专利名称：双层和单层剂型的制作方法
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双层和单层剂型本发明的实施方式一般涉及适用于施用至粘膜组织并提供生物活性剂的快速释放和持续释放的方便剂型。粘膜粘附性膜也称为口腔溶解或溶蚀性薄膜或者口腔生物粘附性膜，已经成为先进的剂型用来提供对传统片剂、胶囊、软凝胶和液体的有用的替代品。具有与邮票类似的尺寸、形状和厚度，含有活性药物成分(API)的这些薄膜条带、方片或圆片通常设计为口内施用，患者将该条带放在舌上或舌下(舌部或舌下)或者沿着面颊的内部(口腔)放置。随着薄膜的溶解/溶蚀，药物被释放出来并经由胃、口腔或舌下而递送至血流。粘膜粘附性膜通常可分为两类快速溶解膜和缓慢溶解/溶蚀性膜。通常包含高水溶性聚合物的快速溶解膜被设计为用于舌部施用和胃肠(GI)道吸收的方便剂型。膜基质中含有活性成分，其在舌上快速溶解随后被吞咽到胃肠道中以吸收。无需用水使得该剂型对于消费者或患者而言很方便。这种剂型特别适用于儿科患者和老年患者，以及吞咽片剂困难的患者。确实，本领域中已知使用这样的膜来服用薄荷醇等呼吸清新剂。在美国将薄膜用于口腔卫生目的的第一个商业化的非药物产品是ListerinePocketfaks呼吸清新剂条。自此，其他呼吸清新剂以及大量的感冒、咳嗽、流感和防打鼾药物的薄膜产品已经进入了美国、欧洲和日本的市场。用于服用呼吸清新剂和活性药剂(API)的已知膜通常由适合于人类使用的水溶性聚合物和增强膜的柔性及润湿性的化合物(通常选自多元醇、表面活性剂和其他增塑剂)构成。例如，美国专利5，948，430描述了一种能够粘附于口腔以释放药物活性成分的单层膜，其中所述膜含有水溶性聚合物、多元醇、表面活性剂和增塑剂、药物活性成分和芳香剂。美国专利7，132，113描述了一种在与人的口腔中的粘膜组织接触时迅速且完全分解的迅速分解型香味膜(呼吸清新膜)；所述膜含有羟丙基纤维素、改性淀粉和芳香成分。第二类的生物粘附性膜被设计为对API进行控释或持续释放。这些膜至少含有缓慢溶解或溶蚀性聚合物。美国专利4，713，243描述了可用于口腔内控释递送的挤出薄膜， 该薄膜具有水溶性或可溶胀性聚合物基质生物粘附性层，该薄膜能够粘附于湿润的粘液性表面，而且该生物粘附性层由羟丙基纤维素、环氧乙烷均聚物、水不溶性聚合物(例如，乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯等)和增塑剂构成。缓慢溶解膜主要被设计为用于经面颊内膜(口腔内粘膜)的全身性施用或用于局部处理。有些类似这种薄膜的是溶解性含服片剂。有几个商用的口含片剂正在开发中，不过，虽然已经报道了许多的研究和开发活动，但迄今仍未有销售的口含膜。口含(施用至内颊)产品不受欢迎的一个可能的原因是患者发现这种产品有强迫感，令人不适，特别是在长时间放置时更是如此。此外，患有口腔干燥症状的患者可能发现口含片剂具有刺激性，因此拒绝使用该剂型。薄膜口腔内药物递送技术提供了相对其他剂型(例如，吞服片剂、咀嚼片剂、口溶片剂、软凝胶、液体或吸入剂)而言许多的潜在优点，这些优点包括(1)具有改善药物的起效、减少药物的剂量和增强药物的疗效及安全性的潜力。相反，所有的片剂剂型、软凝胶和液体制剂主要经胃肠道进入血流，这使得药物由于胃酸、胆汁、消化酶和其他的首过效应而分解。结果，这类制剂往往需要更高的剂量，并且通常具有延迟的起效。口含和舌下薄膜药物递送能够避免这些问题，并且以更低的剂量获得更快的起效；(2)相对于液体制剂而言改善了剂量给药的准确性，这是因为每一条带均制造为含有精准量的药物；(3)由于剂型的更为直观的性质及其固有的易于施用性所致而能够更为准确地施用药物，并且改善了顺应性。这些性质尤其有利于可能难以进行适当且完全的给药的儿科患者、老年患者和神经退行性疾病患者；和(4)无须用水而迅速分解为具有吞咽障碍的患者和感到恶心的患者(例如，接受化疗的患者)提供了代用品。在某些实施方式中，本发明以双层膜构造组合了快速溶解膜和缓慢溶蚀膜的优点。该构造能够提供容易的施用。在某些实施方式中，本发明提供了单层膜，所述单层膜利用一类生物活性剂提供了单层内的持续释放。由本发明所提供的另一项创新是施用方法。 在某些实施方式中，该剂型被施用至舌部，并在例如对象闭上他或她的嘴时粘附于上腭。上腭是平坦的，能够容纳较大的剂型。所述膜被设计为使其在施用时发生分解并溶解，药物被释放供口腔吸收和/或透粘膜吸收。另外，本发明提供在口腔用薄膜内缓解或消除药物或 API的不受欢迎的味道或感觉的方法。
发明内容
本发明的实施方式一般涉及用于皮下递送有边的平面微切片的方法和用于实现该递送的装置。其中提供一种双释放、双粘附性的柔性薄膜剂型，所述剂型包括快速释放亚膜， 该亚膜含有聚合物混合物和生物活性剂，所述聚合物混合物主要包括一种或多种高水溶性聚合物，所述快速释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述快速释放亚膜提供20 分钟以下的溶蚀性；和紧靠所述快速释放亚膜层压的持续释放亚膜，所述持续释放亚膜含有聚合物混合物和第二生物活性剂，所述聚合物混合物包含一种或多种主要是亲水性的生物粘附性聚合物，所述第二生物活性剂可以与第一种相同，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述持续释放亚膜提供1小时 20小时的溶蚀性，所述剂型的厚度为30密耳以下，并且在持续释放侧更具有粘附性。其中还提供一种由持续释放膜构成的柔性薄膜剂型，所述持续释放膜含有聚合物混合物和生物活性剂，所述聚合物混合物包含一种或多种主要是亲水性的生物粘附性聚合物，所述生物活性剂可以与第一种相同，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于提供1. 5小时 15小时的生物活性剂释放期，其中，所述剂型的厚度为30密耳以下，所述生物活性剂具有可滴定的胺，和(a)两个以上芳香环、或(b) —个或多个(i)含有氮和/或(ii)直接被取代基的N或0取代的芳香环，并且，占主要量的所述的主要是亲水性的生物粘附性聚合物包括丙烯酸的交联聚合物。
为了能够详细理解本发明的上述特征，通过参照实施方式对以上简要总结的本发明进行更为具体的描述，其中一部分实施方式描述在附图中。不过，应当理解，附图描述的仅是本发明的用于说明的实施方式，因而不被视为限制本发明的范围，因为本发明可以有其他同样有效的实施方式。图1中显示了单层膜中的溶解(药物释放)结果。图2中显示了双层膜中的溶解(药物释放)结果。结果显示出双层膜以所寻求的持续方式释放药物尼古丁。也就是说，在双层膜中，FDL(快速溶解层)成分在约15分钟内迅速释放了 1.5mg的尼古丁，而SRL(缓慢释放层)成分用长达约150分钟的时间缓慢地释放尼古丁。为便于理解，在可能的情况下使用了相同的附图标记来标示附图中共有的可比要素。附图并未按比例绘制，而为了清楚起见可以简化。可以将一个实施方式的要素和特征有利地结合到其他的实施方式中，而无需进一步描述。
具体实施例方式“生物活性剂”是能够作用于细胞、病毒、器官或生物体的如化学品等物质，包括但不限于使细胞、病毒、器官或生物体的机能发生变化的药物(即药品)。在本发明的某些实施方式中，生物活性剂是分子量为约600以下的有机分子。生物活性剂可以是药剂，即，用于治疗动物(优选人类)的物质。“生物活性剂释放期”是剂型或其亚膜释放其生物活性剂的85%所耗费的时间量 (在USP磷酸盐缓冲溶液中，PH为6. 8，伴随搅拌)。对于持续释放亚膜所述的最小/最大释放期，用粘附于非溶蚀性基片(例如载玻片)的剂型或持续释放亚膜来测量该时期。为了用本发明的剂型来治疗适应症，生物活性剂的“有效量”将由临床医生来认定，不过包括对于治疗、减少、减轻、改善、消除或预防寻求治疗的疾病或寻求避免或治疗的状况的一种或多种症状有效的量，或者对于以其他方式使所述疾病或状况的病理产生临床可识别的有利变化有效的量。生物活性剂可以以有效量存在于剂型中，或者以总有效量的量存在于大致同时施用的多种剂型中。对于快速释放亚膜所用的术语“溶蚀性”是指在搅拌下在pH为6. 8的USP磷酸盐缓冲液溶液中剂型的亚膜(快速释放或持续释放型)超过85%消失所耗费的时间量。对于持续释放亚膜所用的该术语指的是在搅拌下在pH为6. 8的USP磷酸盐缓冲液溶液中粘附于非溶蚀性基片(例如载玻片)上的剂型的该亚膜超过80%消失所耗费的时间量。表述“一种或多种高水溶性聚合物”由聚合物在帮助提供结合该表述所描述的溶蚀性时的功能角色所定义。水溶性的程度由在相关亚膜的其他成分的条件下提供所述溶蚀性所需的程度来限定。术语“层压的”是指两层膜稳定地退火聚在一起，而没有对于形成该结合的方法的任何暗示。表述“一种或多种主要是亲水性的聚合物”由聚合物在帮助提供结合该表述所描述的溶蚀性时的功能角色所定义。亲水性的程度由相关亚膜的其他成分的条件下提供所述溶蚀性所需的程度来限定。更一般地说，该表述表示该聚合物在与水接触时被润湿，但不易溶解。“治疗”是指为抗击疾病、紊乱或状况而对患者进行的管理和照顾。该术语意在包括延缓疾病、失调或状况的进展，减轻、改善或减缓症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、 失调或状况。被治疗的动物可以是哺乳动物，特别是人类。剂型的膜或亚膜通常含有聚合物、一种或多种生物活性剂、味道修饰剂、增塑剂和 /或释放改性剂、缓冲剂、防腐剂等。大致基于构成亚膜的聚合物的种类，两个亚膜的溶蚀性不同，但这并不绝对意味着快速释放亚膜不具有任何主要是亲水性的生物粘附性聚合物。 相反，任何主要是亲水性的生物粘附性聚合物以在给定高水溶性聚合物的存在量时可实现快速溶蚀性的量存在。类似的是，持续释放的膜或亚膜中存在的任何高水溶性聚合物的量为在给定主要是亲水性的生物粘附性聚合物的存在量时可实现相对较慢的溶蚀性的量。例如，在持续释放的膜或亚膜中，这些成分可以以例如以下所概述的量存在
成分类别重量％范围生物活性剂10 35主要是亲水性的生物粘附性聚合物15 40高水溶性聚合物0 25增塑剂15 40味道修饰剂3 10或12在任何膜或亚膜中，生物活性剂在某些实施方式中可以以10%以上、11%以上、 12%以上、13%以上、14%以上、15%以上、16%以上、17%以上、18%以上、19%以上、20% 以上；或35%以下、34%以下、33%以下、32%以下、31%以下、30%以下、以下、观％以下、27%以下以下、25%以下、M%以下、23%以下、22%以下、21%以下、20%以下、 19%以下、18%以下、17%以下、16%以下或15%以下的量存在。增塑剂在某些实施方式中可以以5%以上、10%以上、15%以上、16%以上、17%以上、18%以上、19%以上、20%以上、 21 %以上、22%以上、23%以上、24%以上、25%以上、洸％以上、27%以上、28%以上、 以上、30%以上；或40%以下、39%以下、38%以下、37%以下、36%以下、35%以下、34%以下、33%以下、32%以下、31%以下或30%以下的量存在。(除非另作说明，本说明书中的量或百分率均为重量/重量的量或百分率。)在持续释放的膜或亚膜中，主要是亲水性的生物粘附性聚合物在某些实施方式中可以以15%以上、16%以上、17%以上、18%以上、19%以上、20%以上、21%以上、22%以上、23%以上、24%以上、25%以上、26%以上、27%以上、28%以上、29%以上、30%以上；或 40%以下、39%以下、38%以下、37%以下、36%以下、35%以下、34%以下、33%以下、32% 以下、31%以下、30%以下、29%以下、28%以下、27%以下、26%以下或25%以下的量存在。 高水溶性聚合物在某些实施方式中可以以0%以上、以上、2%以上、3%以上、4%以上、 5%以上、6%以上、7%以上、8%以上、9%以上、10%以上、11%以上、12%以上、13%以上、 14%以上、15%以上；或25%以下、以下、23%以下、22%以下、21%以下、20%以下、 19%以下、18%以下、17%以下、16%以下或15%以下的量存在。
例如，在快速释放亚膜中，这些成分可以以例如以下所概述的量存在
权利要求
1.一种双释放、双粘附性的柔性薄膜剂型，所述薄膜剂型包括快速释放亚膜，所述快速释放亚膜含有聚合物混合物和生物活性剂，该聚合物混合物主要包含一种或多种高水溶性聚合物，所述快速释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述快速释放亚膜提供20分钟以下的溶蚀性；和紧靠所述快速释放亚膜层压的持续释放亚膜，所述持续释放亚膜含有聚合物混合物和第二生物活性剂，该聚合物混合物包含一种或多种主要是亲水性的生物粘附性聚合物，所述第二生物活性剂可以与第一种相同，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述持续释放亚膜提供1小时 20小时的溶蚀性，所述剂型的厚度为30密耳以下，并且在持续释放侧更具有粘附性。
2.如权利要求1所述的薄膜剂型，其中，所述高水溶性聚合物包括水溶性的纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇接枝的聚乙二醇共聚物或其混合物。
3.如权利要求2所述的薄膜剂型，其中，所述高水溶性聚合物包括水溶性的聚环氧乙烷、聚乙烯醇接枝的聚乙二醇共聚物或其混合物。
4.如前述权利要求之一所述的薄膜剂型，其中，所述的主要是亲水性的生物粘附性聚合物包括黄原胶、卡拉胶、果胶、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、聚丙烯酸、高分子量聚环氧乙烷或其混合物。
5.如权利要求4所述的薄膜剂型，其中，所述的主要是亲水性的生物粘附性聚合物包括聚丙烯酸、高分子量聚环氧乙烷或其混合物。
6.如前述权利要求之一所述的薄膜剂型，其中，所述快速释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述快速释放亚膜提供15分钟以下的溶蚀性。
7.如前述权利要求之一所述的薄膜剂型，其中，所述快速释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述快速释放亚膜提供10分钟以下的溶蚀性。
8.如前述权利要求之一所述的薄膜剂型，其中，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为由所述持续释放亚膜提供的所述生物活性剂提供2小时 20小时的生物活性剂释放期。
9.一种用于递送生物活性剂的方法，所述方法包括将前述权利要求之一所述的薄膜剂型的持续释放侧施用于粘膜组织。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述剂型施用于口腔的粘膜组织。
11.如权利要求10所述的方法，其中，将所述剂型的快速释放侧施用于舌的顶部，所述剂型通过自舌转移至上腭而得到施用。
12.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括将所述剂型提供为使快速释放侧和持续释放侧具有不同颜色，将着色的快速释放侧施用至转移用中间物，然后使所述剂型转移至所述粘膜组织。
13.一种由持续释放膜构成的柔性薄膜剂型，所述持续释放膜含有聚合物混合物和生物活性剂，所述聚合物混合物包含一种或多种主要是亲水性的生物粘附性聚合物，所述生物活性剂可以与第一种相同，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于提供1. 5小时 15小时的生物活性剂释放期，其中，所述剂型的厚度为30密耳以下，其中，所述生物活性剂具有可滴定的胺；和(a)两个以上芳香环、或(b) —个或多个 (i)含有氮和/或(ii)直接被取代基的N或0取代的芳香环，并且其中，占主要量的所述的主要是亲水性的生物粘附性聚合物包括丙烯酸的交联聚合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中，将所述剂型的快速释放侧施用于舌的顶部，所述剂型通过自舌转移至上腭而得到施用。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，所述的主要是亲水性的生物粘附性聚合物包括聚丙烯酸、高分子量聚环氧乙烷或其混合物。
全文摘要
本发明提供一种双释放、双粘附性的柔性薄膜剂型，所述剂型包括快速释放亚膜，所述快速释放亚膜含有聚合物混合物和生物活性剂，该聚合物混合物主要包括一种或多种高水溶性聚合物，所述快速释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述快速释放亚膜提供20分钟以下的溶蚀性；和紧靠所述快速释放亚膜层压的持续释放亚膜，所述持续释放亚膜含有聚合物混合物和第二生物活性剂，该聚合物混合物包含一种或多种主要是亲水性的生物粘附性聚合物，所述第二生物活性剂可以与第一种相同，所述持续释放亚膜中的所述聚合物和其他成分适用于为所述持续释放亚膜提供1小时～20小时的溶蚀性，所述剂型的厚度为30密耳以下，并且在持续释放侧更具有粘附性。
文档编号A61L15/44GK102427782SQ201080021584
公开日2012年4月25日 申请日期2010年4月22日 优先权日2009年5月21日
发明者H·S·谭, S·L·钟 申请人:比奥内克斯制药有限公司