专利名称：被杂环及γ-谷氨酰氨基取代的吡啶衍生物及含有其的抗真菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型被杂环及Y-谷氨酰氨基取代的吡啶衍生物及含有其的抗真菌剂。
背景技术：
近年，由于因高度的化学疗法等导致免疫机能降低的患者和老年人逐渐增加，所以机会感染的对策变得越来越重要。不同的弱毒菌导致机会感染相继发生，这一事实表明， 只要存在患者抵抗力降低之类基础疾病，感染症的问题就不会断绝。因此，可以预见在即将来临的老龄化社会中，包括耐性菌问题的新感染症对策将成为重要的课题之一。
在抗真菌剂领域中，目前例如在深部真菌症的治疗中已经开发了多烯类的两性霉素B以及唑类的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。已经上市的现有药物中大多为机制类似的药物，目前唑耐性菌等的出现成为问题。
近年，作为新型机制的1，3-β_葡聚糖合成酶抑制剂，已经开发了来源于天然物的环状六胜肽(hexapeptide)型卡泊芬净和米卡芬净等，但是这些药物只有注射剂，所以作为抗真菌剂仍不够。
因而，现有的抗真菌剂不能说是充分的，所以渴望开发基于新型机制的安全性高的药物。作为与基于所述新型机制的抗真菌剂有关的相关技术，有专利文献1及2。在专利文献1及2中记载了下述吡啶衍生物，该吡啶衍生物通过抑制GPI (糖基磷脂酰肌醇， glycosyl phosphatidyl-inositol)锚定蛋白向细胞壁的转运过程来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁的组装(assembly)，同时抑制真菌附着在细胞上，使得病原体无法发挥病原性，从而对感染症的发病、进展、持续显示效果。
在上述情况下，专利文献3中公开了一种杂环取代吡啶衍生物作为具有现有的抗真菌剂中所没有的优异的抗真菌作用、且物性、安全性及代谢稳定性方面也优异的抗真菌剂。
另一方面，非专利文献1中公开了下式表示的化合物作为导入了 Y-谷氨酰基的药物的前药。
权利要求
1.下式(I )表示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-, R12-(CO)-NH-, C1^6烷基、羟基C^6烷基、氰基C^6 烷基、Cp6烷氧基或Cp6烷氧基Ch6烷基，其中，R11表示Cp6烷基、羟基Cp6烷基、Cp6烷氧基 (V6烷基或CV6烷氧基羰基Ch6烷基，R12表示Cp6烷基或CV6烷氧基CV6烷基； R2为下式表示的基团，
X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；环A表示5元或6元杂芳环或苯环，所述5元或6元杂芳环或苯环可以具有卤原子或 C1^6烷基，所述CV6烷基的个数为1个或2个；Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH 2_、-CH2S-或-SCH2-；R3表示氢原子、卤原子、或者可以具有1个或2个分别选自取代基组α的取代基的CV6 烷基、C3_8环烷基、C6,芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元非芳香族类杂环基； R4表示氢原子或卤原子；R表示氢原子、或可被二甲基氨基取代的Cp6烷基， [取代基组α]卤原子、氰基、(V6烷基、C1^6烷氧基、(V6烷氧基羰基、c3_8环烷基、c2_6链烯基及c2_6炔基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，下式(II )表示的部分结构为选自由下述 (III)、( IV )、( V )及(VI)组成的组中的部分结构，
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X及Y中的一个为氮原子，另一个为氧原子。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，下式(II)表示的部分结构是下式(III) 表示的部分结构或下式(IV)表示的部分结构，
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X及Y均为氮原子。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，下式(II)表示的部分结构是下式(V ) 表示的部分结构或下式(VI)表示的部分结构，
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R为氢原子、甲基、乙基或2-二甲基氨基乙基。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子、氨基或Cp6烷氧基Cp6烷基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氨基，R为氢原子、甲基、乙基或2-二甲基氨基乙基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氨基，R为甲基、乙基或2-二甲基氨基乙基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环、苯环、呋喃环、噻吩环或吡咯环。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，环A为吡啶环或苯环。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为氧原子、-CH2O-或-OCH2-。
14.一种药物组合物，含有权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐。
15.一种药物，含有权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐。
16.一种抗真菌剂，含有权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
17.一种预防及/或治疗真菌感染症的方法，其特征在于，给与药理学有效量的权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐。
18.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐在制备抗真菌剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种抗真菌剂，所述抗真菌剂具有优异的抗真菌作用，在物性、特别是在水中的溶解性及安全性方面优异。根据本发明，公开下式(Ⅰ)表示的化合物或其盐；式中，R1表示氢原子、卤原子、氨基、R11-NH-(R11表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基)、R12-(CO)-NH-(R12表示C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基)、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R2为式(Ⅱ)表示的基团，X及Y中的一个表示氮原子，另一个表示氮原子或氧原子；环A表示5元或6元杂芳环或苯环，所述5元或6元杂芳环或苯环可以具有卤原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基的个数为1个或2个；Z表示单键、亚甲基、1，2-亚乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；R3表示氢原子、卤原子、或者可以具有1个或2个分别选自取代基组α的取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元非芳香族类杂环基；R4表示氢原子或卤原子；R表示氢原子、或可被二甲基氨基取代的C1-6烷基，[取代基组α]卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6链烯基及C2-6炔基。
文档编号A61P31/10GK102186846SQ20098014142
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年10月24日
发明者田中圭悟 申请人:卫材R&D管理有限公司