专利名称：多部分口腔内剂型及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多部分口腔内剂型，其中至少一个部分快速崩解，而至少一个部分缓慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解时间为崩解最快部分的崩解时间的至少两倍。值得关注的是使用感觉标记/信号作为受试者的概念辅助物。
还设想了用于递送活性剂的方法和系统以及所述制剂的使用和制备，其中所述活性剂如尼古丁和/或其代谢物，例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物。
背景技术：
烟草依赖性及其降低是期望目标。最近几年，随着对吸食烟草的有害影响的认识， 政府部门和各种健康团体以及其他相关组织已经开展了许多运动和项目来宣传有关吸食烟草引起的不利健康影响的信息。此外，由于认识到这种有害影响，已经有许多项目涉及尝试减少吸烟发生率。
尼古丁是一种有机化合物并且是烟草的主要生物碱。尼古丁是香烟、雪茄、鼻烟等中使用的烟草中的主要成瘾成分。尼古丁还是上瘾品，吸烟者特征性地表现出在成功戒烟一段时间后有强烈的复吸倾向。尼古丁是世界上第二最常用的瘾品，位于咖啡和茶中的咖啡因之后。
吸食烟草的主要问题是其对健康的巨大影响。据估计，吸烟相关的疾病每年会导致三至四百万人死亡。根据美国疾病控制与预防中心，cigarette smoking among adults-United States, 1995. MMWR 1997 ；46 :1217-1220 (1995年美国成年人吸烟情况，《发病率和死亡率周刊》，1997年，第46卷第1217至1220页)，在美国每年约有500，000人死于吸烟。事实上，现已认识到过度吸烟是全世界的一个主要健康问题。吸食烟草的这种可怕后果已迫使许多医学协会和卫生当局采取非常强有力的行动来反对使用烟草。
尽管当今许多发达国家中吸食烟草正在减少，但还是难以预见社会如何才能摆脱这种世界第二最常用瘾品。在许多国家，特别是在欠发达国家，吸烟发生率仍然在上升。
重度吸烟者能够做的最有利的事是完全戒烟或至少减少他/她吸烟的频率。然而经验显示，大多数吸烟者发现这极其困难，因为通常吸食烟草会导致依赖性障碍或渴求。世界卫生组织(“WHO”)在其国际障碍分类(International Classification of Disorders) 中将其诊断为“烟草依赖”。其他组织如美国精神病学协会将这种成瘾性称为“尼古丁依赖”。通常认为，戒烟的这些困难是因那些重度吸烟者依赖尼古丁所致。然而，与健康相关的最重要的风险因素是在烟草燃烧过程中形成的物质，例如致癌的焦油产物、一氧化碳、N-亚硝胺、醛和氢氰酸。
尼古丁的作用 尼古丁是衍生自烟草植物的可成瘾的有毒生物碱C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作杀虫剂。施用尼古丁(例如，以吸食香烟、雪茄或烟斗的形式)可为吸烟者带来愉悦感。然而，吸烟对健康有害，因此，需要制定一种以令人愉悦并且无害的方式来替代施用尼古丁的方法，用于促进戒烟和/或替代吸烟。
吸食香烟时，尼古丁被迅速吸收进吸烟者的血液中并在吸入后约十秒内到达大脑。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到满足感或快感。满足感通常在吸食香烟的过程中持续，并且之后持续一段时间。吸烟的这种有毒、毒性、致癌和成瘾性质提供了开发可用于打破吸烟陋习的方法、组合物和装置的强烈动机。
尼古丁替代品 一种减少吸烟的方式是以非吸烟的形式或方式提供尼古丁，并且已经开发出了一些产品来满足这种需要。含尼古丁的制剂近年来已成为烟草依赖的主要治疗剂。已经发现包含尼古丁代谢物的制剂(其含有或不含尼古丁)可用于此目的，所述尼古丁代谢物如可替宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物。
采用目前已知产品实现降低吸烟发生率的成功率相对较小。现有技术包括行为途径和药理学途径两者。在最初采用某些行为或药理学途径戒烟而个别降低了吸烟发生率的烟草吸食者中，多于80%的烟草吸食者通常在约一年的时间内复吸和恢复吸烟陋习到他们原先的吸烟率。
在市场上可获得一些方式和形式的尼古丁替代品用于帮助希望戒烟的那些人。已经描述了若干用于消除受试者使用烟草的欲望的方法和手段，这些方法和手段包括施用给受试者如(例如)以下专利中所述的尼古丁或其衍生物的步骤美国专利 No. 5，810, 018 (oral nicotine-containing spray (含尼古丁的口腔喷雾剂))、美国专利 N ο. 5，939，100 (nicotine-containing micro spheres (含尼古丁的微球))和美国专利 No. 4 ,967, 773 (nicotine-containing lozenge (含尼古丁的,定剂))。
已经报道了含尼古丁的滴鼻剂(Russell et al.，British Medical Journal, Vol. 286，p. 683(1983) (Russell等人，《英国医学杂志》，1983年，第286卷第683页)； Jarvis et al.，Brit. J. of Addiction, Vol. 82，p. 983(1987) (Jarvis 等人，《不列颠上瘾期刊》，1987年，第82卷第983页))。然而，滴鼻剂难以施用并且在工作或其他公共场所中使用不方便。从美国专利No. 4，579，858、DE 32 41 437和W093/12764可得知将尼古丁通过喷雾直接递送进鼻腔的施用方式。然而，采用鼻腔用尼古丁制剂可能存在鼻腔局部刺激。 这种施用困难还会导致所施用的尼古丁的剂量无法预计。
已经报道了用于透皮施用尼古丁的皮肤贴剂的使用(Rose，in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press (Rose,烟草依赖的药物治疗，1986年，第158至166页，Harvard Univ. Press))。如今广泛使用的含尼古丁的皮肤贴剂会引起局部刺激，并且尼古丁的吸收缓慢且受皮肤血液流速的影响。
另夕卜，模拟香烟的吸入装置已知可用于吸入尼古丁蒸气，如美国专利 No. 5，167，242中所说明的。所述手段和方法解决了与尼古丁成瘾相关的问题。
一种可用作吸烟替代品和/或戒烟助剂的基于尼古丁的成功产品是口香糖 Nicorette 0该产品是得到了美国食品与药品管理局(FDA)认可的第一类尼古丁替代形式中的一种，并且仍然为最常用的一种尼古丁替代品。Nicorette 口香糖已投放约60个国家的市场好几年。在这种口香糖中，尼古丁以分散于口香糖基质中的与不溶性阳离子交换剂(离子交换树脂)的复合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁从口香糖中缓慢释放，并且根据咀嚼技术(即缓慢咀嚼或积极咀嚼)在约30分钟后可达到与吸食香烟时类似的血浆水平。该产品的有关专利是例如美国专利No. 3，877，468、美国专利No. 3，901，248和美国专利 No. 3，845，217。
其他成功的尼古丁替代品是Nicorette Microtab及其接替品Microtab Lemon。 此类片剂为舌下片并缓慢释放尼古丁，从而有助于受试者达到与Nicorette 口香糖类似
(生物等价)的尼古丁血浆分布。
旨在供口服的药物通常以诸如片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂或颗粒剂的固体形式提供。速崩片通常在其中提供整片吞服型片剂不切实际(例如对于儿科患者而言)的药物施用中采用。本领域的一些工作者对速崩片进行了探索(例如，美国专利No. 6，106，861和 6，024，981，以及 PCT 专利申请 No. WO 99/47126)。
申请人:的发明涉及(例如)多部分口腔内剂型，所述多部分口腔内剂型结合使用了(例如)包含药物活性剂的快速崩解部分和缓慢崩解的坚硬部分(如锭剂)。因此，所述剂型可同时提供快速崩解部分包含的药物活性化合物的快速递送以及缓慢崩解部分的缓慢/持续性释放的有益效果，其中所述缓慢崩解部分可包含另外的或相同的药物活性化合物。所述剂型可为(但不限于)锭剂、片剂、胶囊剂、口腔膜剂、舌下片、糖锭、棒棒糖、硬糖、 巧克力条、微珠、果冻、软糖豆、半固体、中心填充剂型、它们的组合或任何其他口腔内剂型。
此外，所述剂型有利于使用感觉标记/信号或感官感觉作为感觉辅助物，以便为受试者指示不同层的内容物，例如快速崩解部分中的薄荷醇或肉桂以及缓慢崩解部分中的常绿薄荷调味剂。在另外的实施例中，还可设想(例如)当药物活性化合物已开始/将开始从剂型中释放时、或当大约四分之一的活性物质已释放时等，感觉信号传递到受试者。
现有技术 US 5，879，710公开了用于施用褪黑色素的特殊粘膜粘附双层制剂。
US 5，236，713公开了用于间歇释放活性剂的层合制剂。
WO 1992/01445公开了用于通过口腔粘膜控释递送尼古丁碱的渗透装置。
US 20060073189A1公开了用于双相递送尼古丁的单层口服制剂。
US 5，681，583公开了用于施用活性物质的吞咽型双层片剂，其中一层快速释放活性物质，而另一层逐渐释放活性物质。吞咽型片剂的目的在于让胃肠道摄取活性物质，其与用于使口内组织摄取活性物质的剂型完全不同。
US 20030118648A1公开了包含模压粉部分的药物组合物，该模压粉部分由包含药物活性成分的环形压缩片所包围。
W02001/037814公开了一种片剂，该片剂可粘附到口腔粘膜上并在那里以多相方式(通常最初为突释，随后在较长的一段时间内控释)释放物质。但‘814未包括该概念实用性的任何证据。
US 6，248, 760公开了含尼古丁的多层片剂，其中无毒基质层包含抗酸剂、但不含尼古丁。
发明详述 以下定义适用于对与以下定义的那些表达类似的表达加以必要的变通。
术语“感官感觉”在本文中旨在表示实施例的特征，其可通过受试者的口味、口感、嗅觉、听觉和/或视觉加以辨别，例如(但不限于)风味、冰凉、灼热、温暖、刺痛、冒泡、发泡、泡腾、发热、令人垂涎、松脆、发粘、物理形态、质地(如坚硬、柔软、粗糙)以及刻印。
术语“模拟尼古丁组分”在本文中旨在表示这样的组分，不论其是否采用尼古丁的形式，在某些方面可视作拥有或类似尼古丁的任何感官特征。
术语“口腔内剂型”在本文中旨在表示通过由口腔内的任何组织吸收活性成分 (即，药物活性化合物)的方式、用来给药到全身血液循环中的剂型。
术语“ 口服制剂，，或类似术语在本文中旨在表示适合置于口腔内用于将尼古丁主要递送至口腔组织的所有制剂。
术语“完全减小”或“完全”在本文中旨在表示完全减少或基本上完全减少。
术语“控释”旨在表示在受试者口腔中从口服制剂释放尼古丁，由此通过对口服制剂进行主动吸吮或其他操作来控制释放的尼古丁的量。
术语“崩解”旨在表示部分崩解为颗粒和后续的溶解，以及部分溶解或部分融化和液体的扩散。
术语“部分”旨在表示剂型的独立实体。部分的例子为(例如)片剂层、硬糖层、 融化层、膜、液体、胶囊、包衣以及酒胶糖。
术语“缓释”旨在表示在进行吸吮或其他操作一段时间(例如数分钟至一小时)后使(例如)尼古丁从口服制剂释放。
术语“单位配方”旨在表示一个多部分口腔内制剂单元。
术语“短暂”旨在表示非持久的改变，在此基础上相关状态(例如生物学或生理学状态)在一段时间后将会回到其在所述改变之前的值或行为。
术语“ 口颊”和“ 口腔”在本文中旨在涉及口腔内的所有组织或组织的任何部分。
术语“包衣”或“包衣层”或类似术语在本文中旨在表示完全包封固态或半固态物体(例如，固态或半固态药物剂型)的层。根据本发明的多部分口腔内剂型可能具有或不具有包衣。
发明内容
本发明涉及多部分口腔内剂型，其中至少一个部分快速崩解，而至少一个部分缓慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解时间为崩解最快部分的崩解时间的至少两倍。
值得关注的是使用感觉标记/信号作为受试者的概念辅助物，其中至少一个部分可包含用于产生感官感觉的组分。还设想了用于递送尼古丁和/或其代谢物(如可替宁、 烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物)的方法和系统、以及所述制剂的用途和制备。尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)和/或模拟尼古丁化合物可能包含在所述剂型的一个或数个部分中。
因此，本发明的目标是提供有效率和效果的产品，以及用于递送(例如)尼古丁和 /或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N- β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物)和/或模拟尼古丁化合物以及任选的一种或多种组分的方法和系统，用于使受试者产生感官感觉，从而在受试者口腔中实现透粘膜摄取尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物)。因此，本发明提供了用于向受试者递送(例如)尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)的方法，该方法包括将包含尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)的口服制剂施用到受试者口腔内，必要时让口服制剂中的尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、( -烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物) 释放到口腔中的唾液内并吸收进入受试者的体循环；以及用于制备所述口服制剂的方法。
本发明还提供了用于减小吸烟或使用含烟草材料的欲望和/或用于在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法，该方法包括以下步骤用上述口服制剂至少部分地替代含烟草材料，将包含尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、( -烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)的口服制剂施用到受试者口腔内，必要时让口服制剂中的尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱 N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)释放到口腔中的唾液内并被受试者吸收。
此外，本发明提供了用于向受试者递送尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱 N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)的系统，包括所述口服制剂和至少一种用于减小吸烟或使用烟草的欲望的其他方法；以及用于减小吸烟或换句话讲减小使用烟草的欲望和/或用于在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统，包括上述口服制剂和至少一种用于减小吸烟或换句话讲减小使用烟草的欲望的其他方法。所述系统可为这样的系统，其中所述至少一种其他方法选自 通过例如(但不限于)口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂以及肠胃外给药方法、皮下方法和透粘膜方法或烟草的其他用途，向受试者施用尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)。
此外，本发明还可用于制备这样的制剂，所述制剂包含用于治疗以及对戒烟后的体重进行控制的尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)，其中所述治疗是对选自以下的疾病的治疗烟草或尼古丁依赖症、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、妥瑞氏症和溃疡性结肠炎。
通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
药物活性剂 快速崩解部分或缓慢崩解部分中包含的药物活性剂可为戒烟化合物，例如(但不限于)尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)、伐仑克林 (varenicline)、安非他酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、吗氯贝胺和/或金雀花碱以及它们的可药用盐、包合复合物以及前药。+ 所述一种或多种药物活性剂也可选自 〇抗炎剂双氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、氯诺昔康(tornoxicam)、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞来昔布以及罗非考昔； 〇肌肉松弛剂奥芬那君和巴氯芬； 〇影响骨矿化的药物阿仑膦酸和利塞膦酸； 〇止痛药丙氧芬、丁丙诺啡、凯托米酮、氢吗啡酮、曲马多、吗啡以及他喷他多； 〇抗偏头痛制剂双氢麦角胺、麦角胺、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦以及佐米曲坦； 〇抗帕金森病药物普拉克索、罗匹尼罗以及司来吉兰； 〇抗焦虑剂阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮以及奥沙西泮； 〇催眠剂氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、氯美噻唑以及丙酰马嗪； 〇精神兴奋剂咖啡因； 〇抗物质依赖药物安非他酮、洛贝林、纳曲酮以及美沙酮； 〇胃溃疡药法莫替丁； O镇痉剂莨菪碱； 〇止吐剂灭吐灵、昂丹司琼、东莨菪碱、天仙子碱、奋乃静、丙氯拉嗪以及氟哌啶醇； 〇抗糖尿病剂罗格列酮； 〇心血管药物依替福林、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯以及单硝酸异山梨酯； 〇抗高血压剂胼苯哒嗪； 〇利尿剂速尿以及阿米洛利； O β"受体阻滞剂心得安以及噻吗洛尔； 〇钙通道阻滞剂氨氯地平； 〇ACE抑制剂卡托普利、赖诺普利以及福辛普利； 〇降血脂剂辛伐他汀； 〇抗银屑病药阿维A ； 平喘药特布他林； 镇咳药可待因以及诺斯卡品； 抗组胺剂克立马丁、扑尔敏、赛庚啶、氯雷他定以及阿伐斯汀抗抑郁剂和抗性功能障碍药达泊西汀； 抗性功能障碍药西地那非(万艾可)、他达拉非、伐地那非、卡麦角林以及普拉克索， 镇痫剂托吡酯，以及 口服和/或胃肠和/或常规健康促进剂罗伊氏乳杆菌(Lactobaci 1 Ius reuteri)。
其中给定的治疗领域应视作陈述药物的合适治疗领域的非限制性实例。
在一个实施例中，可将双部分锭剂药物递送体系用于向受试者递送尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物)，用于治疗如烟草依赖。所述药物递送体系提供潜在有利的药物递送体系，用于递送尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)， 其中快速崩解部分有利于尼古丁和/或其代谢物(例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物)在口腔唾液中快速释放，并随后吸收进入受试者的体循环，接着尼古丁和/或其代谢物从缓慢崩解部分持久释放，并吸收进入体循环。有多种尼古丁替代形式可供使用，但本发明的药物递送体系提供新的方法，用于制备戒烟产品并增加顺从性，并且潜在地减小初始尼古丁渴求以及随时间推移的渴求程度，从而减小使用含烟草材料的欲望。
所述部分还可包含例如(但不限于)锌、氯己定、罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、百里酚、水杨酸甲酯以及桉叶醇、果胶、达克罗宁、苯佐卡因，以及它们的可药用盐和衍生物。
尼古丁 关于尼古丁，旨在包括尼古丁(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶)，关于其碱形式， 旨在包括合成的尼古丁以及来自烟草植物或其部分(例如单种烟草属植物或它们的组合) 的尼古丁提取物；或它们的可药用盐、包合复合物、异构体以及前药。
在优选的实施例中，任何形式的尼古丁选自游离碱形式的尼古丁、尼古丁盐、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁，结合至沸石的尼古丁、结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁，以及它们的混合物。
许多尼古丁盐是已知的，并且可以使用，例如在表1中示出的盐，优选为单酒石酸盐、酒石酸氢盐(也称为酸式酒石酸盐或酒石酸氢盐二水合物)、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表1 可用于形成尼古丁盐的酸的例子
权利要求
1.一种多部分口腔内剂型，其中至少一个部分快速崩解，而至少一个部分缓慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解时间为崩解最快部分的崩解时间的至少两倍，并且其中各部分均包含至少一项选自以下的项药物活性组分、模拟尼古丁组分、PH缓冲组分、pH调节组分、调味剂、屏蔽组分、着色组分、粘合组分、掩味剂、牙齿增白剂、口气清新剂、口腔健康促进剂、 抗龋剂以及抗炎剂。
2.根据权利要求1所述的多部分口腔内剂型，其中药物活性组分为用于治疗烟草依赖的组分。
3.根据权利要求1或2所述的多部分口腔内剂型，所述剂型不为口香糖或磨粉。
4.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含缓冲剂和/或pH 调节剂，在快速崩解部分施用于受试者时，所述缓冲剂和/或PH调节剂将所述受试者的唾液PH瞬时提高0. 2-3. 5个pH单位，优选地提高0. 5-2. 0个pH单位。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含缓冲剂和/ 或PH调节剂，在缓慢崩解部分施用于受试者时，所述缓冲剂和/或pH调节剂将所述受试者的唾液PH瞬时提高0. 2-3. 5个pH单位，优选地提高0. 5-2. 0个pH单位。
6.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含缓冲剂和/或pH 调节剂，在向受试者给药时，所述缓冲剂和/或PH调节剂将所述受试者的唾液pH瞬时提高 0. 2-3. 5个pH单位，优选地提高0. 5-2. 0个pH单位。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个所述快速和缓慢崩解部分包含用于产生显著感官感觉的组分。
8.根据权利要求7所述的多部分口腔内剂型，其中所述感官感觉有利于使用所述剂型的受试者区分其不同部分之间的区别。
9.根据权利要求7或8所述的多部分口腔内剂型，其中所述感官感觉为一种或多种感知或所述感知变化的形式，所述感知为风味、冰凉、灼热、温暖、发热、松脆、刺痛、冒泡、发泡、泡腾、令人垂涎、物理形态、发粘以及质地如坚硬、柔软、粗糙，以及刻印。
10.根据权利要求9所述的多部分口腔内剂型，其中所述感官感觉为对风味的感知或对风味感知的变化。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中感官感觉作为信号从一个部分传递出来，用于让使用所述剂型的受试者知道，初始存在于所述部分中特定分数的药物活性成分已从其释放，所述特定分数例如超过四分之三、全部或几乎全部。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中感官感觉作为信号从一个部分传递出来，用于让使用所述剂型的受试者知道，存在于所述部分中的药物活性成分已开始从其释放。
13.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中I.所述快速崩解部分和所述缓慢崩解部分包含相同的药物活性剂，或II.所述快速崩解部分和所述缓慢崩解部分包含不同的药物活性剂，或III.不考虑其相应崩解时间，所述快速崩解部分和所述缓慢崩解部分具有相同或不同的药物活性剂，和/或IV.所述剂型包含不相容成分，例如不相容的调味剂组分、缓冲剂以及药物活性剂，这通过在分隔的部分中配制此类成分而实现
14.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中崩解最慢部分的崩解时间为崩解最快部分的崩解时间的3至10倍，优选3至5倍。
15.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中所述快速崩解部分包含泡腾剂。
16.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中至少两个部分快速崩解。
17.根据权利要求16所述的多部分口腔内剂型，其中所述至少两个快速崩解部分至少部分地覆盖所述至少一个缓慢崩解部分。
18.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中所述缓慢崩解部分至少部分地覆盖所述快速崩解部分的所述表面。
19.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，所述剂型为锭剂、片剂、口腔膜齐U、舌下片、糖锭、棒棒糖、硬糖、巧克力条、微珠、果冻、软糖豆、酒胶糖、半固体、中心填充剂型或它们的组合。
20.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中每个崩解部分由两个或更多个子部分组成，每个子部分包含药物活性剂，借此至少一个所述子部分中的所述药物活性剂被包衣。
21.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含用于治疗烟草依赖的组分，所述组分为尼古丁和/或其代谢物如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、 (S)-烟碱-Ν-β -葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物，优选地选自尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁、结合至沸石的尼古丁、结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁、尼古丁前药和/或它们的混合物。
22.根据权利要求21所述的多部分口腔内剂型，其中所述尼古丁包合复合物为环糊精复合物，其中使用的所述环糊精选自α-、β-和γ-环糊精、α-、β-和Y-环糊精的羟丙基衍生物、磺烷基醚环糊精例如磺丁基醚-β -环糊精、烷基化环糊精例如无规甲基化-β -环糊精，以及支链环糊精例如葡糖基-和麦芽糖基-β -环糊精。
23.根据权利要求21所述的多部分口腔内剂型，其中所述尼古丁阳离子交换剂为聚丙烯酸酯阳离子交换剂。
24.根据权利要求21所述的多部分口腔内剂型，其中所述尼古丁盐可为但不限于单酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
25.根据权利要求21所述的多部分口腔内剂型，其中所述尼古丁和/或其代谢物例如可替宁、烟碱N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物的存在量按每单位剂量中游离碱形式的尼古丁计算为0. 05至lang，优选的量为0. 1 至6mg，更优选的量为1至6mg，最优选的量为2至5mg。
26.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含用于治疗烟草依赖的组分，所述组分选自伐仑克林、安非他酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、吗氯贝胺和/或金雀花碱中的一种或多种。
27.一种用于向受试者递送尼古丁和/或其代谢物如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物、或任何其他戒烟剂或任何形式的模拟尼古丁剂的方法，所述方法包括以下步骤a)将根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型施用到所述受试者口腔中，并且b)如果需要的话，让所述剂型中的所述尼古丁和/或其代谢物如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物、 或任何其他戒烟剂或任何形式的模拟尼古丁剂释放到所述受试者的口腔唾液中并吸收进入体循环。
28.一种用于向受试者递送尼古丁和/或其代谢物如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物、或任何其他戒烟剂或任何形式的模拟尼古丁剂的方法，所述方法包括权利要求27所述的步骤和行为治疗。
29.一种用于向受试者递送尼古丁和/或其代谢物如可替宁、烟碱N’-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物、或任何其他戒烟剂或任何形式的模拟尼古丁剂的系统，所述系统包括根据权利要求1至沈中任一项所述的多部分口腔内剂型，以及至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
30.一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统，所述系统包括根据权利要求1至沈中任一项所述的多部分口腔内剂型，以及至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
31.根据权利要求四或30所述的系统，其中所述至少一种其他手段或方法是相伴随的或同时进行的手段或方法，所述相伴随的或同时进行的手段或方法选自通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法、透粘膜方法的施用、使用烟草和/或行为治疗。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述至少一种其他手段或方法包括施用尼古丁。
33.根据权利要求1至沈中任一项所述的多部分口腔内剂型的用途，用于实现吸烟或使用烟草的欲望的快速减小和/或持续减小和/或完全减小，和/或用于在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感。
34.根据权利要求1至沈中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分包含可压制赋形剂，所述可压制赋形剂选自异麦芽糖醇、一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖和乳糖，以及它们的混合物或衍生物。
35.根据权利要求34所述的多部分口腔内剂型，其中所述快速崩解部分包含至少40重量％的可压制赋形剂，所述可压制赋形剂选自异麦芽糖醇、一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖和乳糖，以及它们的混合物。
36.根据权利要求35所述的多部分口腔内剂型，其中所述可压制赋形剂为颗粒形式， 所述颗粒的平均粒径为约50至约400微米。
37.根据权利要求1至沈、34以及35中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分还包含水溶胀性赋形剂，所述水溶胀性赋形剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素以及藻酸。
38.根据权利要求37所述的多部分口腔内剂型，其中所述可压制赋形剂与所述水溶胀性赋形剂的重量比为约10 1至约500 1。
39.根据权利要求1至沈中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分还包含PH缓冲组分和/或pH调节组分，所述pH缓冲组分和/或pH调节组分选自碳酸盐包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、碱金属例如钾或钠、或铵的甘油磷酸盐或柠檬酸盐，包括磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾，以及氢氧化钙、甘氨酸钠、 氨基丁三醇或氨基酸；以及它们的混合物。
40.根据权利要求1至沈以及34至39中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述一个或多个快速崩解部分的硬度小于约15kp/cm2，而所述一个或多个缓慢崩解部分的硬度大于约15kp/cm2。
41.根据权利要求1至沈以及34至40中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述一个或多个缓慢崩解部分包含赋形剂，所述赋形剂选自但不限于异麦芽糖醇、蔗糖、右旋糖、一水右旋糖、玉米糖浆、乳糖醇、氢化淀粉水解产物、甘露糖醇、山梨醇、赤藓醇、木糖醇、 淀粉、胶凝淀粉、麦芽糖糊精、乳糖、一水乳糖、糊精，以及它们的混合物和/或衍生物。
42.根据权利要求1至沈以及34至41中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述缓慢崩解部分包含至少50重量％的糖，所述糖选自异麦芽糖醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、 乳糖醇和氢化淀粉水解产物，以及它们的混合物和/或衍生物。
43.根据权利要求42所述的多部分口腔内剂型，其中所述一个或多个快速崩解部分还包含泡腾对，所述泡腾对包含选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的成分，以及选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸以及藻酸的一种成分。
44.根据权利要求1至沈以及34至43中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述药物活性剂为颗粒形式，所述颗粒还包被有掩味聚合物，并且其中所述颗粒的平均粒径为约50微米至约1000微米。
45.根据权利要求1至沈以及34至44中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个所述缓慢崩解部分包括多个开口，所述开口暴露出所述这个/这些部分的表面积，并基本覆盖至少一个所述快速崩解部分的表面积，借此所述一个或多个缓慢崩解部分还包括多个凹陷，所述凹陷在与口腔中的液体接触时可溶解并暴露出所述快速崩解部分的表面积。
46.根据权利要求1至沈以及34至45中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中快速崩解部分中的药物活性剂选自锌、氯己定、罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)、制霉菌素、两性霉素、 咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、 果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇，以及它们的可药用盐和衍生物。
47.根据权利要求1至沈以及34至46中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个部分的表面具有凸面形状，而邻接部分的表面具有凹面形状。
48.根据权利要求1至沈以及34至47中任一项所述的多部分口腔内剂型，所述剂型具有类似球体、开口或封闭长方形物体、三明治、汉堡包或圆环体的几何形状。
49.根据权利要求1至沈以及34至48中任一项所述的多部分口腔内剂型，所述剂型具有一个或多个包含可食用的类似粘合剂材料的中间层。
50.根据权利要求49所述的多部分口腔内剂型，其中所述可食用类似粘合剂材料包含选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、卡洛巴蜡、微晶蜡、欧巴诺尔、紫胶蜡和蜂蜡的成分。
51.根据权利要求1至沈以及34至50中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分包含至少一种药物活性剂，所述药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺以及伪麻黄碱，并且其中至少一个缓慢崩解部分包含至少一种药物活性剂，所述药物活性剂选自薄荷醇、尼古丁、达克罗宁、果胶、苯佐卡因、百里酚、水杨酸甲酯以及桉叶醇。
52.根据权利要求1至沈以及34至51中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分基本上不含尼古丁，借此将“基本上不含”定义为每单位剂量含有0. 05mg 或更少。
53.根据权利要求1至沈以及34至52中任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速崩解部分为压制部分，并且其中至少一个缓慢崩解部分具有为硬糖玻璃的基质。
54.根据前述任一项权利要求所述的多部分口腔内剂型，其中所述一个或多个缓慢崩解部分或所述快速崩解部分具有被其他崩解部分填充的凹陷和/或空穴。
55.根据权利要求1至沈以及34至M中任一项所述的多部分口腔内剂型，所述剂型包含用于治疗以及对戒烟后的体重进行控制的尼古丁和/或其代谢物，例如可替宁、烟碱 N’ -氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们任何形式的混合物、异构体、盐和复合物，其中所述治疗是对选自以下的疾病的治疗烟草或尼古丁依赖症、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、妥瑞氏症和溃疡性结肠炎。
56.根据前述任一项权利要求所述的制剂，特征在于所述一种或多种药物活性剂选自〇抗炎剂双氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞来昔布以及罗非考昔；〇肌肉松弛剂奥芬那君和巴氯芬； 〇影响骨矿化的药物阿仑膦酸和利塞膦酸；〇止痛药丙氧芬、丁丙诺啡、凯托米酮、氢吗啡酮、曲马多、吗啡以及他喷他多； 〇抗偏头痛制剂双氢麦角胺、麦角胺、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦以及佐米曲坦；〇抗帕金森病药物普拉克索、罗匹尼罗以及司来吉兰； 〇抗焦虑剂阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮以及奥沙西泮；〇催眠剂氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、氯美噻唑以及丙酰马嗪；O精神兴奋剂咖啡因；〇抗物质依赖药物安非他酮、洛贝林、纳曲酮以及美沙酮； 〇胃溃疡药法莫替丁； O镇痉剂莨菪碱；〇止吐剂灭吐灵、昂丹司琼、东莨菪碱、天仙子碱、奋乃静、丙氯拉嗪以及氟哌啶醇； 〇抗糖尿病剂罗格列酮；〇心血管药物依替福林、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯以及单硝酸异山梨酯； 〇抗高血压剂胼苯哒嗪；〇利尿剂速尿以及阿米洛利；〇β-受体阻滞剂心得安以及噻吗洛尔；〇钙通道阻滞剂氨氯地平；〇ACE抑制剂卡托普利、赖诺普利以及福辛普利；O降血脂剂辛伐他汀；〇抗银屑病药阿维A ；O平喘药特布他林； 镇咳药可待因和诺斯卡品，以及抗组胺剂克立马丁、扑尔敏、赛庚啶、氯雷他定以及阿伐斯汀； 抗抑郁剂和抗性功能障碍药达泊西汀； 抗性功能障碍药西地那非(万艾可)、他达拉非、伐地那非、卡麦角林以及普拉克索， 镇痫剂托吡酯，以及 口服和/或胃肠和/或常规健康促进剂罗伊氏乳杆菌(LactcAacillus reuteri), 其中给定的治疗领域应视作陈述药物的合适治疗领域的非限制性实例。
57.根据权利要求56所述的制剂，特征在于其包含尼古丁和罗伊氏乳杆菌 (Lactobacillus reuteri)0
58.根据权利要求56所述的制剂，特征在于其包含特布他林和氯雷他定。
全文摘要
本发明涉及一种多部分口腔内剂型，其中至少一个部分快速崩解，而至少一个部分缓慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解时间为崩解最快部分的崩解时间的至少两倍。值得关注的是使用感觉标记/信号作为受试者的概念辅助物。还设想了用于递送活性剂的方法和系统以及所述制剂的用途和制备，其中所述活性剂如尼古丁和/或其代谢物，例如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它们的混合物、异构体、盐和复合物。
文档编号A61K9/24GK102186461SQ200980141631
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者K·林德尔, K·西瑞森, F·尼科拉森, F·布尼克, J·卢伯, A·胡格斯 申请人:麦克内尔股份公司