专利名称：桥连四氢萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型桥连四氢萘衍生物及其作为潜在的钙通道阻断剂在心绞痛、局部缺血、心律失常、高血压和心功能不全的治疗或预防中的用途，涉及包含这些衍生物的药物组合物并涉及它们的制备工艺。特别而言，该种衍生物可单独或包含于药物组合物中用于治疗人类和其它哺乳动物的慢性和急性心绞痛、心律失常、高血压、心功能不全、肾病、糖尿病以及并发症、醛留酮过多症、癫痫、神经性疼痛、帕金森氏病、忧郁、焦虑、睡眠障碍、精神病、精神分裂症、节育和癌症。
背景技术：
许多心血管疾病都与通过心脏和血管平滑肌细胞质膜的异常升高的钙流入所导致的“钙超载”有关。胞外的钙进入这些细胞具有三种主要的途径1)受体激活钙通道，2) 配体门控钙通道和幻电压调控钙通道(VOC)。
VOC被分为6个主要类别L (长期)、T (短暂)、Ν(神经元)、Ρ (浦肯野细胞)、Q(P 之后)和R (剩余或耐受)。
L-型钙通道负责钙的向内运动，其引发了心脏和平滑肌细胞的收缩，提示了这些通道的阻断剂在心血管领域中的推定应用。就此而言，L-型钙通道阻断剂已在60年代早期投入临床使用，如今已被推荐为心脏收缩-舒张高血压和心绞痛治疗的一线药物。
T-型钙通道发现于各种组织中，例如冠状和外周血管、窦房结和浦肯野纤维、脑部、肾上腺以及肾中。这种广泛分布提示了 T-型通道阻断剂具有推定的心血管保护，对睡眠障碍、心境障碍、抑郁、偏头痛、高醛固酮血症、早产、小便失禁、脑老化或神经退化病如阿尔茨海默氏病具有作用。
一线L-型和T-型钙通道阻断剂Mibefradil (Posicor )显示了相对于主要针对 L通道的钙通道阻断剂更加优越的效果。
Mibefradil已被用于治疗高血压和心绞痛，且未显示L通道阻断剂常见的负面副作用，例如收缩力、反射性心搏过速、缩血管激素释放或外周性水肿。此外，mibefradii 显示了潜在的心肌保护作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28， 2001 ；Ramires, J Mol Cell Cardiol 30，475-83，1998)、肾保护作用(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)，并在心力衰竭的治疗中显示了积极作用(Clozel，Proceedings Association American Physicians 111,429-37,1999)。
尽管对该种特性的化合物存在着巨大的需求，由于无法接受的CYP 3A4药物相互作用，mibefradil于1998年(在其上市后一年)退出了市场。此外，也有报道存在ECG异常(即，QT延伸)以及与MDR-I介导的地高辛流出的相互作用(du Souich,Clin Pharmacol Ther 67，249-57，2000 ；Wande1, Drug Metab Dispos 28，895—8，2000)。
对于能作为T-型钙通道阻断剂且相比mibefradil具有更好的安全特性的新型化合物存在着明确的需求。
发明内容
本发明的化合物是潜在的T/L通道阻断剂，因此可用于同时涉及T和L通道的疾病。
1)本发明的第一方面涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
式⑴ 其中R1和R2独立地代表氢或卤素；A代表线性(Cu)烷-二基链，其中所述线性(Cu)烷-二基链可选地被一个或多个甲基所取代；R3代表氢、(CV5)烷基或-CO-R31 ；R31代表(C1^5)烷基、(CV3)氟烷基、(C3_6)环烷基、(C3_6)环烷基-((V3)烷基、(C1^5)烷氧基、(C1^2)烷氧基-((V3)烷基或R32R33N-； R32代表(C1^5)烷基； R33代表氢或(Cl_5)烷基； η代表整数1、2、3或4;B代表基团-(CH2)m-,其中m代表整数1、2、3、4或5 ；或者B与R4以及B和R4所连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和环，其中所述环可选地被苯基单取代；R4代表氢；(CV5)烷基；(CV2)烷氧基-(C1J烷基；(Ch)氟烷基；(C3_6)环烷基；(C3_6) 环烷基-(C1J烷基；或R4与B以及R4和B连接的氮原子一起形成4-至6-元饱和环，其中所述环可选地被苯基单取代；且 W代表
其中R5代表氢或(CV5)烷基；且R6、R7和R8独立地代表氢、卤素、(CV5)烷基、羟基、(C1^5)烷氧基、-O-CO-(C1^5)烷基、 (CV3)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、-C00H、-CO-(C1^5)烷氧基、(C1J烷氧基-((V4)烷氧基或-NH-CO-(Ch5)烷基；或该种化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，该桥连的四氢萘部分如此配置，使得该 R3-O-取代基和该四氢萘部分的桥A的呈顺式关系；或该种化合物的盐。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1和R2均代表氢；或该种化合物的盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的式(I)的化合物，其中A代表-(CH2)p-,其中ρ代表整数2或3 ；或该种化合物的盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的式⑴的化合物，其中R3代表氢或-CO-R31; 或该种化合物的盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的式⑴的化合物，其中沪代表(C』烷基、(CV3) 氟烷基、(c3_6)环烷基或(CV2)烷氧基-((V3)烷基；或该种化合物的盐。
7.如权利要求1-6任意一项所述的式⑴的化合物，其中B代表基团-(CH2)m-,其中m 代表整数3 ；或该种化合物的盐。
8.如权利要求1-7任意一项所述的式(I)的化合物，其中η代表整数2;或该种化合物的盐。
9.如权利要求1-8任意一项所述的式(I)的化合物，其中 R4代表(CV5)烷基；或该种化合物的盐。
10.如权利要求9所述的式⑴化合物，其中R6、R7和R8独立地代表氢、卤素、(CV5)烷基、(C1^5)烷氧基、(Ch)氟烷基或(CH)氟烷氧基；或该种化合物的盐。
11.如权利要求1-11任意一项所述的式(I)的化合物，其中 R5代表氢；或该种化合物的盐。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自如下化合物(1R*，8R*，9R*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；甲氧基-乙酸(lR*，8R*，9R*)-942-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 2. 2. 02，7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；异丁酸(1财，8财，91 *)-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；环丙烷羧酸(lR*，8R*，9R*)-942-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(lS，8S，9S)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环 [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；(11 ，81 ，910-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环 [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(lS，8S，9S)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；异丁酸(lR，8R，9R)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -[3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-[2- (9-甲氧基-三环[6. 2. 2. O2' 7]十二-2，4，6-三烯-9-基)-乙基]-甲基-胺；(1R*，8R*，9S*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(1财，8财，95*)-942-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(lR*，8R*，9R*)-9-{2-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑_2_基)-哌啶基]-乙基}-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [ (3RS) -3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-哌啶基]-乙基}-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [ (3RS) -3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-哌啶-1-基]-乙基}-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)~4~ 苯基-哌啶基]-乙基}-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)~4~ 苯基-哌啶-1-基]-乙基}-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基} _ 乙基)_4， 5- 二氟-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；异丁酸(1财，81 *，91 *)-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_4，5- 二氟-三环[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；甲氧基-乙酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；异丁酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环 [6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环 [6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；异丁酸(lS，8S，12S)-12-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；异丁酸(lR，8R，12R)-12-0-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；(15，85，125)-1242-{[3-(4-甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；异丁酸(1S，8S，12S)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；异丁酸(1R，8R, 12R)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；·3,3,3-三氟-丙酸(1S，8S，12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. 02，7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；·3,3,3-三氟-丙酸(1R，8R，12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环[6. 3. 2. 02,7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；异丁酸(lS,8S,12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环[6.3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；异丁酸 (lR,8R,12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；3，3，3-三氟-丙酸(1S，8S， 12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；·3，3，3-三氟-丙酸(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- 甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；异丁酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三环[6.3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-1242-{[3-(4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12-Q-{[3-(4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；异丁酸(13，85，125)-12-0-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；以及异丁酸(1札81 ，1210-1242-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三环[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯； 或该种化合物的盐。
13.如权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其作为药物。
14.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
15.如权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或者如权利要求14所述的药物组合物在生产用于治疗或预防慢性稳定性心绞痛、高血压、局部缺血(肾和心脏)、心律失常包括心房纤颤、心脏肥大或充血性心力衰竭的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物式(I)其中R1、R2、R3、R4、A、B、W和n如说明书所定义，还涉及该种化合物的药学可接受的盐。这些化合物可用作钙通道阻断剂。
文档编号A61P5/48GK102186829SQ200980141483
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月22日
发明者库尔特·希尔伯特, 弗朗西斯·于布莱, 多特·伦内贝格 申请人:埃科特莱茵药品有限公司