专利名称：：促进健康发育与生长的营养组合物的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及营养组合物领域。具体的，本发明涉及一种营养组合物，其与常规组合物相比可提供改善的消化性。
背景技术：
：人们充分接受发育中的婴儿需要钙源作为营养完善的膳食的一部分。人母乳提供足够的钙以供应营养需求。但是，在用作婴儿的唯一营养源的营养组合物中通常需要进行钙的补充以提供所需量的钙。代表性地，这一钙的补充以以下形式被添加乳酸钙、硫酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、磷酸钙、D-糖质酸钙、天冬氨酸钙、丙酸钙或其组合。尽管上述钙盐通常足以提供生物可利用的钙，但在离解后，上述钙盐的碳水化合物部分不被认为具有可能需要的有益的益生元效果(prebioticeffect)0此外，人母乳中存在的其他因子被认为对发育中的身体有益。例如，功能蛋白(如转化生长因子-β(TGF-β))在婴儿和儿童以及成人的健康与发育所需的许多过程中扮演了重要的角色。更具体的，TGF-β是一个多肽家族的泛称，该多肽家族的成员具有多功能的调节活性。三种被差别地调节的哺乳动物同种型(称为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)在发育中的婴儿、儿童和成人的多种过程中扮演着重要的角色。TGF-β已知为一种同时在免疫系统中和全身性地调节多效(pleitropic)功能的25_kDa同型二聚体细胞因子，它既在肠粘膜的数种细胞类型(包括淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞和基质细胞(stromalcell))中表达，也被T-细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞、纤维原细胞、血小板、造骨细胞、破骨细胞及其他细胞表达。另外，TGF-β存在于人母乳中，并可能影响婴儿健康与发育的多个方面。因此，有利的是提供一种营养配方，所述营养配方提供一种被设计用于促进健康发育和生长(特别是婴儿的)的营养物组合。在该营养配方中应包括钙源，所述钙源可提供足够的生物可利用钙并具有与传统的钙化合物相比更类似于人乳的缓冲特性，还有利地具有益生元效果。此外，该营养配方应当在动物尤其是人类婴儿中良好耐受，并且不应当产生或导致过量气体、腹部膨胀、胃气胀或腹泻。发明描述简单地说，在一实施方案中，本发明涉及一种营养组合物，其包含脂质或脂肪、蛋白质源、长链多不饱和脂肪酸源(包括二十二碳六烯酸(docosahexanoicacid,DHA))、补充钙源，所述补充钙源在离解后，提供具有益生元功能的碳水化合物部分，并与钙的乳酸盐、硫酸盐、氯化物、柠檬酸盐或糖质酸盐相比具有同等的钙生物利用度；在一优选实施方案中，补充钙源包含葡糖酸钙。在特定的实施方案中，钙源仅由葡糖酸钙组成。在本发明的营养组合物的一些实施方案中，补充钙源占最多约2.5重量％水平。在另一些实施方案中，所述营养组合物中的补充钙源占最多约2.0重量％水平。在还一些实施方案中，补充钙源占至少约1.0重量％水平。这里使用的术语“补充钙源”(sourceofsupplementalcalcium或supplementalcalciumsource)表示加入到所述营养组合物中的钙源，其为盐的形式。该术语不包括在所述营养组合物的其他组分中固有的钙。本发明还涉及一种营养组合物，其包含a.最多约7g/100kcal的脂肪或脂质，更优选约3至约7g/100kcal的脂肪或脂质；b.最多约5g/100kcal的蛋白质源，更优选约1至约5g/100kcal的蛋白质源；c.约5至约lOOmg/lOOkcal的长链多不饱和脂肪酸源(包括DHA)，更优选约10至约50mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源(包括DHA)；以及d.最多约2.5重量％的补充钙源，所述补充钙源在离解后，提供益生元功能，并与钙的乳酸盐、硫酸盐、氯化物、柠檬酸盐或糖质酸盐相比具有同等的生物利用度。在一些实施方案中，所述营养组合物包括约0.015(pg/μg)ppm至约0.1(pg/μg)ppm的TGF-β，更优选约0.0225(pg/μg)ppm至约0.075(pg/μg)ppm的TGF-β。在再一其他的实施方案中，本发明涉及一种具有改善的消化性的营养组合物，所述组合物包含脂质或脂肪、蛋白质源、长链多不饱和脂肪酸源(包括二十二碳六烯酸(DHA))、最多约2.5重量％的钙源(包括至少20%的葡糖酸钙)以及任选的TGF-β。本发明最佳实施方式本发明要解决的技术问题是提供新的营养组合物，其可被容易地消化，提供生化的好处和/或生理的好处。在本发明的一实施方案中，所述营养组合物包含脂质或脂肪、蛋白质源、包括二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源、以及补充钙源，所述钙源在离解后提供具有益生元(prebiotic)功能的碳水化合物部分。在某些实施方案中，钙源包含葡糖酸钙。更具体的，这里公开的该组合物包含a.最多约7g/100kcal的脂肪或脂质，更优选约3至约7g/100kcal的脂肪或脂质；b.最多约5g/100kcal的蛋白质源，更优选约1至约5g/100kcal的蛋白质源；c.约5至约lOOmg/lOOkcal的长链多不饱和脂肪酸源(包括DHA)，更优选约10至约50mg/100kCal的长链多不饱和脂肪酸源(包括DHA)；d.最多约2.5重量％的补充钙源，所述钙源在离解后提供具有益生元功能的碳水化合物部分；所述补充钙源优选为与钙的乳酸盐、硫酸盐、氯化物、柠檬酸盐或糖质酸盐相比具有同等的钙生物利用度，所述钙源有利地包括至少20%的葡糖酸钙。在一些实施方案中，所述营养组合物可以是婴儿配方。在这里使用的术语“婴儿”(infant)指年龄不超过12个月的人。术语“婴儿配方”适用于液体或粉状形式的组合物，其作为人乳替代物可以满足婴儿的营养需要。在美国，婴儿配方的内容由阐述于21C.F.R.§§100、106和107的联邦规章进行指示。这些规章定义了大量营养物、维生素、矿物质和其他组分水平以尽量模拟人母乳的营养和其他特性。这里使用的术语“幼儿”(youngchild或youngchildren)指年龄大于12个月、最大达到3岁(36个月)的人。这里使用的术语“儿童”(child)指年龄超过3岁、不到青春期的人。所述组合物可以给予接受婴儿配方的早产儿。在这里使用的术语“早产儿”(preterminfant或prematureinfant)指在少于37周的妊娠后出生的婴儿。所述组合物可以但不必须是营养完善的。本领域技术人员会认识到“营养完善”随众多因素的变化而不同，这些因素包括但不限于该术语应用对象的年龄、临床状态和饮食摄入量。通常，“营养完善”指本发明的营养组合物提供正常生长所需的足够量的全部碳水化合物、脂质、必需的脂肪酸、蛋白质、必需的氨基酸、条件必需的氨基酸、维生素、矿物质和能量。用于营养成分时，术语“必需的”(essential)指无法由身体合成足够正常生长并维持健康的量、因此必须由饮食提供的任意营养成分。用于营养成分的术语“条件必需的”(conditionallyessential)指在当身体无法获得足够量的前体化合物用于体内合成的发生的情况下，必须由饮食提供的营养成分。根据定义，对早产儿“营养完善”的组合物必须提供对早产儿生长需要的在质量上和数量上足够量的全部碳水化合物、脂质、必需的脂肪酸、蛋白质、必需的氨基酸、条件必需的氨基酸、维生素、矿物质和能量。根据定义，对足月儿“营养完善”的组合物必须提供对足月儿生长需要的质量上和数量上足够量的全部碳水化合物、脂质、必需的脂肪酸、蛋白质、必需的氨基酸、条件必需的氨基酸、维生素、矿物质和能量。本领域技术人员可以认识到“足月儿”指至少37周的妊娠后、通常在37至42周的妊娠后出生的婴儿。根据定义，对儿童“营养完善”的组合物必须提供对给出特定年龄及发育阶段的儿童生长需要的在质量上和数量上足够量的全部碳水化合物、脂质、必需的脂肪酸、蛋白质、必需的氨基酸、条件必需的氨基酸、维生素、矿物质和能量。所述营养组合物可以以现有技术已知的任意形式提供，包括粉末、凝胶、悬浮液、糊状物、固体、液体、液体浓缩物或随时可用的组合物。在一个优选实施方案中，所述营养组合物为婴儿配方，特别是适用作婴儿的唯一营养源的婴儿配方。在另一个实施方案中，所述营养组合物为适用作早产儿的唯一营养源的配方。在优选实施方案中，本文公开的营养组合物可以肠内给予。这里使用的“肠内”(enteral)表示经过或处于胃肠或消化道，“肠内给予”包括经口喂养、胃内喂养、经幽门给予或任何其他引入消化道的方式。实施本发明适用的脂肪或脂质源可以是现有技术中已知或使用过的任意种类，包括但不限于动物源，例如乳脂(milkfat)、黄油、牛乳脂(butterfat)、蛋黄脂质；水产源，例如鱼油、海狗油(marineoil)、单细胞油(singlecelloil)；蔬菜油及植物油，例如玉米油、低芥酸菜子油、向日葵油、大豆油、棕榈油精、椰子油、高油酸向日葵油、月见草油、油菜籽油、橄榄油、亚麻仁(亚麻籽)油、棉花子油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈核油、麦芽油；中链甘油三酸酯油和乳剂以及脂肪酸的酯；及其任意组合。实施本发明有用的牛乳蛋白质源包括但不限于乳蛋白质粉、乳蛋白质浓缩物、乳蛋白质分离物、脱脂乳固体、脱脂奶、脱脂奶粉、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、乳清蛋白质浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙)及其任意组合。在一个实施方案中，蛋白质以完整的蛋白质提供。在其他实施方案中，蛋白质以完整的蛋白质和部分水解的蛋白质二者的结合提供，水解度在约4%至10%之间。在另外的实施方案中，蛋白质源可以用含谷氨酰胺的肽来补充。在本发明的一个具体的实施方案中，蛋白质源的乳清酪蛋白比值近似于在人母乳中发现的比值。在一个实施方案中，蛋白质源包含约40%至约80%的乳清蛋白质。在另一实施方案中，蛋白质源可以包含约20%至约60%的酪蛋白。在本发明的一些实施方案中，所述营养组合物中补充的钙源仅包含葡糖酸钙，或者包含葡糖酸钙连同选自以下的钙源乳酸钙、硫酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、磷酸钙、D-糖质酸钙、天冬氨酸钙、丙酸钙及其组合。在本发明的一个具体实施方案中，所述营养组合物中唯一的补充钙源包含葡糖酸钙。通过离解，补充钙源(例如葡糖酸钙)的碳水化合物部分由于在内脏中转换为短链脂肪酸，而提供益生元效果。尽管不希望被限制于这一或任何其他假说，据信，从葡糖酸钙离解的葡糖酸根可以提供增强的益生元效果，这是由于葡糖酸钙更强的溶解性，并由于其可以作为选定的内脏菌群的可发酵底物(fermentablesubstrate)最终产生短链脂肪酸。此外，在营养组合物中使用葡糖酸钙作为补充钙源还可以给配方喂养婴儿提供其他生理上重要的好处，包括但不限于在人内脏中由酸化形成更软的凝块；在人内脏中由酸化形成更小的凝块；消化性提高；更软的粪便；胃排空速度提高，更类似于母乳喂养的婴儿；在配方喂养婴儿中生成类似于母乳喂养婴儿中生成的短链脂肪酸分布；在配方喂养婴儿内脏中有益菌个数和种类增加，同时提供与婴儿配方中典型使用的其他补充钙源同等的钙生物利用度。在本发明的一个实施方案中，所述营养组合物可以包含一种或多种益生菌(probiotic)0术语“益生菌”表示对宿主健康发挥有益作用的微生物。在该实施方案中，只要能达到预期的结果，本领域中已知的任何益生菌都可以接受。在具体实施方案中，益生菌可以选自乳酸杆菌属、鼠李糖乳杆菌(LactcAacillusrhamnosusGG)、双歧杆菌属(Bifidobacteriumspecies)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)和动物双歧杆菌乳St亚禾中(Bifidobacteriumanimalissubsp·Lactis)BB—12。如果所述组合物中包括益生菌，益生菌的量可以在约IO4至约101°菌落形成单位(cfu)每千克体重每天之间变换。在又一实施方案中，益生菌的量可以在约IO6至约IO9Cfu每千克体重每天之间变换。在还一实施方案中，益生菌的量可以是至少约IO6Cfu每千克体重每天。在一个实施方案中，益生菌(一或多种)可以是有活力的或无活力的。这里使用的术语“有活力”(viable)指活微生物。术语“无活力”(non-viable)或“无活力益生菌”(non-viableprobiotic)指无生命益生菌微生物、它们的细胞组分和/或代谢物。这样的无活力益生菌可以是被热杀(heat-kill)或用其他方式使其失活的，但保持有利影响宿主健康的能力。本发明中有用的益生菌可以是自然产生的、合成或通过生物体基因操作开发的，无论这样的新资源现在已知或在后开发。在特定的实施方案中，所述营养组合物也可以包含一种或多种益生元(prebiotic)0这里使用的术语“益生元”指对宿主健康发挥益处的不消化的食物成分。这样的健康益处可能包括但不限于选择性刺激一种或有限量的有益内脏细菌的生长和/或活性、刺激摄取的益生菌微生物的生长和/或活性、选择性减少内脏病原体、以及对内脏短链脂肪酸分布的有利影响。这样的益生元可以是自然产生的、合成或通过生物体和/或植物基因操作开发的，无论这样的新资源现在已知或在后开发。本发明中有用的益生元可以包括低聚糖、多糖和其他益生元，包含果糖、木糖、大豆(soya)、半乳糖、葡萄糖和甘露糖。更具体的，本发明中有用的益生元可以包括乳果糖(lactulose)、低聚乳果糖(lactosucrose)、棉籽糖、葡聚寡糖(gluco-oligosaccharide)、菊糖、聚右旋糖(polydextrose)、聚右旋糖粉末、低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、/[氏聚异胃芽If(isomalto-oligosaccharide)、大豆寡H、/[氏聚iL果H、氏聚木H(xylo-oligosacchairde)、壳寡H(chito-oligosaccharide)、/[氏MVi'MW(manno-oligosaccharide)、HJi^1^H(aribino-oligosaccharide)、(φ液寡糖(siallyl-oligosaccharide)、岩藻寡糖(fuco-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)禾口#月旦胃||(gentio~oligosaccharide)。在一个实施方案中，存在于所述营养组合物中的益生元总量可以为约1.0g/L至约10.0g/L所述组合物。如所指出的，存在于所述营养组合物中的益生元总量可以为约2.Og/L至约8.Og/L所述组合物。所述益生元的至少20%应包括低聚半乳糖。除了低聚半乳糖，所述益生元成分也可以包含聚右旋糖(polydextrodePDX)。如果聚右旋糖被用作益生元，所述营养组合物中聚右旋糖的量，在一个实施方案中，可以在从约1.Og/L至约4.Og/L的范围内。所述营养组合物中低聚半乳糖的量，在一个实施方案中，可以从约0.2mg/100Kcal至约l.Omg/lOOKcal。在另一实施方案中，所述营养组合物中低聚半乳糖的量可以从约0.lmg/100Kcal至约0.5mg/100Kcalo如果聚右旋糖被用作益生元，所述营养组合物中聚右旋糖的量，在一个实施方案中，可以在从约0.lmg/100Kcal至约0.5mg/100Kcal的范围内。在另一实施方案中，聚右旋糖的量可以是约O.^iig/lOOKcal。在一具体实施方案中，低聚半乳糖和聚右旋糖以约0.6mg/100Kcal的总量补充到所述营养组合物中。本发明的营养配方含有包括二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)源。其他合适的LCPUFA包括但不限于α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。在一个实施方案中，所述营养组合物同时添加DHA和ARA。在这一实施方案中，ARADHA的重量比值可以从约13至约91。在本发明的一个实施方案中，该比值从约12至约41。在所述营养组合物中，长链多不饱和脂肪酸的量可以在从约5mg/100KCal至约100mg/100Kcal间变换，更优选从约10mg/100Kcal至约50mg/100Kcal。所述营养组合物可以使用现有技术已知的标准方法添加含有DHA和ARA的油。例如，DHA和ARA可以通过替代配方中通常存在的等量的油(例如高油酸向日葵油)添加到配方中。再例如，含有DHA和ARA的油可以通过替代不含DHA和ARA的配方中通常存在的等量的其余总脂肪混合物添加到配方中。当使用时，DHA和ARA源可以是任意现有技术中的已知源，例如海狗油、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA来源于单细胞Martek油，DHASCO‘，或其变体。DHA和ARA可以是天然形式，只要LCPUFA源的残留物不会给婴儿造成任何实质的有害的效果。作为代替，DHA和ARA也可以以精炼形式使用。在本发明一个实施方案中，DHA和ARA源是美国专利第5，374，567号、第5，550，156号和第5，397，591号教导的单细胞油，上述专利公开的内容通过引用被完全结合至此处。但本发明不仅限于这些油。在一个具体实施方案中，本发明的组合物是可提供生化的和生理的好处的基于乳的营养组合物。如现有技术中所知，牛奶蛋白质包含两种主要成分可溶于酸的乳清蛋白质和不可溶于酸的酪蛋白，后者占牛奶中全部蛋白质含量的约80%。在进入胃的酸性环境时，酪蛋白沉淀并与矿物质络合，形成不同大小与硬度的半固体凝块。与更大、更硬的凝块相比，身体更容易消化更小、更软的凝块。凝块的形成可能是营养组合物(包括但不限于婴儿配方、医疗食品和早产儿配方)开发中的重要考虑事项。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物提供一种营养组合物，其具有比标准婴儿配方更软且更小的凝块。如上述讨论过的，本发明的营养组合物也包含TGF-β。在本发明的一个具体实施方案中，发明的组合物中的TGF-β水平为约0.0150(pg/yg)ppm至约0.l(pg/yg)ppm。在另一实施方案中，发明的组合物中的TGF-β水平为约0.0225(pg/μg)ppm至约0.0750(pg/μg)ppmο在本发明的一个具体实施方案中，发明的组合物中的TGF-β水平为约2500pg/mL至约10，000pg/mL组合物，更优选为约3000pg/mL至约8000pg/mL。在一个实施方案中，发明的组合物中的TGF-β1TGF-i32的比例在从约11至约120的范围内，更特别的，在从约15至约115的范围内。在一些实施方案中，通过添加生物活性提高了的乳清组份(bioactive-enhancedwheyfraction)，营养组合物中的TGF-β的生物活性被提高。只要能获得预期的结果，任何现有技术中已知的生物活性乳清组份都可以在该实施方案中使用。在一个实施方案中，生物活性乳清组份可以是乳清蛋白质浓缩物。在一个具体实施方案中，乳清蛋白质浓缩物可以是&ilibra800，获得自GlanbiaNutritionals。在另一实施方案中，乳清蛋白质浓缩物可以是NutriWhey800，获得自DMVhternational。在再一实施方案中，乳清蛋白质浓缩物可以是&ilibra-850，获得自GlanbiaNutritionals。在还一实施方案中，乳清蛋白质浓缩物可以是ProlactaLacatalisWPI90，获得自LactilusIndustriesU.S.A.,Inc0在进一实施方案中，乳清蛋白质浓缩物可以由MGNutritionals提供。在一些实施方案中，本发明的组合物可引起口服耐受性。这里使用的术语“口服耐受性”(oraltolerance)指，通过预先经口服途径给予抗原，特异性地抑制对该抗原产生的细胞和/或体液免疫应答。口服耐受性影响肠粘膜本身的局部免疫系统的应答性，因而阻止了对食物蛋白质的超敏反应，否则该超敏反应可能在内脏中引起严重的炎性反应。口服耐受性的发展在适当的粘膜免疫功能中是一重要的组成。口服抗原，像食物、食物蛋白质或共栖菌(commensalbacteria)，通常以导致调节免疫应答的方式被加工。该应答不会伤害宿主，并在随后用同样的食物抗原进行口服激发(oralchallenge)时导致全身性的低应答反应(hypo-responsiveness)。由此口服耐受性就建立了。但是，应数种免疫学基础的疾病(包括炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)的发生和致病，也可能失去口服耐受性。在一个具体实施方案中，本发明的TGF-β与益生元的结合可以在之前已经失去口服耐受性的环境中协同地帮助引发对抗原的口服耐受性。在一些实施方案中，通过给予本发明的组合物可以增强口服耐受性的引发。在另一些实施方案中，通过给予本发明的组合物可以使受试者获得的口服耐受性得以维持。以下实施例描述了本说明书的多个实施方案。考虑到本发明公开的说明书或实践，权利要求范围中的其他实施方案对本领域技术人员是显然的。本说明书以及实施例的意图被认为仅是对在实施例后所附权利要求中指出的本发明的精神与范围进行举例说明。在实施例中，除非另外指出，所有的百分比都以重量为基础给出。实施例1本实施例对本发明的粉状婴儿配方的另一实施方案进行了举例说明。组分权利要求1.一种营养组合物，包含a.脂质或脂肪；b.蛋白质源；c.包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源；以及d.最多约2.5重量％的补充钙源，所述补充钙源在离解后提供具有益生元功能的碳水化合物部分。2.权利要求1的营养组合物，其中所述长链多不饱和脂肪酸源进一步包含花生四烯酸。3.权利要求2的营养组合物，其中所述花生四烯酸与所述二十二碳六烯酸的比值为从约13至约9:1。4.权利要求1的营养组合物，其中所述脂质或脂肪占最多约7g/100kcal的水平。5.权利要求1的营养组合物，其中所述蛋白质源占最多约5g/100kcal的水平。6.权利要求1的营养组合物，其中至少20%的所述补充钙源包含葡糖酸钙。7.权利要求1的营养组合物，进一步包含约0.2至约1.5mg/100kcal的益生元组合物，其中所述益生元组合物包含至少20%的低聚糖，所述低聚糖包含低聚半乳糖。8.权利要求7的营养组合物，其中所述益生元组合物进一步包含聚右旋糖。9.权利要求1的营养组合物，进一步包含至少一种益生菌。10.权利要求9的营养组合物，其中益生菌选自双歧杆菌属、乳酸杆菌属及其组合。11.权利要求1的营养组合物，进一步包含约0.015(pg/yg)ppm至约0.l(pg/yg)ppm的TGF-β。12.权利要求11的营养组合物，其中TGF-β水平为约2500pg/mL至约10，000pg/mL组合物。13.权利要求11的营养组合物，其中TGF-β1TGF-i32的比值从约11至约120。全文摘要本发明涉及一种营养组合物，其具有脂质或脂肪、蛋白质源、包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源、最多约2.5重量％的补充钙源，所述补充钙源在离解后提供具有益生元功能的阳离子。文档编号A61K31/00GK102186463SQ200980142409公开日2011年9月14日申请日期2009年10月23日优先权日2008年10月24日发明者F·J·罗塞尔斯,G·P·赖,K·莫里斯,D·巴纳瓦拉,E·范托尔,Z·E·朱尼,R·J·麦马洪,D·A·沙德,D·C·沃克申请人:美赞臣营养品公司