专利名称：舒尼替尼的新型多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及被命名为形式II和形式III的舒尼替尼游离碱的新型多晶型物并涉及它们的制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及包含根据本发明制备的所述新型多晶型物及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。
背景技术：
舒尼替尼由式⑴表示，其化学命名为N-[2_( 二乙基氨基)乙基]-5- [ (Z) - (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺，是一种靶向和阻断多重选择的受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
权利要求
1.舒尼替尼结晶形式II，其特征XRPD谱图在3.76、4. 38、7. 65、8. 93、10. 17,11. 57, 16. 46,17. 92,20. 15,25. 69,26. 39,27. 83,28. 40,40. 04和 49. 65+0. 2° 2 θ 处包含具有 2 θ值的两个或多个峰。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼结晶形式II，其特征在于，差示扫描量热法(DSC) 在约238°C处有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的舒尼替尼结晶形式II，其特征在于，在约25 220°C的范围内热重分析(TGA)损失为0%。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II，其具有的HPLC纯度为(a)大于99% ；(b)大于99. 1% ；(c)大于99. 2% ；(d)大于99. 3% ；(e)大于99. 4% ；(f)大于99. 5% ；(g)大于99. 6% ；(h)大于99.7% ；或 ⑴大于99.9%。
5.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项的舒尼替尼结晶形式II的方法，包括以下步骤(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；(b)使舒尼替尼结晶形式II从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和(c)分离步骤(b)中获得的所述固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂是酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂是乙酸乙酯。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中，加热步骤(a)中的所述溶剂以溶解所述舒尼替尼。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，溶剂被加热至回流温度。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中，在实施步骤(b)之前过滤步骤 (a)中获得的溶液。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的方法，其中，通过冷却步骤(a)中获得的所述溶液而使所述形式II在步骤(b)中沉淀。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述溶液被冷却至约0 5°C。
14.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中获得的所述固体通过过滤进行分离。
15.根据权利要求5至14中任一项所述的方法，其中，用步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤所述分离的固体。
16.根据权利要求5至15中任一项所述的方法，其中，干燥所述分离的固体直至达到恒
17.舒尼替尼结晶形式III，其特征XRPD谱图在4.40、8. 91、10. 45、14. 79、16. 40、 18. 00,18. 59,20. 11,22. 76,25. 56,27. 81,32. 31,40. 02和49. 71+0. 2° 2 θ 处包含具有2 θ值的两个或多个峰。
18.根据权利要求17所述的舒尼替尼结晶形式III，其特征在于，差示扫描量热法 (DSC)在约239°C处具有吸热峰。
19.根据权利要求17或18所述的舒尼替尼结晶形式III，其特征在于，在约25至220°C 的范围内热重分析(TGA)损失为0%。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的舒尼替尼结晶形式III，其具有的HPLC纯度为(a)大于99% ；(b)大于99. 1% ；(c)大于99. 2% ；(d)大于99. 3% ；(e)大于99. 4% ；(f)大于99. 5% ；(g)大于99. 6% ；(h)大于99.7% ；或 ⑴大于99.9%。
21.一种用于制备根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼的结晶形式III的方法，包括以下步骤(a)将舒尼替尼溶解于溶剂中；(b)使舒尼替尼结晶形式III从步骤(a)中获得的溶液中沉淀出来；和(c)分离步骤(b)中获得的所述固体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是非羟基溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述溶剂是酮。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述溶剂是丙酮。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，步骤(a)中的所述溶剂是醇。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述溶剂是IPA。
27.根据权利要求21至沈中任一项所述的方法，其中，加热步骤(a)中的所述溶剂以溶解所述舒尼替尼。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述溶剂被加热至回流温度。
29.根据权利要求21至观中任一项所述的方法，其中，在实施步骤(b)之前过滤步骤 (a)中获得的溶液。
30.根据权利要求21至四中任一项所述的方法，其中，通过冷却步骤(a)中获得的所述溶液而使所述形式III在步骤(b)中沉淀。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述溶液冷被却至约0 5°C。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中获得的所述固体通过过滤进行分离。
33.根据权利要求21至32中任一项所述的方法，其中，用步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤分离的所述固体。
34.根据权利要求21至33中任一项所述的方法，其中，干燥分离的所述固体直至达到恒重。
35.一种用于制备苹果酸舒尼替尼的方法，包括使根据权利要求1至4中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求5至16中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼的结晶形式III、或根据权利要求 21至34中任一项所述的方法制备的舒尼替尼的结晶形式III与苹果酸反应。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述苹果酸是D-苹果酸。
38.根据权利要求1至4中任一项所述的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求5至16 中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式II、根据权利要求17至20中任一项所述的舒尼替尼结晶形式III、根据权利要求21至34中任一项所述的方法制备的舒尼替尼结晶形式III、或根据权利要求35至37中任一项所述的方法制备的苹果酸舒尼替尼，用于医药。
39.根据权利要求38所述的舒尼替尼，用于治疗或预防癌症或肿瘤。
40.根据权利要求38或39所述的舒尼替尼，用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
41.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症和/或肿瘤。
43.根据权利要求41或42所述的药物组合物，用于治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)。
44.根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防癌症或肿瘤的药物的用途。
45.根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼用于制造治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌 (MRCC)的药物的用途。
46.一种治疗或预防癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼，或具治疗或预防有效量的根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物。
47.一种治疗或预防不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移性肾细胞癌(MRCC)的方法，所述方法包括向有需要的患者给予具治疗或预防有效量的根据权利要求1至4、17至20或38至40中任一项所述的舒尼替尼，或具治疗或预防有效量的根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及被命名为形式II和形式III的舒尼替尼游离碱的新型多晶型物并涉及它们的制备方法。本发明还涉及其作为API和在各种形式的舒尼替尼制备中的用途。而且，本发明涉及根据本发明制备的包含所述新型多晶型物及盐、溶剂化物和水合物的药物组合物，并涉及所述药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。
文档编号A61K31/404GK102197034SQ200980141884
公开日2011年9月21日 申请日期2009年8月24日 优先权日2008年8月25日
发明者巴拉蒂·乔杜里, 普拉卡什·班索德, 维纳亚克·戈雷, 马赫什·胡布利卡 申请人:基因里克斯(英国)有限公司