用于渗透传递可变剂量的羟考酮的剂型和组合物的制作方法

专利名称：用于渗透传递可变剂量的羟考酮的剂型和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的控制传递和方法、剂型及其装置。本发明特别涉及用于治疗疼痛的羟考酮的一天一次控制传递的方法、剂型和装置。包括用于渗透传递变化剂量的羟考酮的组合物。
背景技术：
羟考酮为一种镇痛药，其主要治疗作用是缓解疼痛。羟考酮的适应症为缓解中度至重度疼痛例如由外科手术、癌症、外伤、胆绞痛、肾绞痛、心肌梗塞和烧伤引起的疼痛。在制药和医学领域中，用于口服给予羟考酮以在延长的时间期间内以控制速率提供超过其短的半衰期的镇痛疗法的药学上可接受的剂型似乎是缺乏的。
镇痛阿片类物质包括羟考酮的药理学和医学性质在Pharmaceutical Sciences，Remington，第17版，第1099-1044页(1985)；和The Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman和Rall，第8版，第485-518页(1990)中是已知的。通常，非肠道给予羟考酮的镇痛作用在15分钟内是明显的，而口服给予羟考酮的作用起效有些慢，镇痛在约30分钟内发生。在人血浆中，口服给予即释羟考酮的半衰期为约3.2小时。Physicians’Desk Reference，Thompson Healthcare，第56版，第2912-2918页(2002)。
在本发明之前，羟考酮以常规形式给药，例如非控速的、剂量-全部释放(dose-dumping)的即释片剂，或者通过剂量-全部释放的胶囊给予，并且经常全天以多次、重复的给药间隔给药。根据控释基质系统Oxycontin，羟考酮也可以一天两次给药。然而，Oxycontin治疗方法继续导致羟考酮在给药后在血液中的初始剂量高，随后羟考酮在血液中的水平降低。另外，由于一天两次的给药方案，这个峰和谷于24小时期间发生两次。在给药方式方面的浓度差异与存在和不存在所给予的药物相关，这是与先前的这些剂型有关的主要缺点。常规剂型和它们的作用(operation)方式，包括剂量峰和谷，在Pharmaceutical Sciences，Remington，第18版，第1676-1686页(1990)，Mack Publishing Co.；The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics，第3版，第1-28页(1984)，Lea和Febreger，Philadelphia；和在美国专利第3598122和3598123号(两者已授权给Zaffaroni)中被讨论。
Purdue Pharma目前销售羟考酮的延长释放口服剂型，Oxycontin由美国专利第5672360号描述。当Oxycontin被指定一天给药两次时，本专利公开了“一天一次”的“口服持续释放剂型”，它含有被描述为在给药后2-10小时达到最大血浆浓度的羟考酮，这比给药后24小时时的血浆浓度大2倍。然而，这样的血浆浓度曲线(profile)继续显示与具有单一上升(ascent)至单峰浓度的即释剂型相似的不大于延迟的(delayed)一级释放速率，随后当来自剂型的羟考酮的释放速率减小时，浓度从峰值平稳下降。
这样一个血浆浓度曲线随之而来的缺点是它在一天中继续提供镇痛疗法的显著的峰和谷。峰浓度，如对于即释剂型，比治疗必需的高，而随后持续的谷浓度提供给患者低于疗效的治疗。这样的曲线继续导致与即释剂型相似的副作用。即，用药治疗期间在峰浓度时的镇静作用和锐痛在24小时给药方案期间随着浓度降低到低于有效的水平。Physicians’Desk Reference，Thompson Healthcare，第56版，第2912-2918页(2002)。
涉及Oxycontin的其它专利包括美国专利第4861598、4970075、5226331、5508042、5549912和5656295号。这些专利公开了用于在12小时内传递的相似的延长释放剂型并且未公开一天一次给药。
本领域因对药物的控制释放的剂型的描述而得到充实。尽管用于传递某些显示短的半衰期的药物的多种持续释放剂型可以是已知的，但是因为溶解性、代谢过程、吸收及其它的对药物和传递方式是独特的物理、化学和生理参数，不是每一种药物适合于从那些剂型中传递。
虽然用于传递某些显示短的半衰期的药物的多种持续释放剂型可以是已知的，但是因为溶解性、代谢过程、吸收及其它的对药物和传递方式是独特的物理、化学和生理参数，不是每一种药物适合于从那些剂型中传递。
另外，与羟考酮有关的副作用例如镇静作用、耐受性、便秘似乎与限制每天单次给予即释剂量的能力的高的血浆浓度水平相关。
其中药物组合物作为浆液剂(slurry)、悬浮液或溶液剂通过膨胀层的作用从小的出口孔传递的装置描述于美国专利第5633011、5190765、5252338、5620705、4931285、5006346、5024842和5160743号中。一般的装置包括膨胀推挤层(expandable push layer)和被半渗透膜(semipermeable)包围的药物层。在某些情况下，药物层配有亚包衣(subcoat)以将药物组合物延迟释放到使用环境或者形成与半渗透膜联合的韧化(annealed)包衣。
其中药物组合物通过膨胀层的作用，以干燥状态从大的出口孔传递的装置在美国专利第4892778、4915949和4940465号中有描述。那些参考文献描述了用于将有用的药物传递到使用环境的分配器(dispenser)，包括含有将干燥药物层推出由壁形成的隔室的膨胀材料层的半渗透膜。装置中的出口孔与由壁形成的隔室的内直径具有基本相同的直径。
尽管将药物组合物以干燥状态传递到使用环境的剂型可以在延长的时间内提供合适的药物释放，将药物层暴露于使用环境可导致依赖搅拌的药物释放，这在某些情况下是难以控制的。因此，将药物作为可以通过控制本发明剂型中的推动层的膨胀速率和出口孔的大小来计量的浆液剂或悬浮液释放可能是有利的。
现有技术没有强调用于渗透传递变化剂量的羟考酮的特殊要求。用于降低较高剂量的特殊制剂没有提出。羟考酮显示独特和没有强调的与渗透系统中的低和高剂量相关的制剂问题，渗透系统能够提供所需的治疗释放速率曲线，以产生预定的血浆浓度曲线。
仍然需要有效的给药方法、剂型和装置，以使上述化合物在延长的时间期间内能够控制释放以减少患者在任何特定时间暴露于的活性药物的量并增加给药之间的时间间隔，优选得到一天一次的给药方案。
发明概述本发明出乎意料地提供包含羟考酮的剂型和包含羟考酮的治疗组合物，以用于在24小时内连续控制疼痛。
本发明公开了使用仅有药物、聚合物载体和变化量的盐的药物组合物用于传递变化剂量的羟考酮，以提供特殊粘度的用于以所需的释放速率传递药物的水合药核的新方法。这个系统的益处是不依赖溶解度增强剂或pH调节剂的加入，它们都对系统具有降低稳定性的作用。该系统也可加入没有有害的作用的其它赋形剂，包括粘合剂和润滑剂。
本发明使用用于从渗透传递系统传递变化剂量的羟考酮的新方法。低剂量的羟考酮包括在渗透剂型中的约5-15％重量的羟考酮范围内的羟考酮，优选为5-10％重量的羟考酮。传统的渗透剂型依赖于使活性药物从剂型中释放的活性药物的溶解度。然而，羟考酮的溶解度产生与采用传统的渗透剂型制剂传递的活性药物不一致的量。本发明通过使盐与聚合物载体结合成独特的比率以建立所需的、减少的、适合于从系统中传递的粘度来调节释放。
羟考酮的更高剂量包括在渗透剂型中以约15-40％重量的羟考酮范围内的羟考酮，优选为25-40％重量的羟考酮。在更高的药物载荷下，于药物层组合物中与高浓度药物联合的羟考酮的不良的水合质量需要有效控制高剂量的羟考酮的释放的制剂。本发明通过使盐与聚合物载体以更低的比率结合，以便通过增加片芯的粘度，继而增加片芯的水合速率，以建立适合从系统中传递所需的粘度来调节释放。
本发明进一步涉及被设计可在24小时内提供有效的羟考酮疗法的新的释放速率曲线，该疗法能够使用具有任选的，但是优选的用于缓解起始疼痛的药物外包衣的常规片剂成型剂型。使用即释药物外包衣传递给药后该剂型释放羟考酮约24小时，且此后继续进行控制的药物传递直到片芯停止释放药物。本发明的剂型特征为T70在约10-20小时，优选15-18小时，并且更优选在约17小时。本发明的剂型的另外特征为在给药后大于6小时，优选大于12小时，并且最优选15小时后出现Cmax，并且小于两倍的C24，以于24小时内产生更平稳的血浆浓度曲线。在具有即释包衣并且伴随它的血浆浓度升高的这种情况下曲线是显著的，直到给药后至少约6小时，优选大于12小时且最优选给药后15小时，才出现最大血浆浓度。当维持药物血浆水平低得足以减少与高血浆浓度水平有关的副作用时，这一新的曲线意想不到地提供了有效的治疗。这一独特的传递曲线也提供24小时的效果而没有高血浆水平，也没有亚治疗血液水平。
本发明采用包括含羟考酮和赋形剂的第一药物层及含渗透剂且没有活性药物的称作推挤层的第二可膨胀层的半渗透膜包封的双层片芯。贯穿片剂药物层末端的膜上钻一圆孔，以使活性药物释放到环境中。
在胃肠道(GI)的湍流水环境中，药物外包衣迅速溶解。然后，在通过膜的性质和片芯成分的渗透性确定的控制速度下，水渗入通过膜。这引起推挤层膨胀和药物层水合并形成粘稠的但易变形的块状物。推挤层膨胀顶住药物层，后者被推挤出孔。在水渗入到片芯中的相同的速率下，药物层通过膜上的圆孔离开系统。在GI转运期间片剂的生物惰性成分维持完整并且作为片剂壳与不溶性片芯成分一起排除。
本发明被设计成比目前每天多次给药的即释和延释剂型具更少副作用的治疗有效的每天一次的剂型。
一方面，本发明包括含介于约50cps至100cps之间的水合粘度(hydrated viscosity)的药物组合物。
另一方面，本发明包括含药物羟考酮、聚合物和变化量的盐的药物组合物。
另一方面，本发明包括适用于在延长的时间期间，以均匀的速度释放化合物羟考酮的持续释放剂型。
另一方面，本发明包括在患者中治疗对给予羟考酮有反应的疾病的方法，方法包括口服给予患者适用于在延长的时间内以均匀的释放速度释放化合物的剂型。优选所述剂型经口服给药，每天一次。
另一方面，本发明包括含限定隔室的壁(所述壁具有在此形成或者可形成的出口小孔且至少一部分壁是半渗透性的)、位于与出口小孔有一段距离的隔室内和在与壁的半渗透性部分相通的流体中的可膨胀层，和位于靠近出口小孔的隔室中的药物层的剂型，所述药物层含化合物羟考酮。
另一方面，本发明包括治疗对给予羟考酮有反应的疾病的方法，方法包括给予20mg剂型的羟考酮，以提供约5ng/ml至10ng/ml之间的稳态血浆浓度的化合物，前提是在给予所述剂型后的24小时期间，经[Cmax-Cmin]/Cmin计算形成的系数为2或者更少。
现有技术未说明羟考酮可被制备成连续释放的剂型或者制备成如在此要求的提供24小时以上的有效镇痛治疗的治疗组合物。现有技术未说明可以获得含渗透胶(osmogel)(例如聚环氧烷)和其它的成分(例如减少与副作用和锐痛(breakthrough pain)有关的峰和谷传递的osmagent)的剂型和治疗组合物。
现有技术未制备明显的与聚环氧烷一起配制的羟考酮，因为控制从聚环氧烷释放羟考酮的机制是复杂的。例如，羟考酮可变成不流动的并被捕集在聚环氧烷(polyalkylene oxide)中，在水包括生物流体存在下，聚环氧烷也可显示不可接受的膨胀，并且由此改变羟考酮自聚环氧烷中的释放的速率。另外，渗透胶，例如聚环氧烷，可具有低于人体体温的玻璃转化(transition)温度，其导致在这样的环境下不采用羟考酮。另外，羟考酮和聚环氧烷的性质，例如羟考酮在聚环氧烷中的结晶、羟考酮在聚环氧烷中的爆裂或者滞后作用，以及羟考酮在聚环氧烷亲水胶中的溶解度，所有这一切都证明了本发明的非显而易见性。
以上陈述指明克服了常规剂型和控释基质形式，包括片剂、胶囊剂、酏剂和悬浮液的缺点的剂型和治疗组合物的关键性需要。这些常规剂型和它们的伴随的血浆浓度的峰和谷不提供在延长的时间期内最佳剂量调节的药物疗法。通过现有技术传递的羟考酮每天给药两次或者更多次，其本身不能提供控制和持续的疗法。这种药物给予的现有技术模式指明需要能够在延长的时间期间内，以速率-控制剂量给予羟考酮的剂型和治疗组合物，以提供持续治疗，并且消除现有技术的血浆浓度峰、谷和多次给药的缺点。本发明提供口服、相对易于给予羟考酮的模式和方法。
图的简要描述下面的图未绘制出全貌，仅仅提出以图示说明本发明的各种实施方案。


图1图解说明了本发明的剂型的一个实施方案，图示了给予患者前的剂型。
图2图解说明了图1在开放片段(opened section)中的剂型，显示了包含内部装有的、药学上可接受的治疗羟考酮组合物的本发明的剂型。
图3图解说明了绘制图1的开口视图，图示了内含羟考酮组合物和隔离物的剂型，并使之包含用于自该剂型中推挤药用羟考酮组合物的装置的置换组合物接触。
图4图解说明了本发明提供的剂型，它还包含在剂型上的羟考酮即时释放的外包衣。
图5模拟了24小时内含3mg羟考酮外层包衣和17mg羟考酮片芯的单一20mg剂量的平均血浆羟考酮浓度曲线。
图6模拟了24小时内在稳态下含3mg羟考酮外包衣和17mg羟考酮片芯单一20mg剂量的平均血浆羟考酮浓度曲线。
图7图解说明了自具有在图4中图示的一般特征的20mg羟考酮剂型(含3mg羟考酮外层包衣和17mg羟考酮片芯)的平均释放速率曲线(释放速率作为时间的函数)。
图8图解说明了自具有在图4中图示的一般特征的代表性的20mg羟考酮剂型(含1mg羟考酮外层包衣和19mg羟考酮片芯)的羟考酮随时间的累积释放。
图9图解说明了具有在图4中图示的一般特征的20mg剂型(含1mg羟考酮外层包衣和19mg羟考酮片芯)的羟考酮释放曲线的每小时释放的百分比(释放速率作为时间的函数)。
图10图解说明了自具有在图4中图示的一般特征的代表性80mg羟考酮剂型(含4mg羟考酮外层包衣和76mg羟考酮片芯)的羟考酮随时间的累积释放。
图11图解说明了具有在图4中图示的一般特征的80mg剂型(含4mg羟考酮外层包衣和76mg羟考酮片芯)的羟考酮释放曲线的每小时释放百分比(释放速率作为时间的函数)。
在所绘制的图和说明书中，相关的图中同样的部分通过同样的编号确定。先前在说明书中出现的和在绘图以及它们的实施方案中描述的术语在本公开中其他地方进一步被描述。
本发明的详细描述参照在此提供的以下定义、绘图和实例公开可最好地理解本发明。
定义“剂型”意指药用组合物或者装置，其包含活性药物例如羟考酮或者它的药学上可接受的酸加成盐，组合物或者装置任选含无活性成分，即药学上可接受的赋形剂例如悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣剂等，它们用于制备和传递活性药物。
“活性药物”、“药物”、或者“化合物”意指具有羟考酮或者它的药学上可接受的酸加成盐的特性的活性剂、药物或者化合物。
“药学上可接受的酸加成盐”或者“药学上可接受的盐”，它们在此可互换使用，意指这些盐，其中阴离子与毒性或者盐的药理活性明显无关，如此，它们为羟考酮化合物的碱的药理等价物。用于盐形成目的的药学上可接受的酸的实例包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、枸橼酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸和其它的酸。
“持续释放”意指活性药物在延长的期间内预先确定地连续释放至环境中。
可以用于本文的措辞“出口”、“出口小孔”、“传递小孔”或者“药物传递小孔”和其它类似的措辞包括一些选自通道、孔隙、小孔和孔的措辞。这一措辞也包括自浸蚀、溶解或者自外壁沥出(leached)而由此形成出口小孔的物质或者聚合物形成的或者可形成的小孔。
药物“释放速率”指每单位时间药物自剂型释放的量，例如，药物每小时释放的毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速率一般作为体外溶出速率测量，即在合适的条件下和合适的流体中测量的每单位时间药物自剂型释放的量。在37℃下的恒温水浴中，对置于连接有USP VII型浴指数器的金属螺旋管样品收集器中的剂型进行在此描述的实施例中使用的溶出试验。将释放速率溶液的等分试样注射到色谱系统中以定量分析试验间隔内药物释放的量。
“释放速率试验”意指采用USP 7型间隔释放装置测定化合物自试验剂型的释放速率的标准化试验。应理解按照一般可接受的方法在试验中，等价物级(equivalent grade)的试剂可以被替代。
在此为清晰和便利，常规用于设计药物给药的时间为零小时(t＝0小时)和随后给药的时间以合适的时间单位表示，例如t＝30分钟或者t＝2小时等。
如在此使用的，除非另外指明，在特定的时间“给药后”得到的药物释放速率指在合适的溶出试验实施后的特定的时间得到的体外药物释放速率。在某一时间已释放的剂型内的药物的具体百分比可以称作“Tx”值，其中“X”为已释放的药物的百分比。例如，为评价药物自剂型中释放的常规使用的对照测量为其中剂型中70％的药物已经释放的时间。这一测量称作剂型的“T70”。
“即释剂型”指给药后在较短的时间内，即一般在几分钟至约1小时内药物基本释放完全的剂型。
“持续释放剂型”指药物基本上持续释放许多个小时的剂型。本发明的持续释放剂型显示至少约10至20小时，并且优选为15-18小时且更优选为约17小时或者更长的T70值。这一剂型连续释放药物的持续时间至少约10小时，优选12小时或者更长，更优选为16-20小时或者更长。
本发明的剂型显示羟考酮在持续释放的时间内长时间的均匀释放速率。
“均匀释放速率”意指自片芯的平均每小时释放速率正负变化不大于约30％且优选不大于约25％，和最优选不大于约10％，如在USP7型间隔释放装置上测定的先前或者随后的平均每小时释放速率，其中累积释放介于约25％-75％之间。
“延长的时间期间”意指至少约4小时，优选6-8小时或者更多，更优选10小时或者更多的持续时间。例如，在此描述的例证性说明的渗透剂型一般在给药后约2-6小时内以均匀的释放速率开始释放羟考酮，并且，如上面定义的均匀的释放速率持续在延长的时间内自剂型中释放约25％直到至少约75％，优选至少约85％的药物。此后羟考酮的释放再持续几个小时，尽管释放速率一般稍慢于均匀的释放速率。
“C”意指患者体内血浆中的药物的浓度，一般表示为每单位体积的质量，通常为每毫升纳克。为便利而言，这一浓度可以在此称为“血浆药物浓度”或者“血浆浓度”，其打算包括在任何合适的体液或者组织中测量的药物浓度。给药后任何时间的血浆药物浓度称作Ctime，例如以C9h或者C24h等表示。
“稳态”意指其中药物存在于患者的血浆中的量在延长的时间期间不明显变化的情况。在恒定给药间隔下持续给予恒定剂量和剂型后的药物聚集模型最终达到“稳态”，其中每次给药间隔内血浆浓度峰和血浆浓度谷必须一致。如在此使用的，稳态最大(峰)血浆药物浓度称作Cmax，而最小(谷)血浆药物浓度称作Cmin。给药后稳态血浆峰和谷药物浓度发生的时间分别被称为Tmax和Tmin。
本领域技术人员意识到，由于在影响药物吸收、分布、代谢和排泄的许多参数当中的患者之间的变异性，在个体患者体内得到的血浆药物浓度应是变化的。究其原因，除非另外指明，自患者组得到的平均值在此用于比较血浆药物浓度数据和分析体外剂型溶出速率和体内血浆药物浓度之间的关系的目的。
羟考酮的给药剂量与给药后得到的峰血浆羟考酮浓度数量之间的关系在此用于阐明本发明剂型和方法与现有技术的剂型之间的显著差异。例如，如在下面更详细描述的，通过计算平均Cmax(ng/ml)数值对剂量(mg)数值的比率，即Cmax/剂量，得到无单位的数值。衍化而来的比率值的差异的特征在于给予本发明的持续释放羟考酮剂型后峰血浆羟考酮浓度数据低于给予常规即释羟考酮剂型后的峰血浆羟考酮浓度。给予本发明的剂型优选提供小于约30且更优选小于约25的稳态Cmax/剂量比率。
令人惊奇的发现持续释放羟考酮剂型显示约10-20小时且优选15-18小时和更优选约17小时或者更多的T70值，在延长的时间期间内在均匀的释放速率下释放羟考酮的剂型可被制备。每天一次给予这样的剂型提供治疗有效的平均稳态血浆羟考酮浓度。
例证性说明的持续释放羟考酮剂型、这样剂型的制备方法和使用在此描述的这样剂型的方法涉及口服给药的渗透剂型。然而，除在此描述的渗透系统以外，还有得到本领域已知的口服剂型的持续释放药物的许多其它方法。这些不同的方法可以包括，例如，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990版，第1682-1685页中描述的扩散系统例如贮库装置和基质装置、溶出系统例如包囊化溶出系统(包括例如“定时释放微丸”)和基质溶出系统、组合扩散/溶出系统和离子交换树脂系统。这些用其它的方法操作的羟考酮剂型包括在以下权利所需的范围内，在权利要求中描述的药物释放性质和/或血浆羟考酮浓度性质描述了文献中的这些剂型或者等价物。
渗透剂型通常采用渗透压力以产生推动力，用于使流体渗入到至少部分由半渗透膜形成的隔室中，使流体而不是药物或者渗透剂(如果存在)自由扩散。渗透系统的明显优点在于其作用不依赖pH，因此，即使当所述剂型通过胃肠道和具有明显不同的pH值的不同的微环境时，它也可在延长的时间期间内以预定的速率下持续释放。这样剂型的综述可在Santus和Baker，“渗透药物传递专利文献的综述(Osmotic drug deliverya review of the patent literature)”，Journal ofControlled Release 35(1995)1-21中发现，其通过引用结合到本文中。具体地说，本申请的受让人，ALZA公司拥有的涉及渗透剂型的以下美国专利的每一篇通过引用全文结合到本文中第3845770、3916899、3995631、4008719、4111202、4160020、4327725、4519801、4578075、4681583、5019397和5156850号。
图1为本发明持续释放渗透剂型的一个实施方案的透视图。剂型10包含围绕和闭合内部隔室的壁20(在图1中未示出)。如在下面更详细描述的，内部隔室包含含有羟考酮或其药学上可接受的酸加成盐的组合物。壁20被提供至少一个药物传递出口60，用于使内部隔室与所运用的外界环境连接。因此，口服摄取剂型10之后，流体通过壁20被渗入溶胀而使羟考酮通过出口60释放。
当图1中的优选的几何(geometrical)实施方案图示了标准的椭圆形片剂，几何学可以包括囊形片和其它的口服、颊含片或者阴道剂型。
已发现本发明提供与给予羟考酮有关的改善的顺从性和便利性以及副作用减少，增加耐受性，增强效力。另外发现给予本发明的剂型对其它的适应征有反应。
图2为图1的剖视图，显示本发明的实施方案，其具有含在此称作药物层30的单一成分层的内部隔室15，包含与选择的赋形剂混合的羟考酮药物31，所述赋形剂适合于提供渗透活性成分以用于推动流体自外部环境通过壁20并且用于在流体渗入下形成可传递的羟考酮制剂。如在下面更详细描述的，赋形剂可以包括合适的悬浮剂，在此也称作药物载体32、粘合剂33、润滑剂34和渗透活性剂，osmagent35。在操作中，口服摄取剂型10之后，穿透壁20的渗透活性梯度引起胃液通过壁20渗入，因而形成可传递的羟考酮制剂，即在内部隔室中的溶液或者悬浮液。可传递的羟考酮制剂通过出口60释放流体持续进入到内部隔室。当药物制剂释放发生时，流体持续渗入，由此推动持续释放。在这种情况下，羟考酮在延长的时间期间内以持续和连续的方式释放。
图3为图1的剖视图，为具有双层构型的内部隔室15的另一个实施方案。在这个实施方案中，内部隔室15包含双层压制的片芯，其具有第一成分药物层30和第二成分推挤层40。如参照以上图1描述的，药物层30包含与选择的赋形剂混合的羟考酮。
如在下面更详细描述的，第二种成分推挤层40包含渗透活性成分，但不包含任何活性药物。推挤层40中的成分一般包含osmagent 42和一种或者更多种具有相对高分子量的渗透聚合物41，它们在流体渗入时呈现膨胀，以使这些渗透聚合物通过药物传递孔60的释放不会发生。在推挤层40中也可以包含另外的赋形剂例如粘合剂43、润滑剂44、抗氧化剂45和着色剂46。第二种成分层在此称作可膨胀层或者推挤层，因为，当流体渗入时，渗透聚合物膨胀并且推动第一种成分药物层的可传递药物制剂，以促使药物制剂从剂型中释放。
在操作中，口服摄取如在图3中显示的剂型10之后，穿透壁20的渗透活性成分引起胃流体通过壁20渗入，由此形成药物层30进入可传递的制剂并且同时使在推挤层40中的渗透聚合物膨胀。可传递的药物层30在流体连续进入到内部隔室15并且推挤层40连续膨胀时通过出口60释放。当药物层30的释放发生时，流体持续渗入并且推挤层连续膨胀，因而推动持续释放。在这种情况下，羟考酮在延长的时间期间内以持续和连续的方式释放。
如按照图2和3描述的，药物层30包含与选择的赋形剂混合的羟考酮。如按照图3描述的，推挤层40包含渗透活性成分，但不含任何活性药物。
药物层30包含药用有效量的羟考酮药物31、或者它的药学上可接受的盐和载体32形成的组合物。药物羟考酮由具有镇痛疗效的4，5-环氧(Epoxy)-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃(morphinian)-6-酮组成。羟考酮在本领域是已知的。The Merck Index，第11版，第1100页(1990)。
羟考酮盐由选自下面的成员表示羟考酮硫酸盐、羟考酮盐酸盐、羟考酮三氟乙酸盐、羟考酮缩氨基硫脲盐酸盐、羟考酮五氟丙酸盐、羟考酮对硝基苯腙、羟考酮o-甲基-8-羟基喹啉、羟考酮缩氨基硫脲、羟考酮缩氨基脲、羟考酮苯腙、羟考酮腙、羟考酮氢溴酸盐、羟考酮粘多糖酸盐(mucate)、羟考酮甲基溴化物、羟考酮油酸盐、羟考酮N-氧化物、羟考酮乙酸盐、羟考酮磷酸氢盐、羟考酮磷酸二氢盐、羟考酮无机盐、羟考酮有机盐、羟考酮乙酸盐三水合物、羟考酮双(七氟丁酸盐)、羟考酮双(甲基氨基甲酸盐)、羟考酮(双-五氟丙酸盐)、羟考酮双(吡啶-3-甲酸盐)、羟考酮双(三氟乙酸盐)、羟考酮二酒石酸盐、羟考酮氯水合物和羟考酮硫酸盐五水合物。
制备的剂型和治疗组合物包含1-640mg的羟考酮药物31或者羟考酮药物31的药学上可接受的盐。优选本发明的剂型包含20mg-160mg的羟考酮药物31。
通过加入或者减少制剂中的盐，在操作中本发明通过调节水合药物层的粘度起作用。传统系统采用与药物制剂中的显示强烈的共同离子效应的化合物有关的盐。这一强烈的共同离子效应在高药物载荷时使加入的盐调节化合物的溶解度，使更多的盐在传递周期内更早地释放，以产生需要的零级释放速率曲线。这些系统讲授在高药物载荷系统中掺入盐而在低药物载荷系统中少掺入盐或者不掺入盐，其中盐析效应是不必要的。
令人惊奇地发现羟考酮与显示弱的共同离子效应的其它类似的药物通过盐以调节溶出度和通过盐析效应影响释放速率的影响不相同。的确，令人惊奇地发现羟考酮未从在高剂量下加入盐当中受益，但是确实从低剂量下加入盐当中受益。已发现低剂量下加入盐可调节水合药物层的粘度，以维持所需的释放速率曲线的合适的传递。
掺入系统的药物层的盐的量约为25％(如果采用高分子量聚合物和低剂量的药物)至0％(如果采用低分子量聚合物和高剂量的药物)。掺入本发明的药物组合物的代表性的盐包括氯化钠、氯化钾等。最优选为氯化钠。
如果在操作中药物层粘度维持在约50cps-100cps之间，那么可得到大于20％的释放指数的系统。释放指数定义为基本上在零级速率下释放的剂型中总药物的百分比，减去在零级下不释放的药物的百分比。非零级释放可在零级区域之前或者之后发生。例如，如果70％的药物在约零级下释放，那么释放指数应为40％。相反，20％的释放指数需要至少60％的药物基本上在零级速率下释放。
通过使用这一概念，可基本上生产含低药物浓度(5-15％)和高药物浓度(15-40％)的产品，以使它们具有相同的释放功能性。
通过采用许多亲水性聚合物中的任一种，可达到药物层粘度。实例包括水溶性纤维素聚合物例如NaCMC、HPMC等或者聚(环氧乙烷)聚合物例如Polyox或者水溶性糖，例如麦芽糖糊精合剂、蔗糖、甘露糖醇。聚合物的任何物理或者化学性质(其可以被修饰以得到所需的粘度)也包括在本说明书中。
在药物层采用的聚合物载体的优选分子量介于100000mw-300000mw范围内，且更优选约200000mw。
载体32可以包括在图2和图3中水平虚线表示的亲水性聚合物。亲水性聚合物提供对控制活性药物的传递起作用的药物组合物中的亲水性聚合物粒子。这些聚合物的代表性实例为100000-750000数均分子量的聚(环氧烷)，包括聚(环氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)，和40000-400000数均分子量的聚(羧甲基纤维素)，它由聚(羧甲基纤维素的碱金属盐)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)代表。药物组合物可包含用于增强剂型传递性质的9200-125000数均分子量的羟丙基烷基纤维素，它由羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素代表，和用于增强剂型的流动性质的7000-75000数均分子量的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在那些聚合物当中优选的为100000-300000数均分子量的聚(环氧乙烷)。在胃环境中浸蚀的载体，即可生物浸蚀的载体为特别优选的。
可以掺入药物层30的其它的载体包括显示足够的渗透活性的可单独使用或者与其它的osmagents联合使用的碳水化合物。这样的碳水化合物包括单糖、二糖和多糖。代表性的实例包括麦芽糖糊精合剂(即通过水解玉米淀粉产生的葡萄糖聚合物)和糖类，后者包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖等。优选麦芽糖糊精合剂为那些具有20或者更少的环糊精等价物(DE)，优选具有范围介于约4-20，通常为9-20的DE。已发现具有9-12的DE的麦芽糖糊精合剂最为常用。
以上描述的碳水化合物，优选为麦芽糖糊精合剂，可以被用于药物层30而不加入osmagent，并且得到所需的自剂型释放的羟考酮，同时提供每天给药一次的在延长时间期间且最多可达24小时内的治疗作用。
药物层30可以另外包括由图2和图3中的垂直虚线表示的治疗上可接受的乙烯基聚合物粘合剂33。乙烯基聚合物包括由选自下面的成员表示的5000-350000平均分子量聚合物聚-正-乙烯基酰胺(vinylamide)、聚-正-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)，也称作聚-正-乙烯基吡咯烷酮、聚-正-乙烯基己内酯、聚-正-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮和聚-正-乙烯基吡咯烷酮与选自下面的成员的共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯醇、乙烯基氯、乙烯基氟、乙烯基丁酸酯、乙烯基月桂酸酯和乙烯基硬脂酸酯。剂型10和治疗组合物包含0.01-25mg的粘合剂或者用作粘合剂的乙烯基聚合物。其它的代表性粘合剂包括阿拉伯胶、淀粉和明胶。
剂型30可以另外包括由图2和图3中的波浪线表示的润滑剂34。制备期间采用润滑剂以防止冲模的壁或者冲头面的粘附。常规润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂基富马酸钠和棕榈酸镁。存在于治疗组合物中的润滑剂的量为0.01-10mg。
药物层30一般应为由作为一层的载体和药物与作为处于接触关系的另一层推挤组合物压制形成的干燥组合物。
药物层30可形成为含羟考酮和在与应用的环境中的生物流体接触时提供可以通过推挤层作用分散的化合物的浆液、溶液或者混悬液的载体的混合物。按照本发明的模式和方法，通过粉碎产生用于药物层的捏造成形中的药物颗粒和辅助聚合物的颗粒(一般作为含化合物的片芯)，可以自颗粒形成药物层。产生颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、粉碎、研磨、气流粉碎、超微粉化和切碎以产生所需的微米级颗粒。通过粉碎设备，例如微粉磨机、流能磨、研磨、辊式磨、锤磨机、研磨机、滚碾机、球磨机、振动球磨机、冲击粉磨机、离心粉磨机、粗压碎机和精压碎机，可进行该方法。通过过筛，包括栅筛、平板过筛、振动过筛、旋转过筛、振摇过筛、振荡过筛和往复过筛，可确定颗粒大小。在PharmaceuticalSciences，Remington，第17版，第1585-1594页(1985)，ChemicalEngineers Handbook，Perry，第6版，第21-13至21-19页(1984)，Journalof Pharmaceutical Sciences，Parrot，第61卷，第6期，第813-829页(1974)和Chemical Engineer，Hixon，94-103(1990)中公开了用于制备药物和载体颗粒的方法和设备。
药物层30可以另外包含表面活性剂和崩解剂。表面活性剂的实例为那些具有介于约10-25的HLB值的物质，例如聚乙二醇400单硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等。崩解剂可以选自淀粉、白陶土、纤维素、藻酸和树胶及交联淀粉、纤维素和聚合物。代表性崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠、Vee胶HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶等。
在药物层中可提供以介于每剂型0.1mg-640mg之间的活性药物，优选每剂型10mg-80mg，更优选20mg-80mg，依必须维持传递期间，即连续给予剂型之间的时间所需要的剂量水平而定。更通常地讲，剂型中化合物的载荷应使范围介于每天10mg-160mg，更通常20mg-80mg剂量的化合物提供给患者。通常，如果需要大于每天160mg的总药物剂量，可以在相同的时间下给予多单位的剂型以提供所需要的量的药物。
作为在此描述的具有疼痛缓解活性的化合物的代表性化合物，即释羟考酮一般在约10mg的开始剂量下给药，每天给药两或三次。已确定有效剂量范围一般为10mg/天-320mg/天。耐受性的观察和超过起始剂量的其它临床效应的需要经常导致剂量以5mg/天-80mg/天的增量增加。
同时观察，可以通过测定耐受性和临床效应与药物的血浆浓度之间的关联的临床试验，确定患者体内的血浆浓度。血浆浓度可以介于0.1ng/ml-100ng/ml(每毫升纳克)，更通常在4ng/ml-40ng/ml化合物的范围内。
推挤层40包含使分层排列与在图3中图示的第一成分药物层30接触的替代组合物。推挤层40包含渗入水和生物流体并且膨胀以推挤药物组合物通过装置的出口工具的渗透聚合物41。具有合适的渗入性质的聚合物在此可以称作渗透聚合物。渗透聚合物为可膨胀的，亲水性聚合物，它与水和含水生物流体相互作用并且膨胀或者高度扩展，一般显示2-50倍体积增加。渗透聚合物可为非-交联或者交联的，但在一个优选的实施方案中为至少轻度交联的，以建立太大并且缠结而不能离开剂型的聚合物网格。因此，在一个优选的实施方案中，可扩展组合物在其作用寿命期间滞留在剂型中。
推挤层40包含20-375mg在图3中由“V”表示的渗透聚合物41。在层40中的渗透聚合物41具有比药物层20中的渗透聚合物32更高的分子量。
流体-渗入替代聚合物的代表物质包括选自下面的成员如由聚(环氧乙烷)表示的1000000-15000000数均分子量的聚(环氧烷)和500000-3500000数均分子量的聚(羧甲基纤维素的碱金属盐)，其中碱为钠、钾或者锂。用于配制推挤-替代组合物的其它聚合物的实例包括含形成水凝胶的聚合物的渗透聚合物，例如Carbopol酸性羧基聚合物，一种与多烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，它也称作羧基聚亚甲基，具有分子量250000-4000000的羧基乙烯基聚合物，Cyanamer聚丙烯酸酰胺，交联水膨胀茚马来酸酐聚合物，具有分子量80000-200000的Good-rite聚丙烯酸，由缩合的葡萄糖单位组成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，例如二酯交联的聚葡萄糖等。形成水凝胶的代表性聚合物是先有领域中已知的，如授权给Hartop的美国专利第3865108号，授权给Manning的美国专利第4002173号，授权给Michaels的美国专利第4207893号，Handbook of Common Polymers，Scott和Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH。
推挤层40包含0-75mg，且优选为5-75mg的渗透有效化合物，通过在图3中的环形表示的osmagent 42。渗透有效化合物作为osmagents和作为渗透有效的溶质也是已知的。可以在剂型的药物层和推挤层中发现的osmagent 42为那些显示穿透壁20的渗透活性梯度的物质。合适的osmagents包括选自下面的成员氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、酸式磷酸钾、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、蔗糖、果糖、乳糖、山梨糖醇、无机盐、有机盐和碳水化合物。
推挤层40可以另外包含由图3中三角形表示的治疗学上可接受的乙烯基聚合物43。乙烯基聚合物包括5000-350000粘度-平均分子量，由选自下面的成员表示聚-正-乙烯基酰胺、聚-正-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)，也称作聚-正-乙烯基吡咯烷酮、聚-正-乙烯基己内酯、聚-正-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮和聚-正-乙烯基吡咯烷酮与选自下面的成员的共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯基乙醇、乙烯基氯、乙烯基氟、乙烯基丁酸酯、乙烯基月桂酸酯和乙烯基硬脂酸酯。推挤层包含0.01-25mg的乙烯基聚合物。
推挤层40可以另外包含图3中垂直波浪线表示的0-5mg的非毒性着色剂或者染色剂46。着色剂35包括食品药品管理局着色剂(FD&C)，例如FD&C1号蓝染色剂、FD&C4号红染色剂、红色氧化铁、黄色氧化铁、二氧化钛、碳黑和靛蓝。
推挤层40可以另外包含图3中半圆形表示的润滑剂44。常规润滑剂包括选自下面的成员硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸钠、棕榈酸钙、月桂酸钠、蓖麻酸钠和亚油酸钾。润滑剂的浓度为0.01-10mg。
推挤层40可以另外包含图3中斜虚线表示的抗氧化剂45以抑制包含可膨胀制剂40的成分的氧化。推挤层40包含0.00-5mg的抗氧化剂。代表性抗氧化剂包括选自下面的成员抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2和3-叔丁基4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、二氢guaretic酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和没食子酸丙酯。
图4描绘了包含图3的剂型上的药物31的外包衣50的本发明的优选实施方案。图4的剂型10包括剂型10的壁20的外表面上的外包衣50。外包衣50为包含0.5-75mg羟考酮31和0.5-275mg的选自下面的药学上可接受的载体的治疗组合物烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素。外包衣由甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基丁基纤维素表示。在胃肠流体存在下，当外包衣50溶解或者经历溶出，同时传递羟考酮药物31到胃肠道中以用于快速的羟考酮疗法时，外包衣50可迅速提供治疗。
适用于制备剂型的成分的示例性溶剂包括在系统中采用的对材料无害的含水或者惰性有机溶剂。溶剂广泛包括选自下面的成员含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪烃、卤代溶剂、环脂烃、芳族化合物、杂环溶剂(heterocyclic solvents)和它们的混合物。一般溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁酮、甲基丙酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、萘、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含水溶剂，其包含无机盐例如氯化钠、氯化钙等，和它们的混合物例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇。
壁20被形成以渗透到内部流体例如水和生物流体的的通道，并且它基本上不渗透到羟考酮、osmagent、渗透聚合物等的通道中。因此，它是半渗透的。用于形成壁的选择性半渗透组合物必须是不能侵蚀的并且它们在剂型的寿命期间基本上不溶于生物流体。
用于形成壁20的代表性聚合物包括半渗透性高聚合物、半渗透性共聚物等。这样的材料包括纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。纤维素聚合物具有它们的大于0至最多可达3(包括3)的葡糖酐单位的取代度(DS)。取代度(DS)意指最初存在于通过取代基替代或者转变为另一个基团的葡糖酐单位上的羟基的平均数。葡糖酐单位可部分或者完全用下面的基团取代例如酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成基团的半渗透性聚合物等，其中有机部分含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子。
半渗透性组合物一般包括选自下面的成员纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、单-、二和三-纤维素链烷酸酯、单-、二和三-链烯酸酯、单-、二和三-芳酰化产物等。例证性说明的聚合物包括具有1.8-2.3的DS和32-39.9％乙酰基含量的纤维素乙酸酯，具有1-2的DS和21-35％乙酰基含量的纤维素二乙酸酯，具有2-3的DS和34-44.8％乙酰基含量的纤维素三乙酸酯等。更具体的纤维素聚合物包括具有1.8的DS和38.5％丙酰基含量的纤维素丙酸酯，具有1.5-7％乙酰基含量和39-42％乙酰基含量的乙酸丙酸纤维素，具有2.5-3％乙酰基含量、39.2-45％平均丙酰基含量和2.8-5.4％羟基含量的乙酸丙酸纤维素，具有1.8的DS、13-15％乙酰基含量和34-39％丁酰基含量的乙酸丁酸纤维素，具有2-29％乙酰基含量、17-53％丁酰基含量和0.5-4.7％羟基含量的乙酸丁酸纤维素，具有2.6-3的DS的纤维素三酰化产物，例如纤维素三戊酸酯、纤维素trilamate、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三辛酸酯和纤维素三丙酸酯，具有2.2-2.6的DS的纤维素二酯，例如纤维素二琥珀酸酯、纤维素二棕榈酸酯、纤维素二辛酸酯等、纤维素二辛酸酯等，以及混合纤维素酯例如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等。半渗透性聚合物在美国专利第4077407号中是已知的，并且通过在Encyclopedia of PolymerScience and Technology，第3卷，325-354(1964)，Interscience PublishersInc.，New York，NY中描述的方法可合成它们。
形成外壁20的另外的半渗透性聚合物包括纤维素乙醛二甲基乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯、纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯、纤维素二甲基氨基乙酸酯、半渗透性聚酰胺、半渗透性聚尿烷、半渗透性磺酸化聚苯乙烯、如在美国专利第3173876、3276586、3541005、3541006和3546142号中公开的通过阴离子和阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透性聚合物，如由Loeb等在美国专利3133132号中公开的半渗透性聚合物、半渗透性聚苯乙烯衍生物、半渗透性聚(苯乙烯磺酸钠)、半渗透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)、以及显示10-5-10-2(cc.mil/cm hr.atm)的流体渗透性的半渗透性聚合物，表示为穿过半渗透壁的每大气压的流体静力的或者渗透压差异。聚合物在美国专利第3845770、3916899和4160020号和在Handbook ofCommon Polymers，Scott and Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH中是本领域已知的。
壁20也可以包含流出调节剂。流出调节剂为加入以帮助调节流体渗透性或者通过壁20流出的化合物。流出调节剂可以为流出增强剂或者流出减弱剂。可预先选择这个调节剂以增加或者减少液体流出。对流体例如水渗透性产生显著增加的调节剂经常必须是亲水的，而那些对流体例如水产生显著减少的调节剂经常必须是疏水的。当加入此中时，壁中调节剂的量通常介于约0.01％-20％重量或者更多。流出调节剂可以包括多元醇、聚烷二醇、聚亚烷基二醇；亚烷基二醇的聚酯等。常规的流出增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量二元醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇、聚亚烷基二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-五亚甲基二醇、1，4-六亚甲基二醇等；三元醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。目前优选的流出增强剂包括一组称作pluronics(BASF)的双官能嵌段-共聚物丙二醇的聚氧乙烯衍生物。代表性流出减弱剂包括用烷基或者烷氧基取代的或者用烷基和烷氧基两者取代的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙基酯、邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]、芳基邻苯二甲酸酯例如邻苯二甲酸三苯基酯和丁基苄基邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯、枸橼酸三乙基酯、丙烯酸树脂(eudragit)；不溶性盐例如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等，不溶性氧化物例如氧化钛，粉末状聚合物、颗粒等形式例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚磺酸酯，酯例如用长链烷基酯化的枸橼酸酯、惰性和基本上水不渗透性填充剂、与纤维素基质壁形成材料适配的树脂等。
其它的材料可以包括用于赋予柔韧性和延长性质的半渗透性壁材料，以使壁20更少脆性和提供撕裂强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂，例如邻苯二甲酸二苄基酯、邻苯二甲酸二己基酯、丁基辛基邻苯二甲酸酯、6-11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸酯二异癸基等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯，例如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛基酯、过氧化的脂肪酸盐、三异辛基苯三酸酯(trimellitate)、三异壬基苯三酸酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、过氧化的豆油等。当在此掺入时，壁中增塑剂的量为约0.01％-20％重量或者更高。
除出口小孔以外，盘包衣(pan coating)可以被方便地用于提供完整的剂型。在盘包衣系统中，通过将合适的壁组合物连续喷雾到压制后的含药物层的单或双层片芯(对单层片芯)或者药物层和推挤层上(对双层片芯)，伴随在转盘中的鼓转过程，可沉积壁形成组合物，以形成壁20。由于它的在商业规模下的可行性，可采用盘包衣机。可采用其它的技术将压制片芯的包衣。一旦被包衣，在压缩空气炉或者在温度和湿度控制箱中干燥壁以使剂型脱除制备过程中使用的溶剂。基于可以得到的装置、环境条件、溶剂、包衣剂、包衣厚度等，应按常规选择干燥条件。
也可采用其它的包衣技术。例如，采用空气悬浮法，可以以一种技术形成剂型的壁或者各层壁。这一方法包括在空气流中悬浮和鼓转压制的单层或者双层片芯和半渗透性壁形成组合物，直到壁应用于片芯。空气悬浮法良好地适用于剂型独立形成的壁。在美国专利第2799241号，J.Am.Pharm.Assoc.，第48卷，第451-459页(1959)，同上，第49卷，第82-84页(1960)中描述了空气悬浮法。也可用Wurster空气悬浮包衣机包衣剂型，例如用二氯甲烷甲醇作为壁形成材料的共溶剂。采用共溶剂，可使用Aeromatic空气悬浮包衣机。
通过标准技术制备本发明的剂型。例如，通过湿法制粒技术可以制备剂型。在湿法制粒技术中，采用有机溶剂，例如变性无水乙醇作为制粒流体，将药物和载体混合。在制粒流体部分中，例如以上描述的溶剂，可溶解剩余的成分，将这一后面制备的溶液缓慢加入到药物混合物中并在混合器中继续混合。加入制粒流体直到产生湿的混合物，然后将湿的混合物在施压下通过烘箱盘上预先确定的筛。在压缩空气烘箱中，于24℃-35℃下将混合物干燥18-24小时。然后将干燥的颗粒过筛。接着，将硬脂酸镁或者另一种合适的润滑剂加入到药物颗粒中，并且将颗粒放到研磨机缸中并在缸中研磨混合10分钟。例如，在Manesty压片机或者Korsch LCT压片机中将组合物压制成层。对双层片芯，压制含药物层，并且对着药物层压制类似制备的推挤层组合物的湿的混合物(如果包括)。中间压制一般在约50-100牛顿的压力下发生。最后阶段压制一般在约3500牛顿或者更高的压力下发生，经常为3500-5000牛顿。单层或者双层压制的片芯被进料到干燥包衣压片机，例如Kilian干燥包衣机压片中压制，随后用以上描述的壁材料包衣。
在剂型的药物层末端钻一个或者更多个出口小孔，并且任选可将水溶性外包衣(其可以被着色(例如Opadry着色包衣)或者透明包衣(Opadry Clear))包衣在剂型上以提供完成的剂型。
在另一种制备中，药物和含药物层的其它成分被混合并压制成固体层。层具有对应于在剂型中打算占据的内在尺寸的面积的层的大小，并且它也具有对应于第二推挤层(如果包括)的大小，用于在此形成接触的排列。也可用溶剂混合药物和其它成分并且通过常规方法，例如，求磨、压延、搅拌或者滚磨，混合为固体或者半固体形式，然后压制成预先选择的形状。接着，如果包括，以同样的方法放置渗透聚合物组合物的层，使之与药物层接触。可以通过常规两层压制技术，完成药物制剂和渗透聚合物层的层化。然后可以用上面描述的半渗透性壁材料将压制的片芯包衣。
可被采用的另一种制备方法包括在流化床制粒机中使每层的粉末状成分混合。当粉末状成分在制粒机中被干法捏和时，制粒流体例如在水中的聚(乙烯基吡咯烷酮)被喷雾到粉末上。然后在制粒机中干燥包衣的粉末。当加入制粒流体时，这个方法将所有在此存在的成分制粒。颗粒干燥后，采用捏和机例如V-形捏和机或者传送捏和机，将润滑剂例如硬脂酸或者硬脂酸镁混合到颗粒当中。然后，以上面描述的方法压制颗粒。
在每一剂型中提供出口60。出口60与压制片芯联合用于自剂型中均匀释放药物。在制备剂型期间或者药物传递期间，通过在使用的流体环境下的剂型可提供这一出口。
出口60可以包括自侵蚀、溶解物质或聚合物或者自形成出口小孔的外壁渗透形成或者可形成的圆孔。物质或者聚合物可以包括，例如在例如半渗透壁中的可侵蚀的聚(乙二醇)酸或者聚(内酯)酸；凝胶状纤丝、可除去水的聚(乙烯基乙醇)、可浸出的化合物例如选自无机和有机盐、氧化物和碳水化合物的可除去流体的空穴-形成物。
通过浸出选自下面的成员可形成一个出口或者许多出口山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、枸橼酸钠和甘露糖醇，以提供均匀释放的二维孔穴出口小孔。
出口可具有任何形状，例如圆形、三角形、正方形、椭圆形等，以便于自剂型中均匀计量释放药物。
剂型可以构成为具有一个或者更多个以空间隔开关联的出口或者剂型的一个或者更多个表面。
钻孔，包括机械和激光钻孔，通过半渗透性壁可用于形成出口小孔。在Theeuwes和Higuchi在美国专利第3916899号中和Theeuwes等在美国专利第4088864号中公开这样的出口和形成这样出口的设备，每一个通过引用在此全部结合到本文中。目前优选采用单一出口小孔。
本发明独特的释放速率曲线提供24小时的有效的羟考酮疗法。用即释药物外包衣传递给药后，剂型释放羟考酮约24小时并且此后控制药物持续传递直到片芯停止释放药物。
本发明的释放速率的特征在于T70为约10-20小时，优选为15-18小时并且更优选约17小时。本发明的剂型的其它特征在于具有Cmax，其发生在给药后大于15小时并且小于两倍的C24，以在24小时内建立更平稳的血浆浓度曲线。曲线在即释包衣的情况下是显著的，并且直到给药后约15小时才发生它的副峰(concomitant peak)血浆浓度、最大血浆浓度。这个新的曲线提供有效的疗法，同时维持药物血浆水平低得足以减少与高血浆浓度水平有关的副作用。这一传递曲线也提供24小时的效果而没有高血浆水平和没有亚治疗血液水平。
按照以上引用的通过用常规即释剂型实践得到的信息，如果需要，在本发明的持续释放剂型的药物层中可以提供约10mg直到最多可达100mg或者更多的量的羟考酮。在目前优选的本发明的一天一次剂型的单一药物层实施方案中，药物层包含每剂型20mg-80mg羟考酮的剂量的羟考酮。
代表性剂型具有大于14小时的T70值并且在大于约22小时的时间期间内持续释放羟考酮。给药后约2小时内，每一种不同的剂型在连续约22小时或者以上的延长时间内，以均匀的释放速率下自片芯释放羟考酮。在优选实施方案中的这一释放在接着即释包衣释放之后进行。
在本发明的一天一次剂型的双层实施方案中，剂型具有约15-18小时的T70，且优选为约17小时并提供羟考酮释放至少24小时的持续时间期间。给药后约2小时内，羟考酮以均匀释放速率在延长的时间期间持续释放。在这种均匀释放速率的延长的时期后，药物释放持续几个小时直到剂型消耗完全。
当如在标准释放速率试验例如在此描述的试验中测定的那样，药物以均匀的释放速率释放时，本发明的剂型在包括延长的时间的持续时间期间内显示药物的持续释放。当给予患者时，本发明的剂型在延长的时间期间内提供比那些用即释剂型得到的更少变化的患者体内的血浆药物浓度。当本发明的剂型在每天一次的基础上连续给药时，本发明的剂型提供治疗有效的平均稳态血浆羟考酮浓度，而提供给药后在延长的时间下发生的稳态峰血浆羟考酮浓度并且显示比给予即释羟考酮剂型和现有的延长释放剂型后发生的稳态峰血浆羟考酮浓度更少的数量。
本发明包括治疗对用羟考酮治疗有反应的疾病状态和病症的方法，该方法为通过口服给予患者羟考酮持续释放剂型。该方法用适用于在至少约20小时，优选22小时或者更长的延长的时间期间内，以介于约1％/hr至6％/hr的均匀释放速度释放化合物的剂型实施。
通过每天一次口服给予患者羟考酮剂型用于治疗疼痛的前述方法的实践为优选。可以用本发明的羟考酮剂型和方法治疗其它的疾病状态和病症，它们可以表现为或者临床诊断为疼痛症状。另外，也可以用本发明的剂型和方法治疗可表现为或者可不表现为与疼痛有关但可对用羟考酮治疗有反应的其它的疾病状态和病症。
在下面的实施例中一般性描述了制备本发明的剂型的优选方法。除非另外指明，所有的百分比为重量百分比。
本发明的实施例的描述下面的实施例阐述本发明并且他们不应被看作以任何方式限制本发明的范围，就象按照本公开、绘图和附属的权利要求，这些实施例和其他的等价物对本领域技术人员是显而易见的。
实施例1盐酸羟考酮双凸面成型双层(Biconvex Shaped Bilayer)20mg系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将1933g盐酸羟考酮(USP)、7803g具有平均分子量200000的聚(环氧乙烷)和200g具有平均分子量40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到流化床制粒机滚筒中。接着通过将500g的相同的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于4500g水中制备粘合剂溶液。通过将2000g粘合剂溶液喷雾，将干燥物料经流化床制粒。接着，在制粒机中将湿的制粒物干燥为可接受的潮湿含量，并且采用通过7目筛筛分。然后，将制粒物转移至捏合机中并与2g作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯混合，用25g硬脂酸镁润滑。
随后，如下制备推挤组合物首先，制备粘合剂溶液。将15.6kg的具有平均分子量40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于104.4kg水中。然后，采用带有21目筛的Quadro Comil将24kg氯化钠和1.2kg氧化铁筛分。然后，将筛分的物料和88.44kg聚(环氧乙烷)(分子量大约2000000)加入到流化床制粒机的滚筒中。干燥的物料被变成流体并混合，同时自3个喷嘴将46.2kg粘合剂溶液喷雾在粉末上。在流化床隔室中将制粒物干燥成可接受的湿度水平。采用带有7目筛的流动空气研磨机(Fluid Air mill)将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与15g丁基化羟基甲苯混合并用294g硬脂酸镁润滑。
接着，盐酸羟考酮药物组合物和推挤组合物被压制成双层片。首先，将113mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入103mg推挤组合物并使这些层压制成5/16”直径圆形，标准凸面的双层排列。
用半渗透膜包衣双层排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕喷雾在盘包衣机中的双层排列上直到约39mg的膜被施加于每片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻一个40密耳(1mm)出口通道，以使药物层与剂型系统的外部连接。通过45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。钻孔后，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
下一步，用即释药物外包衣对钻孔和干燥的系统包衣。药物外包衣为含157.5g的羟考酮HCl(USP)和850g具有平均分子量为11200的羟丙基甲基纤维素的8％固体水溶液。药物外包衣溶液被喷雾到干燥的包衣的片芯上直到达到每系统约8mg的平均湿法包衣重量。
下一步，药物外包衣系统被着色外包衣。着色外包衣为12％Opadry在水中的固体混悬液。将着色外包衣混悬液喷雾到药物外包衣系统上直到达到每系统约8mg的平均湿法包衣重量。
下一步，将着色外包衣系统透明包衣。透明包衣为Opadry在水中的5％固态溶液。将透明包衣溶液喷雾到着色包衣的片芯上直到达到每系统约3mg的平均湿法包衣重量。
下一步，当它们在盘包衣机上翻滚时通过在系统上使蜡分散，用大约1g的Carnuaba蜡将透明包衣系统包衣。
通过这一制备方法生产的剂型被设计成自含15％羟考酮HCl(USP)和85％羟丙基甲基纤维素的外包衣即释传递1mg盐酸羟考酮(USP)随后自含17.7％盐酸羟考酮(USP)、78.03％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.02％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁的片芯控制传递19mg羟考酮HCl(USP)。推挤组合物由73.7％具有分子量7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、具有平均分子量为40000的5％聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁组成。半渗透壁由39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和1％聚乙二醇组成。剂型包含一个通道，其在药物侧面中心40密耳(1mm)处。最后的剂型含着色外包衣、透明外包衣和蜡包衣并具有每小时0.93mg盐酸羟考酮(USP)的平均释放速率(4.66％/hr)。
实施例2盐酸羟考酮双凸面成型双层80mg系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将32.28kg盐酸羟考酮(USP)、63.73kg平均分子量为200000的聚(环氧乙烷)加入到流化床制粒机滚筒中。接着通过将5.45kg具有平均分子量40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于40kg水中制备粘合剂溶液。通过用33.3kg粘合剂溶液喷雾，将干燥物料经流化床制粒。接着，在制粒机中将湿的制粒物干燥为可接受的潮湿含量，并且通过采用7目筛筛分。然后，将制粒物转移至捏合机中并与0.02kg作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯混合并用0.25kg硬脂酸镁润滑。
随后，如下制备推挤组合物首先，制备粘合剂溶液。将15.6kg的具有平均分子量40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于104.4kg水中。然后，采用带有21目筛的Quadro Comil将24kg的氯化钠和1.2kg的氧化铁筛分。将筛分的物料和88.44kg聚(环氧乙烷)(分子量为大约2000000)加入到流化床制粒机的滚筒中。干燥的物料被变成流体并混合，同时自3个喷嘴将46.2kg粘合剂溶液喷雾在粉末上。在流化床隔室中将制粒物干燥成可接受的湿度水平。采用带有7目筛的流动空气碾磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与15g丁基化羟基甲苯混合并用294g硬脂酸镁润滑。
接着，盐酸羟考酮药物组合物和推挤组合物被压制成双层片。首先，将250mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入192mg推挤组合物并使这些层压制成13/32”(1.03cm)直径圆形，标准凸面的双层排列。
用半渗透壁包衣双层排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)溶剂混合液中以制成5.5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕喷雾在盘包衣机中的双层排列上，直到约40mg的膜被施加于每片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻一个40密耳(1mm)出口通道，以使药物层与剂型的外部连接。通过45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。钻孔后，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
下一步，用即释药物外包衣包衣钻孔和干燥的系统。药物外包衣为含1.08kg的羟考酮HCl(USP)和6.1kg具有平均粘度为3厘泊的羟丙基甲基纤维素的13％固体水溶液。药物外包衣溶液被喷雾到包衣的系统上，直到达到每系统约31mg的平均湿法包衣重量。
下一步，药物外包衣系统被着色外包衣。着色外包衣为Opadry在水中的12％固体混悬液。将着色外包衣混悬液喷雾到药物外包衣系统上，直到达到每系统约36mg的平均湿法包衣重量。
下一步，将着色外包衣系统透明包衣。透明包衣为Opadry在水中的5％固态溶液。将透明包衣溶液喷雾到着色包衣的系统上，直到达到每系统约7mg的平均湿法包衣重量。
下一步，当它们在盘包衣机上翻滚时，通过在系统上使蜡分散，用大约100ppm的Carnuaba蜡将透明包衣系统包衣。
通过这一制备方法生产的剂型被设计成自含15％羟考酮HCl(USP)和85％羟丙基甲基纤维素的外包衣即释传递4mg盐酸羟考酮(USP)，随后自含32％盐酸羟考酮(USP)、63.73％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.02％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁的片芯，控制传递76mg羟考酮HCl(USP)。推挤组合物由73.7％具有分子量7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁组成。半渗透壁由39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和1％聚乙二醇组成。剂型包含一个通道，其药物侧面中心40密耳(1mm)处。最后的剂型含着色外包衣、透明外包衣和蜡包衣并具有每小时4.42mg盐酸羟考酮(USP)的平均释放速率(5.52％/hr)。
实施例3盐酸羟考酮囊形片剂23.1mg系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将23.1g盐酸羟考酮、166.5g具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、10.0g具有平均分子量40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。
然后将80ml变性无水乙醇缓慢加入到混和的物料中，持续混合约2分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过16-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，先后用1.0g的硬脂酸和0.5g的硬脂酸镁润滑。
接着，如下制备推挤组合物首先，制备粘合剂溶液。将5.2kg具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
采用带有21目筛的Quadro Comil将22400g的氯化钠筛分。
然后，将1120g的氧化铁通过40目筛。接着，将所有筛分的物料、82540g含分子量为7000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒机(Glatt Fluid Bed Granulator’s)的滚筒中。将滚筒连接到制粒机上并开始制粒过程以进行制粒。接着，将干燥粉末空气悬浮并混合。然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾到粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；过程气流为2000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每30秒振摇滤袋10秒以分离(unglue)任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，使43080g包衣制粒的颗粒继续干燥过程。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。
采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与56g丁基化羟基甲苯混合并用280g硬脂酸润滑。
接着，在Carver压片机(Carver Tablet Press)上将盐酸羟考酮药物组合物和推挤组合物压制成双层片。首先，将164.3mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入109.5mg推挤组合物并并用约1/2公吨压头将这些层压制成13/64”(0.516cm)直径深度、凹面、纵向分层排列。
用亚包衣层包衣双层排列。壁形成组合物包含具有平均分子量为60000的70％羟丙基纤维素和具有平均分子量为40000的的标记为K29-32的30％聚(乙烯基吡咯烷酮)。在乙醇中溶出壁形成组合物以制备6％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机(Vector HiCoater)中的双层上。
用半渗透壁包衣亚包衣的排列上。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机中的亚包衣的排列上。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻一个35密耳(0.889mm)出口通道，以使药物层与剂型的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥66小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时，以除去过量的水分。通过这一制备方法生产的剂型提供11.5％盐酸羟考酮(USP)、82.78％的具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4.97％的具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.5％硬脂酸和0.25％硬脂酸镁。推挤组合物包含73.7％具有分子量为7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸。半渗透壁包含含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。剂型包含一个通道、35密耳(0.889mm)处，它具有0.77mg/hr的盐酸羟考酮平均释放速率。
实施例4盐酸羟考酮23.1g双层系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将23.1g盐酸羟考酮、156.5g具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、10.0g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)和10.0g氯化钠加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。然后将80ml变性无水乙醇缓慢加入到混和的物料中，持续混合约2分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过16-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，先后用1.0g的硬脂酸和0.5g的硬脂酸镁润滑。
接着，如下制备推挤组合物首先，制备粘合剂溶液。将3.4kg具有平均分子量为11200的羟丙基甲基纤维素溶于30.6kg水中。
采用带有21目筛的Quadro Comil将27000g氯化钠筛分。
然后，将900g氧化铁通过40目筛。接着，将所有筛分的物料、57300g含分子量为2000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)和1800g具有平均分子量为11200的羟丙基甲基纤维素加入到Glatt流化床制粒机的滚筒中。将滚筒连接到制粒机上并开始制粒过程以进行制粒。接着，将干燥粉末空气悬浮并混合。然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾到粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；过程气流为3000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每分钟振摇滤袋10秒以分离任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，使27000g包衣制粒的颗粒继续干燥过程。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。
采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与72g丁基化羟基甲苯混合并用225g硬脂酸镁润滑。
接着，在Carver压片机上将盐酸羟考酮药物组合物和推挤组合物压制成双层片。首先，将113mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入87mg推挤组合物并将这些层用约1/2公吨压头压制成5/16”(0.794cm)直径双层排列。
用半渗透壁包衣双层排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机中的双层排列上。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻一个20密耳(0.508mm)出口通道，以使药物层与剂型的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。通过这一制备方法生产的剂型提供18.7％盐酸羟考酮(USP)、75.55％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4.96％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.5％硬脂酸和0.25％硬脂酸镁。推挤组合物包含63.67％具有分子量为7000000的聚(环氧乙烷)、30％氯化钠、5％具有平均分子量为11200的羟丙基甲基纤维素、1％氧化铁、0.08％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁包含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇组成。剂型包含一个通道、于20密耳(0.508mm)处，它具有1.1mg/hr的盐酸羟考酮平均释放速率。
实施例5盐酸羟考酮单层基本渗透泵系统这一系统表示通过带有传递小孔的半渗透壁围绕的，含药物的渗透片芯。当暴露于水时，通过膜渗透性并且通过片芯成分的渗透压力测定片芯在控制速率下渗入水的渗透性。由于恒定的内部体积，系统传递与溶剂摄取的体积等量的体积的饱和溶液。
下面显示了原型系统制剂羟考酮HCl 68mg单层基本渗透泵系统片芯羟考酮HCl 18.9％甘露糖醇，NF 73.1聚(乙烯基吡咯烷酮)，USP，Ph Eur(K29-32)1.0％交联聚(乙烯基吡咯烷酮)3.0％HPMC，2910，USP，5cps 3.0％硬脂酸镁，NF 1.0％总片芯重量378mg半渗透壁纤维素乙酸酯，NF，320 90％聚乙二醇3350，NF，LEO 10％溶剂丙酮88％，水12％包衣溶液含5％固体如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将37.8g盐酸羟考酮、146.2g甘露糖醇、2.0g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)和6.0g羟丙基甲基纤维素(HPMC)2910加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。
接着，将干燥物料混合30秒。然后将70ml变性无水乙醇缓慢加入到混和的物料中，持续混合约1分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过12-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，与6.0g交联聚(乙烯基吡咯烷酮)混合并且捏合1分钟。然后用2.0g的硬脂酸镁将颗粒润滑30秒。
在Carver压片机上将羟考酮HCl药物组合物压制成单层片。首先，将378mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中，然后用约Y 2a公吨的压头压制成3/8”(0.375cm)的直径单层排列。
用半渗透壁包衣压制的排列。壁形成组合物包含具有32.0％乙酰基含量的90％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的10％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(88∶12wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机中的双层排列上。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻两个10密耳(0.25mm)出口通道(片剂的每一侧一个)，以使药物层与制剂系统的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时从膜中除去残余的溶剂。
接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
实施例6盐酸羟考酮73.6mg双层系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将73.6g盐酸羟考酮、121.4g具有平均分子量为200000的高粘度聚(环氧乙烷)和4g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。然后将70ml变性无水乙醇缓慢加入到混和的物料中，持续混合约3分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过12-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，用1.0g的硬脂酸镁润滑。
如下制备推挤组合物首先，制备粘合剂溶液。将5.2kg的具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
然后，采用带有21目筛的Quadro Comil将22400g的氯化钠筛分。接着，将1120g氧化铁通过21目筛。然后，将所有筛分的物料、82540g含分子量7000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒机的滚筒中。将滚筒连接到制粒机上并开始制粒过程以进行制粒。接着，将干燥粉末空气悬浮并混合。然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾到粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；而过程气流为2000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每30秒振摇滤袋10秒以分离(unglue)任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，使43080g包衣制粒的颗粒继续干燥过程。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与56g丁基化羟基甲苯混合并用280g硬脂酸润滑。
将羟考酮HCl药物组合物和推挤组合物在Carver压片机上压制成双层片。首先，将194mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入149mg推挤组合物，并用约Y 2a公吨的压头将这些层压制成3/8”(0.375cm)直径双层排列。
用亚包衣层包衣双层排列。壁形成组合物包含具有平均分子量为60000的70％羟丙基纤维素和具有平均分子量为40000的标记为K29-32的30％聚(乙烯基吡咯烷酮)。使壁形成组合物溶于乙醇中以制成6％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机中的双层上。
用半渗透壁包衣亚包衣的排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在12”矢量高速包衣机中的双层排列上。
接着，通过半渗透壁将一个25密耳(0.64mm)出口通道机械钻孔以使药物层与剂型的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
通过这一制备方法生产的剂型提供36.8％盐酸羟考酮(USP)、60.7％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4.0％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.5％硬脂酸镁。推挤组合物包含73.7％具有分子量7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁包含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
剂型包含一个通道，于25密耳(0.64mm)处，它具有5mg/hr的盐酸羟考酮平均释放速率。
实施例7盐酸羟考酮双凸面成型9.5mg双层系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将8.2g盐酸羟考酮、72.55g分子量为约200000的聚(环氧乙烷)、4g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)、15g氯化钠加入到Kitchen Aid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。然后将70ml变性无水乙醇缓慢加入到捏合的物料中，持续混合约3分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过12-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，用0.25g的硬脂酸镁润滑。
如下制备推挤组合物制备粘合剂溶液。将5.2kg具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
然后，采用带有21-目筛的Quadro Comil将22400g的氯化钠筛分。接着，将1120g的氧化铁通过21-目筛。然后，将所有筛分的物料与82540g含分子量为7000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒机的滚筒中。接着，将干燥粉末空气悬浮并在制粒室中混合约2分钟。然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾到粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；过程气流为2000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每30秒振摇滤袋10秒以分离(dislodge)任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，在75摄氏温度下干燥，使43080g包衣制粒的颗粒在制粒室中干燥至丧失约1.5％的水分。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与56g丁基化羟基甲苯混合并用280g硬脂酸润滑。
在Carver压片机上将羟考酮HCl药物组合物和推挤组合物压制成双层片。首先，将122mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入94mg推挤组合物，并用约Y 2a公吨压头将这些层压制成5/16”(0.312cm)直径双层排列。
用半渗透膜包衣双层排列。壁形成组合物为具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。将干燥物料溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。将壁形成组合物喷雾到和围绕在24”矢量高速包衣机中的双层排列上。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻一个40密耳(1.01mm)出口通道，以使药物层与剂型的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
通过这一制备方法生产的剂型提供8.2％盐酸羟考酮(USP)、72.55％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4.01％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.25％硬脂酸镁。推挤组合物包含73.7％具有分子量为7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁包含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇组成。剂型包含一个通道、40密耳(1.01mm)处，和35mg的膜，在0.5mg/hr平均释放速率下，于71.6％零级曲线下它传递9.5mg的盐酸羟考酮。
实施例8具有8.2％药物载荷的盐酸羟考酮双凸面成型双层系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将16.4g盐酸羟考酮、145.1g具有平均分子量200000的高粘度聚(环氧乙烷)、30g氯化钠和8g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。然后将约70ml变性无水乙醇缓慢加入到捏合的物料中，持续混合约3分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过12-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，用0.5g的硬脂酸镁润滑。
如下制备非药物渗透推挤组合物首先，通过将5.2kg具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中，制备粘合剂溶液。
然后，采用带有21-目筛的Quadro Comil将22.4kg的氯化钠筛分。接着，将1120g的氧化铁通过21-目筛。然后，将所有筛分的物料、82540g含分子量为7000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒机的滚筒中。将滚筒连接到制粒机上并开始制粒过程以进行制粒。接着，将干燥粉末空气悬浮并混合。
然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾到粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；过程气流为2000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每30秒振摇滤袋10秒以分离任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，使43080g包衣制粒的颗粒继续干燥过程。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与56g丁基化羟基甲苯混合并用280g硬脂酸润滑。
在Carver压片机上将羟考酮HCl药物组合物和推挤组合物压制成双层片。首先，将122mg药物组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入94mg推挤组合物，并将这些层用约1/2公吨的压头压制成5/16”(0.313cm)直径双层排列。
用半渗透壁包衣双层排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻一个40密耳(1mm)出口通道，以使药物层与系统的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
通过这一制备方法生产的剂型提供8.2％盐酸羟考酮(USP)、72.55％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、4.0％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、15％氯化钠和0.25％硬脂酸镁。
推挤组合物包含73.7％具有分子量7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。
半渗透壁包含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
使用粘度70cps的药物层(共通过组合氯化钠和PolyoxN 150得到)采用以上实施例制备的产品应提供释放指数37.5％的系统。
实施例9具有32％药物载荷的盐酸羟考酮双凸面成型双层系统如下制备适合、设计和成型为渗透型药物传递装置的剂型将67.4g盐酸羟考酮、127.6g具有平均分子量为200000的高粘度聚(环氧乙烷)和2g具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滚筒中。接着，将干燥物料混合30秒。然后将约70ml变性无水乙醇缓慢加入到混和的物料中，持续混合约3分钟。接着，室温下将新鲜制备的湿颗粒干燥约18小时，使之通过12-目筛。接着，将颗粒转移至合适的容器中，混合，用1.0g的硬脂酸镁润滑。
如下制备非药物渗透推挤组合物。首先，制备粘合剂溶液。通过将5.2kg具有平均分子量为40000的标记为K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。然后，采用带有21-目筛的Quadro Comil将22400g的氯化钠筛分。接着，将1120g的氧化铁通过21-目筛。然后，将所有筛分的物料、82540g含分子量为7000000的药学上可接受的聚(环氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒机的滚筒中。将滚筒连接到制粒机上并开始制粒过程以进行制粒。接着，将干燥粉末空气悬浮并混合。然后，自3个喷嘴将粘合剂溶液喷雾在粉末上。在该过程期间如下监控制粒条件总溶液喷雾速率为700g/分钟；入口温度为45℃；过程气流为2000m3/hr。
当喷雾粘合剂溶液时，每30秒振摇滤袋10秒以分离任何可能的粉末状沉积物。在溶液喷雾结束时，使43080g包衣制粒的颗粒继续干燥过程。关闭机器，自制粒机中移出包衣的颗粒。采用带有7目筛的流动空气研磨机将包衣的颗粒筛分。将制粒物转移至传送转鼓，与56g丁基化羟基甲苯混合并用280g硬脂酸润滑。
在Carver压片机上将羟考酮HCl药物组合物和推挤组合物压制成双层片。首先，将249mg盐酸羟考酮组合物加入到模槽中并预压制，然后，加入192mg推挤组合物，并将这些层用约1/2公吨的压头将这些层压制成13/32”(0.406cm)直径双层排列。
用半渗透壁包衣双层排列。壁形成组合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纤维素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成组合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶剂中以制成5％固态溶液。
接着，穿过半渗透壁，用机械钻一个40密耳(1mm)出口通道，以使药物层与系统的外部连接。通过在45℃和45％湿度下干燥48小时除去残余的溶剂。接着，将渗透系统于45℃干燥4小时以除去过量的水分。
通过这一制备方法生产的剂型提供33.7％盐酸羟考酮(USP)、63.8％具有分子量为200000的聚(环氧乙烷)、2.0％具有分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.5％硬脂酸镁。推挤组合物包含73.7％具有分子量为7000000的聚(环氧乙烷)、20％氯化钠、5％具有平均分子量为40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁包含39.8％乙酰基含量的99wt％纤维素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
使用粘度57cps的药物层(其通过使用PolyoxN 150得到)，采用以上实施例制备的产品应提供释放指数34.4％的系统。
本发明用途的公开本发明也涉及给予需要疼痛缓解的患者1-500mg的羟考酮的方法。在一次给药中，该方法包括允许口服给予患者1-500mg选自自治疗组合物给予的羟考酮碱或者羟考酮盐的羟考酮，具有50000-750000分子量的20-375mg的聚(环氧烷)、具有5000-350000分子量的0.01-25mg的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.01-10mg的润滑剂，其组合物在延长时间的期间内提供羟考酮疗法。
本发明也涉及给予患者1-500mg的羟考酮的方法，允许口服给予患者1-500mg，其从含可渗透到含水-生物流体且不渗透到羟考酮通道的半渗透壁的剂型中给予。半渗透壁围绕包含羟考酮药物组合物和推挤组合物的内部空间或者隔室。羟考酮药物组合物包含1-500mg的羟考酮、具有50000-750000分子量的20-375mg的聚(环氧烷)、具有5000-350000分子量的0.01-25mg的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0-10mg的润滑剂。推挤组合物包含20-375mg的水凝胶聚合物，例如1000000-10000000分子量的聚(环氧烷)、0-75mg的osmagent、0-75mg的羟基烷基纤维素、0.01-5.5mg的着色剂、0.01-10mg的润滑剂以及0-10mg的抗氧化剂，出口意指通过流体穿过半渗透壁渗入到剂型中，引起羟考酮组合物变成可分散的并引起推挤组合物膨胀并推动羟考酮组合物通过出口，用于自剂型传递羟考酮的半渗透壁，因而，通过剂型的结合作用，在持续的时间期间内，于控制的速率下，以治疗有效的剂量传递羟考酮。
图5描绘了羟考酮治疗第1天的平均血浆羟考酮浓度曲线。通过带有黑色圆圈的实线图示了渗透型控制延长释放剂型的结果。这一剂型每天给药一次，其含20mg的羟考酮。
图6描绘了第4和第5天稳态羟考酮治疗后的平均血浆羟考酮浓度。在图6中，带有黑色圆圈的实线指每天给药一次的本发明渗透剂型的血浆曲线，剂型含20mg的羟考酮。
本发明提供给予患者羟考酮的方法，产生羟考酮血浆浓度的方法。本发明的方法提供允许口服给予患者在最多可达24小时的连续的时间内，以控制的速率给予羟考酮的剂型，以用于其预定的治疗。该方法也包括口服给予患者来自单一剂型的治疗剂量的羟考酮，所述剂型在24小时内给予羟考酮。本发明的方法还包括给予羟考酮用于首先产生血浆中羟考酮浓度，第二，升高血浆中的羟考酮浓度，及第三，血浆中持续的羟考酮浓度。
前面的说明书包括尽可能多的已被公开的实施方案。应理解按照公开的原理，在不违背本发明的情况下，在此可以进行各种修改和改进。
权利要求
1.一种一天一次给予羟考酮的控释口服剂型，它包含(a)药物片芯，它包含(i)渗透剂，和(ii)低剂量的羟考酮，或者一种或者更多种它的药学上可接受的盐，(b)至少部分围绕药物片芯的半渗透膜，和(c)通过半渗透膜的出口小孔，其与药物片芯相通以使羟考酮释放到环境中，其中在环境中水合的药物片芯显示约50cps-100cps的粘度。
2.权利要求1的剂型，其中所述渗透剂为氯化钠。
3.权利要求1的剂型，其中所述渗透剂以0％-约25％重量的总剂型的量存在。
4.权利要求1的剂型，其中所述渗透剂以15％-约25％重量的总剂型的量存在。
5.权利要求1的剂型，其中所述低剂量的羟考酮以约5％-15％重量的总剂型的量存在。
6.权利要求1的剂型，其中所述药物片芯还包含聚环氧烷聚合物。
7.权利要求1的剂型，它还包含不含羟考酮的可膨胀层。
8.一种在患者中治疗对给予羟考酮有反应的疾病的方法，它包括口服给予所述患者权利要求1的剂型。
9.一种一天一次给予羟考酮的控释口服剂型，它包含(a)药物片芯，它包含(i)高剂量的羟考酮，或者一种或者更多种它的药学上可接受的盐，和(ii)不包含渗透剂，(b)至少部分围绕药物片芯的半渗透膜，和(c)通过半渗透膜的出口小孔，其与药物片芯相通以使羟考酮释放到环境中，其中在环境中水合的所述药物片芯显示约50cps-100cps的粘度。
10.一种在患者中治疗对给予羟考酮有反应的疾病的方法，它包括口服给予所述患者权利要求9的剂型。
11.权利要求9的剂型，其中所述高剂量的羟考酮以约15％-40％重量的总剂型的量存在。
12.权利要求9的剂型，其中所述高剂量的羟考酮以约17.7％-36.8％重量的总剂型的量存在。
13.权利要求9的剂型，它还包含渗透剂。
14.一种一天一次给予羟考酮的控释口服剂型，它包含(a)药物片芯，它包含(i)渗透剂，和(ii)低剂量的羟考酮，或者一种或者更多种它的药学上可接受的盐，(b)至少部分围绕药物片芯的半渗透膜，和(c)通过半渗透膜的出口小孔，其与药物片芯相通以使羟考酮释放到环境中，其中所述释放指数为约20％-100％。
15.一种一天一次给予羟考酮的控释口服剂型，它包含(a)药物片芯，它包含(i)高剂量的羟考酮，或者一种或者更多种它的药学上可接受的盐，和(ii)不包含渗透剂，(b)至少部分围绕药物片芯的半渗透膜，和(c)通过半渗透膜的出口小孔，其与药物片芯相通以使羟考酮释放到环境中，其中所述释放指数为约20％-100％。
16.一种渗透药物组合物，它包含高剂量的羟考酮和聚合物载体，且不包含渗透剂。
全文摘要
本发明描述了用于在延长的时间期间内控制释放羟考酮的剂型、组合物和方法。本发明公开了使用仅有羟考酮、聚合物载体和变化量的盐的药物组合物用于传递变化剂量的羟考酮，以提供具体粘度的用于以所需的释放速率传递药物的水合药物片芯的新方法。本发明通过在操作中加入或减少药物组合物中的盐，借助调节水合药物层的粘度起作用。这个系统不依赖于溶解度增强剂或pH调节剂。当每天给药一次时，持续释放剂型提供治疗有效的平均稳态血浆羟考酮浓度。
文档编号A61K9/22GK1671358SQ03817766
公开日2005年9月21日 申请日期2003年5月28日 优先权日2002年5月31日
发明者T·A·芬克, A·D·艾尔, D·J·约翰逊, P·施瓦南德 申请人:阿尔扎公司