专利名称：纤维化疾病的成像剂的制作方法
技术领域：
相关申请的交叉引用本申请要求2008年9月12日提交的系列号No. 61/096488的美国临时专利申请和2009年8月7日提交的日本专利申请No. 2009-184806的优先权，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域的组合物和方法。本文公开的实施方案具体涉及使细胞和/或一部分组织(例如具有纤维化特征的细胞和/或组织)成像的试剂和方法，以及涉及确定和/或诊断纤维化疾病的试剂和方法。
背景技术：
纤维化或者体内过量的纤维结缔组织产生与许多疾病或者失调相关，如肝纤维化、胰腺纤维化、声带瘢痕以及多种形式的癌症。纤维化疾病是具有这种纤维化的特征的一组疾病，其可发生在多种组织如肝脏中。例如，肝纤维化，一种纤维化疾病，例如是肝脏内部在组织损伤后伤口愈合而导致激活肝星形细胞(HSC)所致，所述肝组织损伤是由乙型或者丙型肝炎病毒引起的病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、营养不良相关的糖尿病、寄生虫、 感染性疾病如肺结核或梅毒、由于心脏病导致的肝内充血或者输胆管道的病症等所致，这反过来过量产生和分泌沉积在间质组织中的细胞外基质(ECM)如多种类型的胶原分子和纤连蛋白。肝纤维化的最终阶段是肝硬化，这可以导致肝衰竭、肝细胞癌等。已经采取各种方法尝试抑制器官或者组织中的纤维化。一种方法是抑制一种或多种星形细胞的活化，其中这样的细胞的活化特征在于增加细胞外基质(ECM)的产生。其它方法可涉及抑制胶原蛋白的产生，如通过促进胶原蛋白降解或者控制胶原蛋白代谢。然而， 使纤维化组织复原的方法还不存在，且当大部分已经由纤维化组织取代至受影响的组织不能正常发挥功能的程度时，实际上除了移植以使得这个组织复原之外别无他法。因此，关键是早期检测纤维化疾病以及提供抗纤维化治疗。纤维化疾病的诊断通常是通过对怀疑纤维化的组织进行活组织检查。然而，由于活组织检查是一种高侵入性技术，可导致并发症如感染、出血、疼痛和其它组织损伤，因此进行了关于纤维化疾病的非侵入性诊断方法的各项研究。例如，报道了尝试使扩散加权的MR成像分析值和肝硬化的存在相关联(Aube et al.，J Radiol. 2004 ；85 (3) 301-6), 尝试通过检测其特征性特性(如通过CT、MRI或者超声波检查检测肝脏的形态学改变)确定肝硬化的存在(Kudo et al.，Intervirology. 2008 ；51 Suppl 1 :17-26)，以及尝试通过生物化学指示剂(如透明质酸盐和凝血酶原指数)确定肝硬化的存在(Oberti et al., Gastroenterology. 1997 ； 113 (5) =1609-16) 0然而，这些方法中无一是令人满意的，需要开发进一步的诊断技术。此外，JP, A, 2009-518372公开了视黄酰-PEG (12)-Lys-OH的合成，其作为诊断性造影剂适于纤维化的诊断性成像，但是文中未描述这种物质真的适用于作为造影剂。发明概述
技术问题本发明主要目的是提供纤维化疾病的成像剂，使用所述成像剂对纤维化疾病的成像方法，包含所述成像剂的纤维化疾病的诊断剂，使用所述诊断剂诊断纤维化疾病的方法等。问题解决方案在纤维化疾病的新型诊断方法的研究中，本发明人发现可以通过施用包含类视黄醇和可检测标记的成像剂在体内非侵入性检测纤维化疾病以达到本发明的目的。尽管已知包含维生素A的载体将药物输送给肝星形细胞(W0 2006/068232)，但是还完全未知可以通过包含类视黄醇和可检测标记的成像剂在体内非侵入性地检测纤维化疾病。本发明涉及如下(1)具有纤维化特征的细胞和/或组织的成像剂，所述成像剂包含类视黄醇和可检测标记。(2)上文⑴的成像剂，其中所述类视黄醇包含视黄醇。(3)上文⑴或⑵的成像剂，其中所述成像剂用于体内成像。(4)上文(1)-03)任一项的成像剂，其中所述成像剂用于纤维化疾病成像。(5)上文(1)-(4)任一项的成像剂，其包含聚合物缀合物，所述聚合物缀合物包含选自式(I)、(II)、(III)和(IV)的至少一种重复单元[Chem. 1]
权利要求
1.具有纤维化特征的细胞和/或组织的成像剂，其包含类视黄醇和可检测标记。
2.权利要求1的成像剂，其中所述类视黄醇包含视黄醇。
3.权利要求1或2的成像剂，其中所述成像剂用于体内成像。
4.权利要求1-3任一项的成像剂，其中所述成像剂用于纤维化疾病成像。
5.权利要求1-4任一项的成像剂，其包含聚合物缀合物，所述聚合物缀合物包含选自式(I)、(II)、(III)和(IV)的至少一种重复单元
6.聚合物缀合物，其包含选自式(I)、(II)、(III)和(IV)的至少一种重复单元 [Chem. 2] )
7.权利要求6的聚合物缀合物，其中所述聚合物进一步包含式(V)的至少一种重复单元
8.权利要求6或7的聚合物缀合物，其中所述聚合物进一步包含式(VI)的至少一种重复单元
9.权利要求6-8任一项的聚合物缀合物，其中可检测标记包含选自钆(III)、钇-88和铟-111的金属。
10.权利要求6-9任一项的聚合物缀合物，其中可检测标记包含选自如下的配体二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1,2-乙二基二硝基) 四乙酸(EDTA)、乙二胺、2，2'-联吡啶(bipy)、l，10-菲罗啉(phen)、l，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊二酮(acac)和草酸酯(ox)。
11.权利要求6-10任一项的聚合物缀合物，其中可检测标记包含选自如下的配体二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)。
12.权利要求6-11任一项的聚合物缀合物，其中可检测标记是顺磁性金属螯合物。
13.权利要求12的聚合物，其中所述顺磁性金属螯合物包含
14.权利要求6-11任一项的聚合物缀合物，其中可检测标记是染料。
15.权利要求14的聚合物缀合物，其中所述染料包含德克萨斯红。
16.权利要求6-15任一项的聚合物缀合物，其中m是1。
17.权利要求6-15任一项的聚合物缀合物，其中m是2。
18.权利要求6-17任一项的聚合物缀合物，其中η是1。
19.权利要求6-17任一项的聚合物缀合物，其中η是2。
20.权利要求7-19任一项的聚合物缀合物，其中s是1。
21.权利要求7-19任一项的聚合物缀合物，其中s是2。
22.制造权利要求6-21任一项的聚合物缀合物的方法，其包括将包含式(VII)的重复单元和式(VIII)的重复单元中的至少一种重复单元的聚合反应物溶解或者部分溶解于溶剂中以形成溶解的或者部分溶解的聚合反应物；
23.权利要求22的方法，其中所述第二种反应物包含类视黄醇。
24.权利要求22或者23的方法，其中所述第三种反应物包含包含可检测标记的基团。
25.权利要求22或者23的方法，其中所述第三种反应物包含配体。
26.权利要求25的方法，其中所述配体选自二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙二基二硝基)四乙酸(EDTA)、乙二胺、2，2 ‘-联吡啶(bipy)、l，10-菲罗啉(phen)、l，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊二酮(acac) 和草酸酯(ox)。
27.权利要求2216任一项的方法，其进一步包括加入第四种反应物，其中所述第四种反应物包含金属。
28.权利要求27的方法，其中所述金属选自钆(III)、钇-88和铟-111。
29.纤维化疾病的诊断剂，其包含权利要求1-5任一项的成像剂和/或权利要求6-21 任一项的聚合物缀合物。
30.组合物，其包含权利要求1-5任一项的成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂，以及选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂的至少一种。
31.将可检测标记输送至一部分组织的方法，包括将一部分组织或者细胞与权利要求 1-5任一项的至少一种成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求 29的诊断剂和/或权利要求30的组合物接触。
32.使一部分组织成像的方法，包括将一部分组织或者细胞与权利要求1-5任一项的至少一种成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂和/或权利要求30的组合物接触。
33.诊断疾病或者病症的方法，包括将一部分组织或者细胞与权利要求6-21任一项的至少一种聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂和/或权利要求30的组合物接触。
34.权利要求31-33任一项的方法，其中所述组织是纤维组织。
35.使纤维化疾病成像的方法，包括给有需要的对象施用有效量的权利要求1-5的成像剂、权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求30的组合物的步骤，以及检测所施用的成像剂、聚合物缀合物或者组合物中包含的所述标记的步骤。
36.确定纤维化疾病的方法，包括将从施用了权利要求1-5任一项的成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂和/或权利要求30的组合物的对象中检测到的标记的信号强度和/或信号分布与参考信号强度和/或参考信号分布进行对比的步骤。
37.监测纤维化疾病的方法，包括将从施用了权利要求1-5任一项的成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂和/或权利要求30的组合物的对象中在第一个时间点检测到的标记的信号强度和/或信号分布与在从所述对象中在晚于第一个时间点的第二个时间点检测到的标记的信号强度和/或信号分布进行对比的步骤。
38.确定纤维化疾病治疗作用的方法，包括将从施用了权利要求1-5任一项的成像剂和/或权利要求6-21任一项的聚合物缀合物和/或权利要求四的诊断剂和/或权利要求 30的组合物的对象中在第一个时间点检测到的标记的信号强度和/或信号分布与从所述对象中在晚于第一个时间点的第二个时间点检测到的标记的信号强度和/或信号分布进行对比的步骤，其中第一个时间点在所述对象接受纤维化疾病治疗之前，第二个时间点在所述对象已经接受纤维化疾病治疗之后，或者第一个时间点在所述对象接受第一次纤维化疾病治疗之后，第二个时间点在所述对象接受在第一次纤维化疾病治疗之后进行的第二次纤维化疾病治疗之后。
全文摘要
本发明公开了使具有纤维化特征的细胞和/或一部分组织成像的试剂和方法，以及确定和/或诊断纤维化疾病的试剂和方法。本发明还公开了聚合物缀合物，其可包含可检测标记、类视黄醇和聚合物。所述聚合物缀合物可用于使一部分组织成像，将可检测标记输送至一部分组织或细胞和/或诊断病症或者疾病。
文档编号A61K49/00GK102196823SQ200980142170
公开日2011年9月21日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月12日
发明者S·万, S·库马尔达什, 俞磊, 刘健, 宫崎美代乃, 新津洋司郎, 梶原庆子, 王兴河, 田中康进, 赵刚, 高桥博一 申请人:日东电工株式会社