Glu (tBu) IleProOBnS3M7(区段 3 的 M7)-RnocPheGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBnS3M8(区段 3 的 M8)-H-PheGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBnS3M9(区段 3 的 M9)-RnocAsp (tBu) PheGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBnS3(区段 3) -Asp (tBu) PheGlu (tBu) Glu (tBu) IIeProOBnS4M1 (区段 4 的 Ml) -FmocTyr (tBu) LeuOtBuS4M2 (区段 4 的 M2) -Tyr (tBu) LeuOtBuS4M3 (区段 4 的 M3) -FmocGlu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBu
S4M4 (区段 4 的 M4) -Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBuS4M5 (区段 4 的 M5) -FmocGlu (tBu) Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBuS4 (区段 4) -Glu (tBu) Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBuMl-Fmoc-GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBnM2-GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu (tBu)IleProOBnM3-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)-PheGlu(tBu) Glu (tBu)IleProOBnM4-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp (tBu)-PheGlu (tBu) Glu (tBu)IleProOHM5-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)-PheGlu(tBu) Glu (tBu)IleProGlu (tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu本说明书中所用缩写如下所定义。
Boc-叔丁氧基羰基Bn-苯甲基Fmoc-9-芴基甲氧基羰基Trt-三苯甲基tBu-叔丁基HOBt-N-羟基苯并三唑EDCI-乙基(3- 二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐EA-乙酸乙酯DIC-N, N' - 二异丙基碳化二亚胺DCM-二氯甲烷 DMF-N, N- 二甲基甲酰胺DMSO-二甲亚砜DBU-I，8-二氮杂双环[5，4，0] i^一碳 _7_ 烯DEA-二乙醇胺DIEA-N，N_ 二异丙基乙胺MTBE-甲基叔丁基醚NMM-N-甲基吗啉以下实例仅出于进一步说明的目的提供且不打算限制本发明。实例1制备HCl Arg (HCl) ProOBn (S1M2)将受保护的氨基酸BocArgOH · HCl · H20(l. OOkg)和 ProOBn · HCl (0. 77kg)溶解于DMF (3L)中且添加HOBt (0. 45kg)。添加DIC (0. 57L)和NMM(0. 37L)，且再搅拌反应15小时。过滤反应混合物，并通过添加丙酮(30L)使中间物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的中间物(SlMl)且用丙酮(2X6L)洗涤。将沉淀的中间物(SlMl)溶解于HCl (g)/IPA(13%， 5L)中，且搅拌反应6小时。通过将产物添加到预先冷却的甲基叔丁基醚(MTBE，40L)中来使其沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，且用MTBEQX20L)洗涤。产量1. 06kg实例2
制备Boc-D-PheProOH (SIM4)将受保护的氨基酸Boc-D-PheOH(l. OOkg)和 ProOBn · HCl (0. 93kg)溶解于 DCM (8L)中，且添加 HOBt (0. 56kg)。添加 DIEA (0. 72L)和 EDCI (0. 87kg)，且搅拌反应 2 小时。用5%碳酸氢钠溶液(IOL)、2. 5%柠檬酸溶液(5L)和5%碳酸氢钠溶液(5L)洗涤反应混合物，并浓缩得到呈黄色油状的中间物(SliO)。将中间物(SliO)冷却到20°C，且添加IN NaOH(水溶液，7. 5L)。使反应混合物再处于室温3小时。用IN HCl (水溶液)中和反应混合物，接着浓缩到约3/5体积。通过用IN HCl (水溶液)调节pH值到约3，使水层中的产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，并用水OX10L)洗涤。产量1. Ukg实例3制备Boc-D-PheftOArg(HCl)ProOH(Sl)将实例1的化合物(1. OOkg)和实例2的化合物(1. 32kg)溶解于DMF(5L)中，并添加 HOBt (0. 41kg)。添加 NMM(0. 41L)和 EDCI (0. 63kg)，且搅拌反应 2 小时。用 DCM(IOL) 稀释反应混合物，用水(IOL)洗涤，并浓缩到约1/5体积。将浓缩的混合物添加到甲基叔丁基醚(MTBE，40L)中以使中间物沉淀。通过过滤分离沉淀的中间物，并用MTBEQX20L)洗涤，得到中间物(S1M5)。将中间物(S1M5)溶解于Me0H(6L)中，接着添加到MeOH(6L)与IN NaOH(水溶液，5. 5L)的混合溶剂中。搅拌反应5小时，随后用HCl (水溶液)中和，接着浓缩。 将PH值调节到约3后，用DCM(15L)萃取浓缩的残余物。浓缩有机层，并添加到MTBE(40L) 中以使产物沉淀。通过过滤分离沉淀的产物，并用MTBEQX20L)洗涤。产量1. 4 实例 4制备GlyGlyAsn (Trt) GlyOtBu (S2M4)在DCM(5L)中搅拌受保护的氨基酸 GlyOtBu · HCl (0. 30kg)以及 FmocAsn(Trt) OH(Ikg)和 HOBt (0. 24kg)。向所述混合物中添加 NMM(0. 19L)和 EDCI (0. 48kg)。使反应混合物反应3小时，得到中间物(S2M1)的DCM溶液。向中间物(S2M1)的DCM溶液中添加 DBU(IL)，并反应3小时。用水(3X3. 5L)洗涤反应混合物，得到中间物的DCM溶液(S2M2， 约5L)。向中间物(S2M2)的DCM溶液中添加受保护的氨基酸FmocGlyGlyOH(0. 59kg)和 HOBt (0. 14kg)，并添加EDCI (0. 48kg)。使反应混合物反应6小时，得到中间物(S2M3)的溶液。向中间物(S2M3)的溶液中添加DBU(IL)，并反应1小时。用水(3X15L)洗涤反应混合物。浓缩有机层，且通过添加MTBE (40L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，并用 MTBE(2X7L)洗涤。产量0. 71kg实例 5制备FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)将实例4的化合物(1. OOkg)和受保护的氨基酸FmoCGlyGly0H(0. 59kg)溶解于混合溶剂DMF/DCM(3L/10L)中，并添加HOBt (0. 14kg)。向所述混合物中添加EDCI (0. 35kg)， 且反应16小时。通过添加混合溶剂正庚烷/MTBE(30L/30L)使中间物(S2M5)沉淀析出，且通过过滤分离，随后用MTBE (2 X 5L)洗涤。在水(0. 39L)、TIS (0. 39L)与TFA (14. 8L)的混合溶剂中搅拌沉淀的中间物(S2M5)，且反应2小时。通过添加MTBE(SOL)使反应混合物沉淀析出，并通过过滤分离，用MTBE QX 8L)洗涤。产量0. 72kg实例6制备HCl. IIeProOBn (S3M2)
将受保护的氨基酸ProOBn. HCl (1. OOkg)和 BocIleOH · 0. 5H20(1. 04kg)溶解于 DCM(6L)中，并添加 HOBt (0. 56kg)。添加 NMM(0. 84L)和 EDCI (1. 19kg)，并搅拌反应 4 小时。 用水(总计9L)和NaHC03(水溶液，3L)洗涤反应混合物，接着浓缩得到中间物(S3M1，泡沫状物)。将中间物(S3M1)溶解于HCl (g)/IPA(约13%，3L)中，且再继续搅拌3小时。通过将溶剂替换为正庚烷，并添加MTBE Q0L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，用 MTBE (总计16L)洗涤。产量1. 4kg实例7制备RnocGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBn (S3M7)将实例6的化合物(1. OOkg)、受保护的氨基酸FmocGlu (tBu) OH (0. 87kg)和 HOBt (0.28kg)溶解于 DCM(7L)中。添加 NMM(0. 35L)和 EDCI (0. 60kg)，并搅拌反应 1 小时， 得到中间物的DCM溶液(S3M3，约7L)。向中间物(S3M!3)的DCM溶液中添加DBU (0. 47L)， 且使其反应1小时。用水(总计9L)和5% Na2C03(水溶液，3L)洗涤反应物得到中间物的DCM溶液(S3M4，约7L)。将中间物(S3M4)的DCM溶液与受保护的氨基酸FmoCGlu(tBu) OH(0. 86kg)和HOBt (0. 28kg)混合。添加EDCI (0. 60kg)，且使其反应1小时，得到中间物的DCM溶液(S3M5，约7L)。向中间物(S3M5)的DCM溶液中添加DBU (0. 47L)，且使其反应 1小时。用水(总计9L)和5% Na2C03(水溶液，3L)洗涤反应混合物，得到中间物的DCM 溶液(S3M6，约7L)。将中间物(S3M6)的DCM溶液与受保护的氨基酸FmocPheOH(0. 78kg) ^P HOBt (0. 28kg)混合。添加EDCI (0. 60kg)且使其反应1小时。通过缓慢添加MTBE Q0L) 使产物沉淀析出，且通过过滤分离，并用MTBE(3L)洗涤。将中间物(S3M1)溶解于HCl (g)/ IPA(约13%，3L)中，且再继续搅拌3小时。通过将溶剂替换为正庚烷，并添加MTBE(20L) 使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，用MTBE(总计16L)洗涤。产量1. 84kg实例8制备AspPheGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBn (S3)将实例7的化合物(1. OOkg)溶解于DCM(IOL)中。添加DBU (0. 22L)，且使反应物再反应1小时。用水(总计9L)和5% Na2C03(水溶液，3L)洗涤反应混合物，得到中间物的DCM溶液(S3M8，约10L)。将中间物(S3M8)的DCM溶液与受保护的氨基酸FmocAsp (tBu) OH (0. 38kg)和HOBt (0. 13kg)混合。向所述混合物中添加EDCI (0. 27kg)，且使其反应1小时，得到中间物的DCM溶液(S3M9，约10L)。向中间物(S3M9)的DCM溶液中添加DBU(0. 22L)， 且使其再反应1小时。用水(总计9L)和5% Na2C03(水溶液，3L)洗涤反应混合物。通过缓慢添加1/1的正庚烷/MTBE混合溶剂(35L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物， 并用MTBE (6L)洗涤。产量0. 90kg实例9制备Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBu (S4M4)将受保护的氨基酸FmocTyr (tBu) OH(1. OOkg)和 LeuOtBu · HCl (0. 50kg)溶解于 DCM (8L)中，且添加 HOBt (0. 33kg)。添加 DIEA (0. 44L)和 EDCI (0. 50kg)，且搅拌反应混合物2小时。添加DEA (2. 27L)，且使反应混合物反应2小时。用IN HCl (水溶液)中和反应混合物，且用5% Na2C03(水溶液，约5. 3L)进一步洗涤所得混合物，得到中间物的DCM溶液 (S4M2，约8L)。将中间物(S4M2)的DCM溶液与受保护俄氨基酸FmocGlu(tBu)OH(0. 93kg) 和HOBt (0. 32kg)混合。添加EDCI (0. 63kg)，且使反应混合物反应2小时。向反应物中添加DEA(2. 27L)且使其再反应3小时，接着用水QX15L)洗涤。用正庚烷(30L)稀释有机层， 接着浓缩到约25L，并通过再添加一份正庚烷(5L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，且用正庚烷(IOL)洗涤。产量1. (Wkg实例10制备Glu (tBu) Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBu (S4)将实例9的化合物(1. OOkg)、受保护的氨基酸FmocGlu (tBu) OH (0. 72kg)和 HOBt (0. 25kg)溶解于DCM(8L)中。添加EDCI (0. 39kg)且使反应混合物反应2小时。添加 DEA(1.77L)，且使反应混合物反应3小时，接着用水QX15L)洗涤。用正庚烷(30L)稀释有机层，接着浓缩到约25L，并通过再添加一份正庚烷(5L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物且用正庚烷(IOL)洗涤。产量1. Ilkg实例11制备GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp (tBu) PheGlu (tBu) Glu (tBu) IleProOBn (M2)将实例8的化合物(1. OOkg)和实例5的化合物(0. 70kg)溶解于DMSO (7L)中，且添加HOBt (0. 16kg)。添加EDCI (0. 48kg)，且再搅拌反应混合物1小时，随后添加哌啶(IL)， 且再搅拌反应2小时。通过添加水(35L)使产物沉淀析出。通过过滤分离沉淀的产物，且用水(2X10L) ^P MTBE (3 Xl0L)洗涤。产量1. 26kg实例12制备Boc-D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu) IleProOH(M4)将实例11的化合物(1. OOkg)和实例3的化合物(0. 49kg)溶解于DMSO(5. 5L) 中，且添加HOBt (0. 12kg)。添加EDCI (0. 16kg)，且再搅拌反应混合物1小时。通过添加水 (28L)使中间物(M3)沉淀析出，且通过过滤分离，并用水QX12L)洗涤。在66% CAN(水溶液，约20L)中搅拌沉淀的中间物(M3)。向混合物中添加Pd/C(10%，0. 13kg)，接着引入氢气，并剧烈搅拌反应16小时。过滤反应混合物，且通过使水与ACN共沸至干来使滤液中的产物沉淀析出。产量1. 04kg实例13制备D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAspPheGluGluIleProGluGluTyrLeuOH· nTFA (粗比伐芦汀)将实例12的化合物(1. 00kg)和实例10的化合物(0. 42kg)溶解于DMSO (5. 8L) 中，且添加HOBt (0. 08kg)。添加EDCI (0. 15kg)，且再继续搅拌反应混合物1小时。通过添加水(ML)使中间物(M5)沉淀析出，且通过过滤分离，并用水0X6L)洗涤。将沉淀的中间物(M5)溶解于水(0.08L)、TIS(0. 33L)和TFA(7.92L)的混合溶剂中，并使所述混合物反应 1小时。通过缓慢添加MTBE (29. 2L)使产物沉淀析出，且通过过滤分离，用MTBE (2X8. 3L) 和 THF (2 X 8. 3L)洗涤。产量1. 12kg虽然已参考某些特定实施例描述和说明了本发明，但所属领域技术人员应了解， 在不悖离本发明精神和范围的情况下，可对程序和方案进行各种改编、变化、修改、取代、删除或添加。举例来说，由于由上文提出的本发明方法制备化合物的试剂或方法发生变化，使得除上文所述的特定条件以外的反应条件也可能适用。因此，预期本发明将由所附权利要求书的范围界定，并且应合理地广泛解释这些权利要求。
权利要求
1.一种制备比伐芦汀(Bivalirudin)的方法，其包含以下步骤a)在第一有机溶剂中使区段AspPheGlu(tBu) Glu (tBu) IleProOBn (S3)与区段 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)缩合；b)脱除所述步骤a)的产物的保护基；c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与区段Boc-D-PheftOArg(HCl)ftx)0H(Si)缩合；d)脱除所述步骤c)的产物的苯甲基保护基；e)在第三有机溶剂中使所述步骤d)的产物与区段GlU(tBU)GlU(tBU)Tyr(tBU) LeuOtBu (S4)缩合；f)脱除所述步骤e)的产物的保护基以获得比伐芦汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一、第二和第三有机溶剂独立选自DCM、DMF 禾口 DMSO0
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)脱除所述产物的保护基是使用亲核性碱来进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤d)脱除所述产物的保护基是通过在催化剂存在下氢化来进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤f)脱除所述产物的保护基是通过与 TFA/TIS/H20混合物反应以获得比伐芦汀来进行。
6.一种区段 1 的化合物，其为 Boc-D-PheProArg (HCl) ProOH。
7.一种方法，其中根据权利要求6所述的区段1 Boc-D-PheftOArg(HCl)ftx)0H(Si)的制备包含以下步骤a)在第一有机溶剂中使HCl Arg (HCl) ProOBn (S1M2)与 Boc-D_PheProOH(SlM4)缩合；b)在碱性条件下脱除所述步骤a)的产物的苯甲基保护基；c)在第二有机溶剂中使所述区段Boc-D-PheftOArg(HCl)ftx)0H(Si)沉淀。
8.根据权利要求7所述的方法，其中HClArg(HCl)ProOBn (S1M2)是如下制备a)在第三有机溶剂中使HClProOBn与BocArgOH HCl缩合；b)在酸性溶液中脱除所述步骤a)的产物的保护基以获得HClArg(HCl) ProOBn(S1M2)。
9.根据权利要求7所述的方法，其中Boc-D-PheftOOH(S1M4)是如下制备a)在第四有机溶剂中使HClProOBn与Boc-D-PheOH缩合；b)在碱性溶液中脱除所述步骤a)的产物的保护基以获得BOC-D-Pheftx)0H(SlM4)。
10.一种区段 2 的化合物，其为 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH。
11.一种方法，其中根据权利要求10所述的区段2 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)的制备包含以下步骤a)在第一有机溶剂中使HClGlyOtBu与Fmoc Asn (Trt)缩合；b)在碱存在下脱除所述步骤a)的产物的保护基；c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与FmocGlyGlyOH缩合；d)在碱存在下脱除所述步骤c)的产物的保护基；e)在第三有机溶剂中使所述步骤d)的产物与FmocGluGluOH缩合；f)脱除所述步骤e)的产物的保护基以获得所述区段 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)。
12.一种区段 3 的化合物，其为 Asp (tBu) PheGlu (tBu) Glu (tBu)IleProOBn。
13.一种方法，其中根据权利要求12所述的区段3ASpWieGlu(tBu)Glu(tBu) IIeProOBn(S3)的制备包含以下步骤a)在第一有机溶剂中使HClProOBn与BocIleOH缩合；b)在酸性条件下脱除所述步骤a)的产物的保护基；c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与Fm0cGlU(tBU)OH缩合以获得中间物的溶液；d)在碱存在下脱除所述步骤c)的中间物的保护基；e)在第三有机溶剂中使所述d)的产物与FmocGlu(tBu) OH缩合；f)在碱存在下脱除所述e)的产物的保护基；g)在第四有机溶剂中使所述f)的产物与FmocPheOH缩合；h)在碱存在下脱除所述步骤g)的产物的保护基；i)在第五有机溶剂中使所述h)的产物与FmOCAsp(tBU)0H缩合；j)脱除所述步骤i)的产物的保护基以获得所述区段AspPheGlu (tBu) Glu (tBu) IIeProOBn (S3)。
14.一种区段 4 的化合物，其为 Glu (tBu) Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBu。
15.一种方法，其中根据权利要求14所述的区段4Glu (tBu) Glu (tBu) Tyr (tBu) LeuOtBu (S4)的制备包含以下步骤a)在第一有机溶剂中使FmocTyr(tBu) OH与HCl LeuOtBu缩合；b)在碱存在下脱除所述步骤a)的产物的保护基；c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与FmocGlu(tBu) OH缩合；d)在碱存在下脱除所述步骤c)的产物的保护基；e)在第三有机溶剂中使所述步骤d)的产物与FmocGlu(tBu) OH缩合；f)脱除所述步骤e)的产物的保护基以获得所述区段GlU(tBU)GlU(tBU)Tyr(tBU) LeuOtBu(S4)。
全文摘要
本发明涉及比伐芦汀(Bivalirudin)的有效商业合成。
文档编号A61K38/00GK102164609SQ200980137902
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月3日
发明者丁金国, 庄宏伟, 萧宗育 申请人:台湾神隆股份有限公司