专利名称：治疗眼科疾病和紊乱的化合物的制作方法
治疗眼科疾病和紊乱的化合物交叉引用本申请要求享有2008年10月22日提交的美国临时申请第61/197，083号、2008 年10月22日提交的美国临时申请第61/197，082号、2008年10月22日提交的美国临时申请第61/197，081号以及2008年10月22日提交的美国临时申请第61/197，091号的优先权，其各自公开的全部内容在此通过引用的方式并入本申请。
背景技术：
神经变性疾病(如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病)侵袭全世界数百万患者。 由于与这些疾病相关的生活质量的降低是相当可观的，这一领域中的药物研究和开发是非常重要的。
在美国，黄斑变性侵袭1000万至1500万患者，并且它是全世界老年人口中失明的首要原因。年龄相关性黄斑变性(AMD)影响中央视觉并引起视网膜中央部中的感光细胞(称作黄斑)丧失。黄斑变性可以被分成两类干型和湿型。干型比湿型更常见；约 90%的年龄相关性黄斑变性患者被诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。所有发展成湿型AMD的患者被认为先前干型AMD已发展持续了很长一段时间。年龄相关性黄斑变性的确切原因仍未被发现。干型AMD可由与黄斑视网膜色素上皮细胞中的色素沉着相关的黄斑组织的老化和变薄产生。就湿AMD而言，新的血管在视网膜下生长，形成瘢痕组织，出血并渗漏液体。上面的视网膜可被严重地损坏，中央视觉中产生“盲”区。
对于大多数患有干型黄斑变性的患者，仍然没有可用的有效治疗。因为干型黄斑变性会发展成湿型黄斑变性，防止或延缓干型AMD的疾病发展的治疗介入将有助于干型 AMD患者并且可降低湿型的发病率。
在常规眼部检查过程中，患者注意到的视力下降或者眼科医师检测到的特有特征可为年龄相关性黄斑变性的第一指示物。在斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣”或膜状碎片的形成常常是AMD正在发展的第一征兆。后期症状包括直线的感觉失真，以及在早期案例中，在视觉中央出现暗区、模糊区或没有视觉的区域；和/或会有色觉改变。
不同形式的与遗传有关的黄斑变性也会出现在较年轻的患者中。就其它黄斑病而言，疾病因素有遗传的、营养的、外伤性的、感染的或者其它生态因素。
青光眼是用来描述引起缓慢地进行性视野丧失(通常无症状地)的一类疾病的概括性术语。无症状会导致青光眼的诊断拖延直到疾病的终末期。在美国，估计有220万人患有青光眼，约120，000例失明可归因于这种情况。在日本，这种疾病尤其普遍，有400万报告案例。在全世界许多地方，与美国和日本相比，较难得到治疗，因此青光眼列为全世界失明的首要原因。即使遭受青光眼折磨的对象没有失明，他们的视力常常也严重受损。
青光眼的周边视野的进行性丧失是由视网膜中的神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞是连接眼睛与大脑的特定类型的投射神经元。青光眼通常伴有眼内压升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，降低眼内压的当前方法常常不能彻底终止疾病发展。神经节细胞被认为对压力敏感并且可在眼内压降低前经受持久的变性。观察到正常压青光眼案例数目的增加，其中，在没有观察到眼内压升高的情况下神经节细胞变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压并且对防止和逆转神经节细胞的变性是无效的。
最近的报道提出，青光眼是一种神经变性疾病，除了它明确地影响视网膜神经元以外，类似于脑部的阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。眼睛的视网膜神经元源自脑的间脑神经元。虽然视网膜神经元常常错误地被认为不是脑的一部分，但是视网膜细胞是中枢神经系统的关键组分，解释光觉细胞的信号。
阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的脑功能障碍。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段有限的时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全停止精神功能的进行性减退。近来的研究表明在患有AD的患者中，支撑神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的患者似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理。(参见 Giasson 等，Free Radic. Biol. Med. 32 1264-75 (2002) ； Johnson 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 :11830-35(2002) ；Dentchev 等，Mol. Vis. 9 184-90 (2003)) 神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现的能够提高视网膜神经细胞存活率(特别是感光细胞存活率)的组合物和方法非常少。因此，存在着这样的需求确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基发色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其依次引起称作光转导的生化链反应(Filipek等，Annu. Rev. Physiol. 65 851-79(2003)) 0视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中发色团重新转化为 11-顺式-构象(参见，例如，McBee 等，Prog. Retin. Eye Res. 20 :469-52 (2001))。 首先，从视蛋白中释放出发色团，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi 等，J. Cell Biol. 164 :373-87 (2004))。
在斯塔加特氏病(Allikmets等，Nat. Genet. 15 :236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR运输体的变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :7154-59(2000) ；Weng 等，Cell 98 13-23 (1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA (异维A酸，Accutane Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止或减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :4742-47 (2003)) 13-顺式-RA 已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 :825-9 (1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其它人提出，13-顺式-RA 通过与RPE65(其为在眼睛中的异构化过程必需的蛋白质)结合起到防止发色团再生的作用(Gollapalli 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA 101:10030-35(2004))。Gollapalli 等人报道，13-顺式-RA阻断了 A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关性黄斑变性(两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关)中的开始丧失视觉的时间。然而，阻断类视黄醇循环并形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预后变得更差(参见，例如，Van Hooser等，J. Biol. Chem. 277 19173-82(2002) ；Woodruff 等，Nat. Genet. 35 158-164 (2003)) 不能形成发色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，Leber Congenital Amaurosis)(其是一种非常罕见的侵袭初生婴儿的遗传病)的表型。
发明内容
在本领域中存在着这样的需求治疗导致眼机能障碍的眼科疾病或紊乱(包括上述疾病或紊乱)的有效治疗方法。特别的，存在着这样的迫切的需求在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、LCA样症状、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的情况下，用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的组合物及方法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
在一个实施方式中，提供了通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体
R11通式(I) 其中， Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-； X 为-0-、-S-、-S ( = 0) _、-S ( = 0) 2_、-N (R30) _、-C ( = 0) _、-C ( = CH2) _、-C (= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-； G 选自-N (R42) -SO2-R40, -N (R42) C ( = 0) -R40、-N (R42) C ( = 0) -OR40, -N (R42) -C (R42) (R42)-R4°、-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N (R42)-C ( = S)_N(R43) (R43)中； R4tl 选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢、烷基或芳基中； 各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、链烯基、炔基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1 和R2 —起形成氧代基团； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； Rsi和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者 R36和R37 —起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键(direct bond)以提供双键；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键； R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 一起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R13、SO2R13, (X)2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键； R11 和 R12 各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23 或SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； 各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基； 俨和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R24、R25、R26、R27、R28和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、 碳环基或杂环基中； R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基；以及η是0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了通式(I)的化合物，其中， Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-； X 为-0-、-S-、-S ( = 0) _、-S ( = 0) 2_、-N (R30) _、-C ( = 0) _、-C ( = CH2) _、-C (= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1 和R2 —起形成氧代基团； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； Rsi和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者 R36和R37—起形成氧代基团； R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 一起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R13、SO2R13, (X)2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Riq形成氧代基团； R11 和 R12 各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0) R23^SO2R23XO2R23 或 SO2NR28R29 中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； 各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基； 俨和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R24、R25、R26、R27、R28和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、 碳环基或杂环基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ia)结构的通式(I)的化合物 其中， Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1 和R2 —起形成氧代基团； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw —起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键； R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6、R19、和R34各自独立地为氢或烷基； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4; 俨和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0)R22中；或者R2tl和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R24、R25、R26、R27、R28和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、 碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，
Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1 和R2 —起形成氧代基团； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；
R11 通式(Ia) R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基团； R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6、R19、和R34各自独立地为氢或烷基； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4; 俨和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0)R22中；或者R2tl和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基中；以及 各R24、R25、R26、R27、R28和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、 碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，G选自_N(R42)_S02_R4° ；R40 选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ib)结构的通式(Ia)的化合物 其中， Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-； R4 选自-C(R16) (R17) (R18)； R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1 和R2 —起形成氧代基团； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4—起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Rw —起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键； R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6、R19、和R34各自独立地为氢或烷基； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4; 俨和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0)R22中；或者R2tl和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及 各R24、R25、R26、R27、俨和妒9独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、 碳环基或杂环基中。
在另一实施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中，R9和Rltl各自独立地选自氢、 卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9和Riq —起形成氧代基团。
在另一实施方式中，提供了具有通式(Ic)结构的通式(Ib)的化合物
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(R33)n其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；G 选自-N (R42)-SO2-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-OR4tl、-N (R42)-C (R42) (R42)-R4°、-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N (R42)-C ( = S)_N(R43) (R43)中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢、烷基或芳基中；各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、链烯基、炔基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9 和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23或 SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及通式(I)各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R3。)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和 R37 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rw形成氧代基团；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0) R23、SO2R23, CO2R23或SO2NR28R29中； 或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)的结构通式Ga)其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rltl—起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1—起形成直键以提供双键；或者非必须地， R9和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6> R19和R34各自独立地为氢或烷基；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4 ； R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R22中；或者俨和铲1和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rw —起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6> R19、和R34各自独立地为氢或烷基；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4 ； R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R22中；或者俨和铲1和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基中；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
5.如权利要求3所述的化合物，其中， G 选自-N(R42)-SO2-R40 ；R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中。
6.如权利要求4所述的化合物，其中， G 选自-N(R42)-SO2-R40 ；R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中。
7.如权利要求5所述的化合物，其具有通式(Ib)的结构其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-； R40 选自-C(R16) (R17) (R18)；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rltl—起形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1—起形成直键以提供双键；或者非必须地， R9和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6> R19、和R34各自独立地为氢或烷基；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4 ； R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R22中；或者俨和铲1和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rltl—起形成氧代基团。
9.如权利要求8所述的化合物，其具有通式(Ic)的结构
其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rw —起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R6> R19和R34各自独立地为氢或烷基；R2tl和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R22中；或者俨和铲1和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是O、1、2、3或4 ；以及 R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，η是O并且R11和R12各为氢。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R3、R4、RW禾ΠR15各为氢。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq —起形成氧代基团；R6和R19各自独立地为氢或烷基；R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环；以及Rw选自氢、烷氧基或羟基中。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，R16和R17和与它们连接的碳一起形成环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，并且R18为氢或羟基。
14.如权利要求9所述的化合物，其中，R11为氢并且R12为_C(= 0)R23，其中，R23为烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq —起形成氧代基团； R6和R19各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中， η是0 ；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成环戊基、环己基或环己基；以及Rw为氢或羟基。
17.如权利要求11所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq —起形成氧代基团； R6和R19各自独立地为氢或烷基； R16和R17独立地选自C1-C13烷基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
18.如权利要求8所述的化合物，其具有通式(Id)的结构(R33)n 八 OwOR3x1R32F 11WsnA^0XkNKr12 R R18 HR3R4 通式(Id)其中，R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；Rm选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； Rm为氢或烷基；以及各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是O、1、2、3或4。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，η是O并且R11和R12各为氢。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，各R3、R4、R14和R15为氢。
21.如权利要求20所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R"5和R17和与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，并且R18为氢或羟基。
23.如权利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中； 以及Rw为氢、羟基或烷氧基。
24.如权利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基； R6和R19各自独立地为氢或烷基； R16和R17独立地选自C1-C13烷基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中，Z 为键、-X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；以及X 为-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-、-C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-。
26.如权利要求25所述的化合物，其中， G 选自-N(R42)-SO2-R40 ；R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中。
27.如权利要求沈所述的化合物，其具有通式(Ie)的结构
其中，X 为-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-c( = 0)-、-C( = CH2)-、-C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C( = 0)R23中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；Rm选自烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、C1-C13烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环； R30> R34和R35各自独立地为氢或烷基； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，η是0并且各R11和R12为氢。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，各R3、R4、R14和R15为氢。
30.如权利要求四所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中，R"5和R17和与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，以及R18为氢或羟基。
32.如权利要求四所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中； R16和R17独立地选自C1-C13烷基；以及R18为氢、羟基或烷氧基。
33.如权利要求3所述的化合物，其中，G 选自-N (R42) C ( = 0) -R40、-N (R42) -C (R42) (R42) -R40 中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢或烷基中。
34.如权利要求4所述的化合物，其中，G 选自-N (R42) C ( = 0) -R40、-N (R42) -C (R42) (R42) -R40 中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢或烷基中。
35.如权利要求33所述的化合物，其中， R42为氢；R40 选自-C(R16) (R17) (R18)；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
36.如权利要求34所述的化合物，其中， R42为氢；R40 选自-C(R16) (R17) (R18)；R16和R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
37.如权利要求3所述的化合物，其中，G 选自-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N(R42)-C( = S)_N(R43) (R43)中； 各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基； 各R42独立地选自氢或烷基中。
38.如权利要求4所述的化合物，其中，G 选自-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N(R42)-C( = S)_N(R43) (R43)中； 各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基；或者两个 R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；以及R42为氢。
39.如权利要求37所述的化合物，其中，各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；以及R42为氢。
40.如权利要求38所述的化合物，其中， R40 选自-C(R16) (R17) (R18)；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； R18选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中。
41.如权利要求1所述的化合物，其选自
42. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体
R11通式(I)其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；G 选自-N (R42)-SO2-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-OR4tl、-N (R42)-C (R42) (R42)-R4°、-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N (R42)-C ( = S)_N(R43) (R43)中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢、烷基或芳基中；各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、链烯基、炔基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9 和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23或 SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
43.一种化合物，当使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1 μ M以下，其中，所述提取物进一步包含CRALBP， 其中该化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。
44.如权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50 为大约0. IyM以下。
45.如权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50 为大约0.01 μ M以下。
46.一种非类视黄醇化合物，其抑制产生11-顺式-视黄醇的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且其中，当施药给受试者时所述化合物具有lmg/kg以下的ED5tl 值。
47.如权利要求46所述的非类视黄醇化合物，其中，在给所述的受试者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED5tl值。
48.如权利要求46或47所述的化合物，其中，所述化合物为烷氧基化合物。
49.如权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
50.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求43 47中任一项所述的化合物。
51.一种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用权利要求 43 45中任一项所述的化合物。
52.一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用权利要50所述的药物组合物。
53.一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括向受试者施用通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、 盐、N-氧化物或药物前体
其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；G 选自-N (R42)-SO2-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-OR4tl、-N (R42)-C (R42) (R42)-R4°、-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N (R42)-C ( = S)_N(R43) (R43)中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢、烷基或芳基中；各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、链烯基、炔基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8 ；或者R36和R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R36 和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9 和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23或 SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基； 或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
55.如权利要求52或53所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视以及与AIDS相关的视网膜紊乱中。
56.根据权利要求51所述的方法，其致使受试者眼睛中脂褐质色素的积聚减少。
57.根据权利要求52所述的方法，其致使受试者眼睛中脂褐质色素的积聚减少。
58.根据权利要求53所述的方法，其致使受试者眼睛中脂褐质色素的积聚减少。
59.根据权利要求56所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
60.根据权利要求57所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
61.根据权利要求58所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
62.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与权利要求 43 47中任一项所述的化合物接触。
63.一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与权利要求43 47中任一项所述的化合物接触。
64.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(I)的化合物。
65.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，其包括给受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
66.如权利要求65所述的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。
67.一种抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，其包括给受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
68.如权利要求67所述的方法，其中，在足以抑制视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用所述药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。
69.一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与权利要求43 47中任一项所述的化合物接触。
70.如权利要求68所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
71.如权利要求70所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
72.—种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和通式(I)的化合物。
73.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，其包括给受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
74.如权利要求72所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
75.如权利要求73所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
76.—种调节类视黄醇循环中的发色团量的方法，该方法包括向受试者施用通式(I) 的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体(R33、R11 通式(I)其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；G 选自-N (R42)-SO2-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-R4tl、-N (R42)C ( = 0)-OR4tl、-N (R42)-C (R42) (R42)-R4°、-N(R42)-C( = 0)-N(R43) (R43)或-N (R42)-C ( = S)_N(R43) (R43)中； R4tl选自-C(R16) (R17) (R18)、芳基或杂芳基中； 各R42独立地选自氢、烷基或芳基中；各R43独立地选自氢、烷基、环烷基、芳烷基、链烯基、炔基、C-连接的杂环基、芳基或杂芳基中；或者两个R43基团和与它们连接的氮原子一起可形成杂环基；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8 ；或者R36和R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R36 和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9 和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23或 SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27中；或者R2q和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4。
77.—种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与通式(I)的化合物接触。
78.—种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与通式 (I)的化合物接触。
79.—种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与通式(I)的化合物接触。
80.如权利要求79所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
81.如权利要求80所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
82.如权利要求53或76所述的方法，其中，所述通式(I)的化合物选自
83.如权利要求1所述的化合物，其中，一个、多于一个或全部的非交换性的屮原子已被咕原子取代。
84.如权利要求83所述的化合物，选自
85. 一种具有通式(II)结构的化合物通式(II)作为其分离的E或Z几何异构体或者其E和Z几何异构体的混合物，作为其互变异构体或者其互变异构体的混合物，作为其立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、 溶剂合物、N-氧化物或药物前体，其中R1和R2各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；R3> R4、R5和R6各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13, -N(R13)2, -OR12、烷基或氟代烷基；R7和R8各自相同或不同并且独立地为氢或烷基；或者R7和R8和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7和R8 —起形成亚氨基；R9 为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R13、-SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 或-CON (H) R13 ；R10为氢或烷基；或者R9和Rw和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基； Rn为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基； 各R12独立地选自氢或烷基中；各R13独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中； Z为键、Y或W-Y，其中，W 为-C (R14) (R15) -、-0-、-S-、-S ( = 0) -、-S ( = 0) 2-或-N (R12)-； Y 为-C (R16) (R17)-或-C (R16) (R17) -C (R21) (R22)-；R14和R15各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14和R15 —起形成氧代基团、亚氨基、肟基或胼基；R16和R17各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16和R17 —起形成氧代基团；或者非必须地，R14和R16 —起形成直键以提供连接W和Y的双键；或者非必须地，R14和R16 —起形成直键，且R15和R17 —起形成直键以提供连接W和Y的三键；各 R18 和 R19 独立地选自氢、烷基、碳环基或 _C( = 0) R13, -SO2R13,-CO2R13,-CONH2,-CON(R13)2或-CON(H)R13中；或者R18和R19和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R21和妒2各自相同或不同并且独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；如果当R11为苯基时，通式(A)的化合物不为2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Ζ)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺； (2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[ (IZ) -2- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；L-谷氨酸，1-[2-甲氧基-5-[ (IZ) -2- (3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯; 甘氨酸，3-羟基-5-[(IE)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯； (2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(IZ)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；(2S) -2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[ (IZ) -2- (3,4, 5-三甲氧基苯基)乙烯基] 苯基]丙酰胺；(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Ζ)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Ζ)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或者2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[ (IZ) -2- (3,4, 5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺；并且其中，所述通式(II)的化合物是同位素富集的。
86.如权利要求85所述的化合物，其中，所述通式(II)的化合物具有一个、多于一个或全部的非交换性的1H原子被2H原子取代。
87.如权利要求86所述的化合物，其具有通式(IIa)的结构通式(IIa)其中，R11选自
\以中；一个、多于一个或全部的非交换性的屯原子被咕原子取代。
88.如权利要求87所述的化合物，选自
89.具有通式(III)结构的化合物
作为其互变异构体或者其互变异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物、立体异构体、几何异构体或药物前体，其中 m 是 0、1、2 或 3 ；Z 为键、-C(Rj) (R2)-、-X-C (R21) (R22)-、-C(R23) (R24)-C(Rj) (R2)-或 _C(R23) (R24)-C(R2s) (R26)-C(Rj) (R2)-、-X-C(R21) (R22)-C(Rj) (R2)-、-C (R32) (R33) _X_C (R21) (R22)-；X 为-O-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R31)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；Y 为键、-c (R27) (R28)-或-C (R27) (R28) -C (R29) (R30)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R21、R22、R32和R33各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；24R23和R24各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-ORVNR7R8中；或者R23和R: 一起形成氧代基团；或者非必须地，Rm和相邻的R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R23和相邻的R1 —起形成直键，且R24和相邻的R2 —起形成直键以提供三键；R25和R26各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R25和 R26 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或 C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3 和R4 —起形成亚氨基；R5为烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基； 各R6相同或不同并且独立地为氢或C1-C5烷基；各R7和各R8各自相同或不同并且独立地为氢、烷基、碳环基、杂烷基、杂环烷基、芳基、 杂芳基、-C( = 0)R9、SO2R9, (X)2R9、SO2NH2, SO2NHR9 或 SO2N(R9)2 ；或者 R7 和 R8 和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R9相同或不同并且各自独立地为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基； R12和R13相同或不同并且独立地为氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C( = 0) R9、S&R9、(X)2R9、SANH2、S&NHR9 或 SO2N(R9)2 ；或者 R12 和 R13 和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各R14相同或不同并且独立地为烷基、卤素、氟代烷基或-OR6 ；各R27、R28、R29和R31相同或不同并且独立地为氢、烷基或-OR6 ；以及R3tl和R35各自独立地为氢或C1-C5烷基；并且其中，通式(III)的化合物是同位素富集的。
90.如权利要求89所述的化合物，其中，所述通式(III)的化合物具有一个、多于一个或全部的非交换性的屮原子被咕原子取代。
91.如权利要求90所述的化合物，其具有通式(IIIa)的结构通式(IIIa)其中，Y为键; R5选自
以中；一个、多于一个或全部的非交换性的屯原子被咕原子取代。
92.如权利要求91所述的化合物，选自
93.通式(IV)的化合物或者其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体
其中，Z 为-C(R9) (R10)-C(Rj) (R2)-、-X-C (R31) (R32)-、-C (R9) (R10)-C(Rj) (R2)-C(R3e) (R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3和R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3和R4 — 起形成亚氨基；R5为C5-C15烷基或碳环基烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R11 通式(I V)X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳环基中；或者R9 和Rki形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9 和R1 —起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C( = 0)R23、-C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23或 SO2NR28R29中；或者R11和R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各R13、R22和R23独立地选自烷基、杂烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自独立地为氢或烷基；R20和R21各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C( = 0)R22、SO2R22, CO2R22或 SO2NR26R27 ；或者R2°和R21和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及各铲4、铲5、铲6、铲7、俨和R29独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η是0、1、2、3或4 ；条件是R5不为2-(环丙基)-1-乙基或未取代的正烷基；并且其中， 通式(IV)的化合物是同位素富集的。
94.如权利要求93所述的化合物，其中，所述通式(IV)的化合物具有一个、多于一个或全部的非交换性的1H原子被2H原子取代。
95.如权利要求94所述的化合物，其具有通式(IVa)的结构通式
R5选自,..中；以及一个、多于一个或全部的非交换性的屯原子被咕原子取代。
96.如权利要求95所述的化合物，选自
97.一种治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给受试者施用所述的通式 (II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(IVa)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
全文摘要
本发明提供了所述化合物、其药物组合物以及使用所述化合物和组合物治疗如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病的眼科疾病和紊乱的方法。
文档编号A61K31/167GK102197023SQ200980142277
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月22日
发明者伊恩·L·斯科特, 弗拉迪米尔·A·库克萨, 洪峰, 辽·洼田, 珍妮弗·盖奇 申请人:奥克塞拉有限公司