抗病毒7－脱氮－d－核苷及其用途的制作方法

专利名称：抗病毒7－脱氮－d－核苷及其用途的制作方法
相关申请的相互参考本申请要求2002年7月25日提交的美国临时专利申请第60/398,424的权益，其中本文将该临时申请完全引用作为参考。
发明
背景技术：
领域本发明普遍涉及传染性疾病的治疗，具体涉及用于制备抗病毒试剂的方法和化合物，及抗病毒试剂的治疗用途，特别涉及抗病毒D-核苷及其衍生物，尤其特别涉及抗病毒7-脱氮-D-核苷及其衍生物。
相关领域的描述病毒感染，例如人乙型肝炎病毒引起的感染是肝病的主要原因，并且可发展为更严重的并发症，如肝硬化和肝细胞癌(HCC)。核苷及核苷类似物已经被作为抗病毒化合物研究了很长时间。
例如，已经研究了包括HIV逆转录酶抑制剂(如 AZT、ddI、ddC和d4T)在内的多种D-核苷类似物，且目前已将其作为抗病毒试剂。某些核苷类似物(包括7-脱氮鸟嘌呤核苷和3-脱氮鸟嘌呤核苷及核苷酸)已经被证明对某些DNA和RNA病毒具有抗病毒活性(参见，例如Revanker et.al.J.Med.Chem.271389，1984)。某些7-脱氮鸟嘌呤-C-核苷和9-脱氮鸟嘌呤-C-核苷表现出保护小鼠免受Semliki Forest(赛姆利基森林)病毒的致命威胁的能力(Girgis et al.，J.MED.Chem.332750，1990)。而其它核苷则已经被作为免疫调节剂进行了检验(参见，例如Weigle，W.O.，CRC Crit Rev.Immunol.7285，1987(作为回顾)；Lin et al.，J.Med.Chem.281194，1985；Reitz et al.，J.Med.Chem.273561，1994及Michael et al.，J.Med.Chem.363431，1993；Bonnet et al.，J.Med.Chem.36635，1993；美国专利第4,328,336和5,041,542号)。类似地，嘌呤L-核苷类似物已经被作为抗病毒试剂进行了研究(参见，例如国际申请WO 98/16184)。
针对HBV感染，已经采用了多种策略试图治疗慢性HBV感染。最常用的治疗方法包括使用拉夫米定(lamivudine)(3TC)和干扰素-α，以及最近在美国采用的使用阿的福韦酯(adefovir dipivoxil)的治疗方法。然而，这些现有的治疗方法仍然会产生额外的副作用，而且在某些情况下其效果有限。
因此，需要确定和开发具有提高的活性和较低毒性的(且不会造成其它不必要的副作用)对HBV有治疗效果的抗病毒试剂。本发明满足这些需求，且额外具有其它相关的优点。

发明内容
本发明主要提供核苷衍生物，特别是7-脱氮-D-核苷及这些化合物的用于治疗或预防例如病毒感染(诸如由乙型肝炎病毒引起的)的组合物。特别地，本发明提供具有意想不到的对HBV的高抑制活性的7-脱氮-D-核苷和其类似物及衍生物。
一方面本发明提供式(I)所示的抗病毒化合物及其药物可接受的盐 其中R1为氢、C1-C6烃基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3独立地为氢、C1-C6烃基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、杂环基，或R2、R3及与它们相连的碳共同组成五元环；R4为氢、OH、C1-C6烃基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基、NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5独立地为C1-C6烃基、C5-C6环烃基或芳基；每一R6、R7、R8和R9独立地为氢、OH、C1-C6烃基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成环氧化物或双键；每一Y和Y’独立地为N或CH；且Z为CO、C(O)NH或SO2。在某些实施方案中，任何前述化合物中R1为NH2、R2为卤素或C1-C4烃基、且R3和R4为氢；或R1为NH2、R2为氢或卤素、R3为卤素或C1-C4烃基、且R4为氢；或R1为NH2、每一R2和R3独立地为氢或卤素、且R4为C1-C4烃基；或R1为NH2、R2和R3及与它们相连的碳原子共同形成戊烯环、且R4为氢；或R1为氢或C1-C4烃基、R2和R3独立地为氢或卤素、且R4为氢；或R1为NH2，每一R2和R3独立地为氢或卤素、且R4为NHZR5。在其它实施方案中，任何前述化合物中R6、R7、R8和R9为氢；或R6、R8和R9为氢、且R7为OH；或R6和R9为氢、R7为C1-C4烃基、且R8为OH；或R6和R9为氢、R7为NHZR5、且R8为OH；或R6和R9为氢、R7为F、且R8为OH；或R6为C1-C4烃基、R7和R9为氢、且R8为OH。在另一实施方案中，所述化合物具有结构式(II) 另一方面，本发明提供含有任意前述化合物及药物可接受的载体、赋形剂和稀释剂的药物组合物。在其它实施方案中，该药物组合物还包括诸如明矾的辅料。在另一实施方案中，该组合物还包括其它抗菌试剂，例如一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗炎剂及其它抗病毒剂。
又另一方面，本发明提供治疗或预防病毒感染的方法，包括给予有需要的个体有效治疗或预防病毒感染的剂量的任意前述抗病毒化合物或含有这种化合物的组合物。在某些实施方案中，所述抗病毒化合物或组合物是口服、局部或全身给药的。在另一优选的实施方案中，给予该组合物来治疗或预防由乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒感染。
再另一方面，本发明提供任意前述化合物或组合物在医疗方面的用途。在某些实施方案中，所述化合物或组合物被用于制造治疗病毒感染的制剂或药物。在一个实施方案中，该病毒感染是由单链DNA病毒引起的，而在相关实施方案中，该单链DNA病毒是HBV。
附图的简要说明

图1所示为生成中间体化合物4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3的反应方案。
图2所示为生成抗病毒化合物4-氨基-5-氟-7-(2’-脱氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(4-amino-5-fluoro-7-(2’-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrrolo[2，3-d]pyrimidine)6的反应方案。
发明的详细描述如上所述，本发明提供治疗或预防感染性疾病的抗病毒核苷类似物及其衍生物的组合物，及其使用和制备方法。特别地，这些核苷类似物及其衍生物用于治疗或预防诸如乙型肝炎病毒(HBV)感染的病毒感染。因此，本发明通常涉及如下意外的发现，即某些核苷类似物及其衍生物具有意想不到的高抗HBV活性。因此，本发明化合物可用作例如研究HBV感染的生物学机理(例如复制和传递)的体外分析和基于细胞的分析的研究工具，而且可用作预防或治疗HBV感染和HBV相关疾病的可能的治疗药物。下面具体描述本发明中适于应用的核苷类似物及其衍生物以及代表性的组合物和医疗用途。
在对本发明进行详细描述之前，给出下文中使用的某些术语的定义将有助于更好地理解本发明。
在本说明书中除非特别声明，任何浓度范围、百分比范围或整数范围都应理解为包括涵盖在指定范围内的任意整数，适当时候还包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)。本文所用的“约”或“基本上包括”表示士15％。可选择的对象(例如“或”)的使用应该理解为表示可选择的对象的任意一个、两个或其组成成分的任意组合。此外，应该理解由本发明所述应用的结构和取代基的各种组合所衍生出的单独化合物或化合物组已经公开到与对每一化合物或化合物组进行单独描述相同的程度。因此，选择特定的结构或特定的取代基应包含在本发明的范围内。
本文所用的术语“烃基”指通过从烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上移去一个氢原子而得到的饱和或不饱和、支链、直链或环状单价烃基。常见的烃基基团包括甲基；乙基类，例如乙基、乙烯基或乙炔基；丙基类，例如正丙基、异丙基、环丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-环丙烯基、2-环丙烯-1-基、1-丙炔基、2-丙炔基、等等；丁基类，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-丁烯基、1-丁烯-2-基、2-甲基丙烯基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、1-环丁烯基、3-环丁烯基、1，3-环丁二烯-1-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、3-丁炔-1-基等等；及其类似物。
术语“烃基”特别包括含1～25个碳原子的直链或支链烃基，更优选包含5～20个碳原子，最优选包含10～18个碳原子。所述烃基可以具有任意的饱和度或水平，即基团仅含有碳-碳单键、基团含有一个或多个碳-碳双键、基团含有一个或多个碳-碳三键以及基团含有混合的碳-碳单键、双键和三键。当特指一定的饱和水平时，使用“烷基”、“烯基”和“炔基”表达。术语“低级烃基”指含1～8个碳原子的烃基基团。所述烃基基团可以是取代的或未取代的。
“烷基”指饱和的支链、直链或环状烃基基团。常见的烷基基团包括甲基；乙基；丙基，例如正丙基、2-丙基(异丙基)、环丙基等等；丁基，例如正丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、2-甲基异丙基(叔丁基)、环丁基等等；及其类似物。
“烯基”指通过从母体烯烃的单个碳原子上移去一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链、环状烃基基团或其组合。该基团可围绕所述双键形成顺式或反式构象。常见的烯基基团包括乙烯基；丙烯基，例如1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丙烯基-2-基、1-环丙烯基、2-环丙烯基；丁烯基，例如1-丁烯基、1-丁烯-2-基、2-甲基丙烯基、2-丁烯-1-基、1-甲基丙烯基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、1-环丁烯基、3-环丁烯基、1，3-环丁二烯-1-基等等；及其类似物。所述烯基基团可以是取代的或未取代的。
“炔基”指通过从母体炔烃的单个碳原子上移去一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链、环状烃基基团。常见的炔基基团包括乙炔基；丙炔基，例如1-丙炔基、2-丙炔基等等；丁炔基，例如1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、3-丁炔-1-基等等；及其类似物。
“烃二基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的两个不同的碳原子上各移去一个氢原子，或从同一个碳原子上移去两个氢原子而得到的饱和或不饱和的直链、支链或环状二价烃基。上述两个单价的碳原子或上述二价碳原子的每根价键都可以与相同的或不同的原子成键。常见的烃二基基团包括亚甲基、乙二基类，例如1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，1-乙烯二基、1，2-乙烯二基；丙二基类，例如1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-环丙二基、1，2-环丙二基、1-丙烯-1，1-二基、1-丙烯-1，2-二基、2-丙烯-1，2-二基、1-丙烯-1，3-二基、1-环丙烯-1，2-二基、2-环丙烯-1，2-二基、2-环丙烯-1，1-二基、1，3-丙炔二基等等；丁二基类，例如1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，2-丁二基、2-甲基-1，1-丙二基、2-甲基-1，2-丙二基、1，1-环丁二基、1，2-环丁二基、1，3-环丁二基、1-丁烯-1，1-二基、1-丁烯-1，2-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，4-二基、2-甲基-1-丙烯-1，1-二基、2-亚甲基-1，1-丙二基、1，3-丁二烯-1，1-二基、1，3-丁二烯-1，2-二基、1，3-丁二烯-1，3-二基、1，3-丁二烯-1，4-二基、1-环丁烯-1，2-二基、1-环丁烯-1，3-二基、2-环丁烯-1，2-二基、1，3-环丁二烯-1，2-二基、1，3-环丁二烯-1，3-二基、1-丁炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1，3-丁二炔-1，4-二基等等；及其类似物。当特指某一饱和度时，会使用名称烷二基、烯二基、炔二基。在优选实施方案中，所述烃二基基团是(C1-C4)烃二基。同样优选的是饱和脂肪族烷二基基团，其中自由基中心在末端碳原子上，例如亚甲基(甲端二基)、1，2-乙二基(乙端二基)、1，3-丙二基(丙端二基)、1，4-丁二基(丁端二基)；及其类似物(也称为烃端二基(alkyleno)，其定义如下)。
“烃端二基(alkyleno)”指通过从直链母体烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子上各移去一个氢原子而得到的具有两个末端单价自由基中心的直链烃二基。常见的烃端二基包括亚甲基；乙端二基类，如乙端二基、乙烯端二基、乙炔端二基；丙端二基类，如丙端二基、1-丙烯端二基、1，2-丙二烯端二基、1-丙炔端二基等等；丁端二基类，如丁端二基、1-丁烯端二基、2-丁烯端二基、1，3-丁二烯端二基、1-丁炔端二基、2-丁炔端二基、1，3-丁二炔端二基等等；及其类似物。当特指某一饱和度时，会使用名词烷端二基、烯端二基或炔端二基。在优选实施方案中，所述烃端二基是(C1-C6)或(C1-C4)烃端二基。同样优选的是直链饱和烷端二基基团，例如亚甲基、乙端二基、丙端二基、丁端二基及其类似物。
“杂烃基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂烃二基及杂烃端二基”分别指其中一个或多个碳原子(及任何相连的氢原子)分别独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换的烃基、烷基、烯基、炔基、烃二基及alkyleno基团。通常这些基团中可以包含的杂原子或杂原子基团包括-O-、-S-、-Se-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-O-S-O-、-O-NR’-、-NR’-、-NR’-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-SH2-、-S(O)2-、-SnH2-等等及其组合(包括-NR’-S(O)2-)，其中每一R’独立地选自氢、烃基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基(如本文所定义的)。
“芳基”指通过从母体芳香环系的单个碳原子上移去一个氢原子而得到的单价芳烃基团。常见的芳基包括源自醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene(醋菲烯)、蒽、甘菊环、苯、chrysene(屈)、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚满、茚、萘、octacene、octaphene(辛苯)、octalene、卵苯、2，4-戊二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯(苝北)、phenalene、菲、噁、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、三萘(trinaphthalene)及其类似物。在优选的实施方案中，所述芳基基团是(C5-C14)芳基、更优选(C5-C10)芳基。特别优选的芳基是茂基、苯基和萘基。所述芳基基团可以是取代的或未取代的。
“芳基烃基”指其与碳原子(通常是末端或SP3碳原子)连接的氢原子中的一个被芳基基团取代的脂肪族烃基基团。常见的芳基烃基包括苄基、2-苯基-1-乙基、2-苯基-1-乙烯基、萘甲基、2-萘基-1-乙基、2-萘基-1-乙烯基、萘并苄基、2-萘并苯基-1-乙基及其类似物。其中特指某种烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。在优选实施方案中，所述芳基烃基为(C6-C20)芳基烃基，例如所述芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C6)且芳基部分为(C5-C14)。在特别优选的实施方案中，所述芳基烃基为(C6-C13)，例如所述芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C3)且芳基部分为(C5-C10)。
“杂芳基”指通过从可为单环或稠环(即共用相邻的原子对)的母体杂芳香环系的单个原子上移去一个氢原子而得到的单价杂芳香基团。常见的杂芳基包括源自吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉(β-carboline)、苯并二氢吡喃(chromane)、苯并吡喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃(isobenzofuran)、异苯并吡喃(isochromene)、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、间二氮杂萘、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽(xanthene)及其类似物。在优选的实施方案中，所述杂芳基为5-14元的杂芳基，更优选为5-10元的杂芳基。最优选的杂芳基为源自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑及吡嗪的杂芳基。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。
“杂脂环烃基”指环中含有一个或多个优选选自氮、氧和硫的原子的单环或稠环基团。所述环中还可包含一个或多个双键。然而，所述环不构成完全共轭的π-电子系统。所述杂脂环烃基的环可以是取代的或未取代的。当为取代杂脂环烃基时，所述取代基优选为独立地选自烃基、芳基、卤代烃基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、氰基、亚磺酰氨基(sulfonamidyl)、氨磺酰基、酰基、酸基、vitro和取代的氨基。
“杂芳基烃基”指与碳原子(通常是末端或SP3碳原子)连接的氢原子中的一个被杂芳基基团替代的脂肪族烃基基团。当特指某一种或多种烃基部分时，使用术语杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基。在优选的实施方案中，所述杂芳基烃基为6-20元的杂芳基烃基，例如所述杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-6元的，而杂芳基部分是5-14元的杂芳基。在特别优选的实施方案中，所述杂芳基烃基是6-13元的杂芳基烃基，例如其烷基、烯基或炔基部分是1-3元的，而其杂芳基部分是5-10元的杂芳基。
“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。本文所用的-X相互独立地指任意卤素。
“酰基”基团指C(O)-R”基团，其中R”优选选自氢，羟基，烃基，卤代烃基，环烃基，选择性地被一个或多个烃基、卤代烃基、烷氧基、卤素和取代的氨基基团取代的芳基，选择性地被一个或多个烃基、卤代烃基、烷氧基、卤素和取代的氨基基团取代的杂芳基(通过环上的碳原子连接)，以及选择性地被一个或多个烃基、卤代烃基、烷氧基、卤素和取代的氨基基团取代的杂脂环烃基(通过环上的碳原子连接)。酰基基团包括醛、酮、酸、酰卤、酯和酰胺。优选的酰基基团为羧基基团，例如酸和酯。酯包括氨基酸酯衍生物。所述酰基基团可通过其任何一端连接到化合物的链上，即通过其C端或R”端。当所述酰基基团通过其R”端连接时，则其C端连有其它取代基，例如氢、烃基等等。
“取代的”指基团的一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基所替代。常见的取代基包括-X、-R13、-O-、＝O、-OR、-SR13、-S-、＝S、-NR13R13、＝NR13、CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R13、-OS(O2)O-、-OS(O)2OH、-OS(O)2R13、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)(O-)、-OP(O)2(O-)、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(O)O-、-C(S)OR13及-C(NR13)NR13R13，其中每一X独立地为卤素；每一R13独立地为氢、卤素、烃基、芳基、芳基烃基、芳基芳基、芳基杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基、NR14R14、-C(O)R14及-S(O)2R14；且每一R14独立地为氢、烃基、烷基、炔基、芳基、芳基烃基、芳基杂烃基、芳基芳基、杂芳基或杂芳基烃基。
本文的“前药”指在体内转化为母体化合物的化合物。因为某些情况下前药比其母体化合物更易给药，所以很有用。例如，前药通过口服给药时是生物可利用的，而其母体化合物不行。前药还可能在药物组合物中比其母体化合物具有更好的溶解性。前药的实施例可以是本发明实施方案中的化合物，其以例如酯(“前药”)的形式给药从而有利于传输穿过细胞膜(此时水溶性对其移动力是有害的)，但一旦进入细胞中，其便通过代谢水解为活性物质(此时水溶性是有利的)。这种化合物在转化为活性形式之前通常是非活性的(或活性较低的)。
“药物可接受的盐”指药物可接受的且具有所需的药理学(如抗病毒)活性的本发明化合物的盐。这种盐包括下列形式(1)酸加合盐，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等无机酸形成的酸加合盐；或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苄甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-2-辛烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等有机酸形成的酸加合盐；或(2)母体化合物中的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代，或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等的有机碱配合形成的盐。
7-脱氮-D-核苷抗病毒化合物及其衍生物如上所述，本发明提供D-核苷类似物及其衍生物、其药物可接受的盐及其用途。特别地，所述D-核苷类似物是7-脱氮-D-核苷类似物及其衍生物。作为背景技术，有多种策略被应用于治疗慢性HBV感染，其中治疗包括大致实现三个目的(1)消除HBV对其他个体的传染性和传染，(2)阻止肝病的发展及改善临床诊断，或(3)预防肝硬化和HCC的发展。迄今为止，治疗或预防HBV感染及任何相关疾病的特效治疗剂仍然缺乏。本发明提供某种具有意想不到的高抗病毒活性，特别是对HBV的高抗病毒活性的7-脱氮-D-核苷类似物及其衍生物。
在一优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物及其药物可接受的盐
其中R1为氢、C1-C6烃基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3独立地为氢、C1-C6烃基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、杂环基，或R2、R3及与它们相连的碳原子共同形成五元环；R4为氢、OH、C1-C6烃基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基，或NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5独立地为C1-C6烃基、C5-C6环烃基或芳基；每一R6、R7、R8和R9独立地为氢、OH、C1-C6烃基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成环氧化物或双键；每一Y和Y’独立地为N或CH；及Z为CO、C(O)NH或SO2。
本文中，当提及R6、R7、R8和R9形成环氧化物时，其含义是R6与R9通过氧桥接形成环氧化物，或R7与R8通过氧桥接形成环氧化物。即通常不形成R6与R8环氧化物或R7与R9环氧化物。本文中当提及R6、R7、R8和R9形成双键时，其含义是例如与R6及R7连接的碳和与R8及R9连接的碳之间存在双键，这样R6与R7之间只有一个能保留，同时R8与R9之间只有一个能保留，而另一取代基不存在。可能同时存在取代基的组合是R6与R8、或R6与R9、或R7与R8、或R7与R9，此时其它取代基不存在。
在其它优选的实施方案中，本发明的抗病毒试剂包括式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中每一R5独立地为C1-C6烃基、C5-C6环烃基或芳基；每一R6、R7、R8和R9独立地为氢、OH、C1-C6烃基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成环氧化物或双键；每一Y和Y’独立地为N或CH；Z为CO、C(O)NH或SO2；及(a)R1为NH2；R2为卤素或C1-C4烃基；且R3和R4为氢；或(b)R1为NH2；R2为氢或卤素；R3为卤素或C1-C4烃基；且R4为氢；或(c)R1为NH2；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为C1-C4烃基；或(d)R1为NH2；R2和R3及与它们相连的碳原子共同形成戊烯环；且R4为氢；或(e)R1为氢或C1-C4烃基；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为氢；或(f)R1为NH2；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为NHZR5。
在进一步优选的实施方案中，本发明包括式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烃基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3相互独立地为氢、C1-C6烃基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、杂环基，或R2、R3及与它们相连的碳原子共同形成五元环；R4为氢、OH、C1-C6烃基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基，或NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5独立地为C1-C6烃基、C5-C6环烃基或芳基；每一Y和Y’独立地为N或CH；Z为CO、C(O)NH或SO2；及(a)R6、R7、R8和R9为氢；或
(b)R6、R8和R9为氢；且R7为OH；或(c)R6和R9为氢；R7为C1-C4烃基；且R8为OH；或(d)R6和R9为氢；R7为NHZR5；且R8为OH；或(e)R6和R9为氢；R7为F；且R8为OH；或(f)R6为C1-C4烃基；R7和R9为氢；且R8为OH。
在优选的实施方案中，本发明包括式(II)化合物 在其它实施方案中，本发明包括本文描述的那些化合物，其中所述呋喃糖环是开链的(而非闭环的)，且其中所述氧与1’碳之间的键不存在，所述1’碳为亚甲基，而4’碳是被取代的，优选被羟基取代。
“结构纯”指化合物的组合物，其中构成该组合物的，相当百分比的(例如约95％-100％，优选约95％、96％、97％、98％、99％或更高比例的)个体分子每个具有相同数量和类型的原子，且这些原子间以相同的顺序和键结合。本文所用的“结构纯”不是为了区分不同的几何异构体或不同的光学异构体。例如，本文所用的顺-2，3-丁烯和反-2，3-丁烯混合物因为是外消旋混合物因此被认为是结构纯的。当特指包含相当百分比的单一几何异构体或光学异构体的组合物时，分别使用术语“几何纯”和“光学或对映纯”。
所述术语“结构纯”也不是为了区分分子的不同互变异构形式或电离状态，或其它由平衡现象或其它可逆互变产生的分子形式。因此，一种组合物，例如有机酸，即使当其部分羧基基团处于质子化状态(COOH)而其它羧基基团处于脱质子化状态(COO-)时，也是结构纯的。类似地，除非特别声明，包含酮和烯醇式互变异构体混合物的组合物被认为是结构纯的。
合成方法本发明化合物可以使用市售原料或由常规合成或生物合成方法制备的原料，通过多种合成路线进行合成。本发明示例化合物的通用合成方法如图1和图2所示。
下列示例性的反应只是为说明目的提供的，且本领域所属技术人员应该理解可使用不同的反应物得到本发明化合物。简而言之，可用6-氯-7-脱氮嘌呤1作为原料化合物，其首先在二氯甲烷中用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化得到4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶2(参见Townsend，J.Med.Chem.312086，1988)。随后使用例如正丁基锂进行卤素金属交换，再用N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)骤冷得到4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3。在此过程中可使用其它诸如1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2，2，2]辛烷双(四氟硼酸酯)(F-TEDA-BF-4)、三氟甲磺酸N-氟吡啶盐、三氟甲磺酸N-氟奎宁环盐等等的亲电氟化试剂。4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3盐(通过加入例如溶于乙腈中的氢化钠获得)与2’-脱氧-3’，5’-二-O-对-甲苯酰-α-D-赤型-戊呋喃糖基氯4(参见，例如Hoffer，M.Chem.Ber.932777，1960)间的偶联反应会得到4-氯-5-氟-7-(2’-脱氧-3’，5’-二-O-对-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶5。用甲醇胺对化合物5进行处理，使氯转化为胺并随后脱去甲苯酰基团得到本发明化合物，4-氨基-5-氟-7-(2’-脱氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶6。
治疗剂型及使用方法如本文所述，本发明化合物具有令人惊奇的和意想不到的对病毒(特别是HBV)复制的强力抑制效果。本发明化合物包括式(II)化合物表现出对HBV的抗病毒活性。在HBV的以细胞为基础的分析中某些化合物表现出EC50低于2μM的对HBV的抗病毒活性。在某些实施方案中，本发明提供在临床相关浓度时具有抑制病毒(优选HBV)复制功能的化合物。
用于评价对HBV的抗病毒活性的HBV以细胞为基础的分析是本领域公知的(参见，例如Korba et al.，Antiviral Res.15217，1991；和Korba etal.，Antiviral Res.1955，1992)。此外，本发明化合物可用作体外和基于细胞的分析的研究工具，用于研究病毒(优选HBV)感染、生长和复制的生物学机理。作为背景技术且不希望被理论所束缚，HBV复制的特殊之处在于这种病毒具有部分单链环状DNA(全部的负DNA链和部分的正链)，但经由RNA中间体进行复制(通常单链病毒DNA被转化为作为病毒复制模板的双链DNA)。即，当所述病毒进入细胞时，其负链DNA被转运到细胞核中，然后从该DNA转录得到正链RNA，该RNA被转运到细胞质中，然后逆转录酶从该用于包装的RNA合成病毒DNA。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种鉴别抗病毒化合物的方法，包括将被病毒感染的宿主细胞与候选的本发明7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物接触一段足够抑制病毒复制的时间，并鉴别抑制病毒复制的候选化合物。在另一实施方案中，提供鉴定怀疑是病毒感染的细胞的方法，包括将怀疑被病毒感染的宿主细胞与候选的本发明7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物接触足够抑制病毒复制的时间，并鉴定被病毒感染的细胞。优选地，所述病毒感染是由HBV引起的或与HBV相关。
此外，用于评价化合物对HBV的抗病毒活性的诸如woodchucks和Peking duck的体内模型是本领域公知的(参见，例如Tennant et al.，ILARJournal 4289，2001；Zuckerman，J.Virology Methods，17；119，1987；Aguesse-Germon et.al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42369，1998)。另外，本领域所属技术人员应当理解，这些体外和体内分析可用于确定候选化合物的治疗效果及对需要治疗病毒感染的个体进行治疗时最有效的剂量参数，其中所述个体优选为哺乳动物，最优选为人类。
本发明还涉及含有一种或多种用于治疗或预防病毒感染(例如HBV)的化合物的药物组合物。如本文所述，本发明还涉及通过给予个体治疗或预防病毒感染的有效剂量的本发明7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物或这种化合物的混合物，从而治疗或预防病毒感染的方法。当应用在本发明所述方法中时，所述7-脱氮-D-核苷化合物及其衍生物，或这种化合物的鸡尾酒剂优选作为药物组合物的一部分。
在本发明优选的实施方案中，将本文所述的7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物用于治疗或预防个体的病毒感染，其中所述个体优选为哺乳动物，更优选为人类。在其它优选实施方案中，所述病毒感染是由HBV或其它单链DNA病毒引起的。本发明包括式(II)化合物在内的某些化合物具有良好的整体生物药学特性，且是口服有效的。在一个实施方案中，本发明包括含有本文所述的7-脱氮-D-核苷抗病毒化合物(或其药物活性衍生物)及药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。优选地，所述药物组合物含有式(II)的抗病毒化合物。术语“药物活性衍生物”指通过对需要治疗(预防)的个体进行给药可直接或间接(例如前药)提供本发明化合物的任意化合物。
如上所述，用于对需要治疗(预防)的个体给药的药物可接受的载体或稀释剂中可含有治疗或预防HBV感染有效量的所述活性化合物。对所有上述病症，所述活性化合物的优选剂量在每天约0.01mg/kg到约300mg/kg的范围，更优选每天约0.1mg/kg到约100mg/kg，特别优选为每天约0.5mg/kg到约25mg/kg受者体重。常规的在适当载体中的局部剂量范围为约0.01-3％wt/wt。所述药物可接受的衍生物的有效剂量范围可以待传输的母体化合物的重量为基础进行计算。如果该衍生物本身具有活性，则其有效剂量可如上所述用该衍生物的重量进行估算，或者通过其它本领域所属技术人员公知的方法进行估算。
本发明的方法包括对患有各种形式的癌症、关节炎及与血管生成相关疾病的哺乳动物(优选为人)进行给药，其中在上述与血管生成相关的疾病中ADAM-10(“去整合蛋白(disintegrin)及金属蛋白酶(metalloproteinase)”-10的首字母缩写)起关键作用。在一个实施方案中，提供了足够改善目标疾病状态的剂量的本发明药物组合物。该化合物可方便地以任何适当的单位剂量形式给药，包括每单位剂量含约1mg至约3000mg活性成分的剂量形式，优选每单位剂量含约5mg至约500mg活性成分。在一优选实施方案中，以约1mg至约500mg，优选约10mg至约250mg，更优选约25mg至约250mg的口服剂量对个体进行给药，以治疗或预防病毒感染。
所给药的活性成分应达到所述活性化合物的血浆浓度峰值为约0.001μM至约30μM，优选为约0.01μM至约10μM。这可以通过例如静脉注射本发明的7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物的组合物或制剂来实现，可选择在盐水或其它含水媒质中。在另一实施方案中，本发明的7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物或组合物是以大丸剂的形式给药。
本发明药物组合物中的活性化合物的浓度取决于所述药物的吸附、分配、失活及排泄比率，以及其它本领域所属技术人员所公知的因素。应该理解，剂量值还会随着待改善的疾病状态的严重程度而改变。还应该理解，针对具体的个体，应该根据个体的需要，及使用或指导使用所述化合物给药的人员的专业判断，随时间推移对特定的剂量方案进行调整，同时本文所述的浓度范围只是示例性的，而并非用于限制所保护化合物的范围或应用。所述活性成分可以一次给药，也可以各种时间间隔进行多次小剂量的给药。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的载体。其可被包裹在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，所述活性化合物可与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。药物相容性的结合剂及/或辅助材料可作为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可包含任意下列成分或具有类似特性的化合物诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶的粘合剂；诸如淀粉或乳糖的赋形剂；诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉的分散剂；诸如硬脂酸镁或Sterores的润滑剂；诸如二氧化硅胶体的gildant；诸如蔗糖或糖精的甜味剂；诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味料的调味剂。当所述单位剂量形式为胶囊时，除上述类型的材料外其可包含诸如脂肪酸的液体载体。此外，单位剂量形式可以包含各种可改变所述剂量单位的物理形式的其它材料，例如糖、虫胶或肠溶剂的包衣。通常可参见“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”MackPublishing Co.，Easton，PA。
所述活性化合物或其药物可接受的盐或衍生物可作为酏剂、悬浮剂、糖浆剂、薄片剂、口香糖剂等等的组分进行给药。除所述活性化合物外，糖浆剂还可包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染剂和着色剂及香料。
除一种或多种本发明的7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物外，本发明的药物组合物优选包括至少一种药物可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂，可选择包含其它组分。本发明的组合物可含有多种活性成分，例如7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物、或两种或更多种7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物的鸡尾酒混合物、或一种或多种7-脱氮-D-核苷化合物或其衍生物的鸡尾酒混合物及一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗炎剂或其它抗病毒化合物。适合与组合物一起应用的药物可接受的载体可包括，例如增稠剂、缓冲剂、溶剂、湿润剂、防腐剂、络合剂、辅助剂等等，及其组合。用于医疗用途的药物可接受的载体是药学领域公知的，及如本文所述的，以及在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro，ed.，18thEdition，1990)和CRC Handbook ofFood，Drug，and Cosmetic Excipients，CRC Press LLC(S.C.Smolinski，ed.，1992)中所述。
用于肠胃外、真皮内、皮下或局部应用的溶液剂或悬浮剂可包括下列组分诸如注射用水的无菌稀释剂、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；诸如苯甲醇或甲基对羟基苯甲酸酯类的抗菌剂；诸如抗坏血酸或重亚硫酸钠的抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸的络合剂；诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的缓冲剂及诸如氯化钠或葡萄糖的用于调整张力的试剂。所述母体制剂可被装入玻璃或塑料制造的安瓿、一次性注射器或多个剂量瓶中。如果采用静脉内给药，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)或辅助剂。辅助剂的例子是明矾(氢氧化铝，REHYDRAGEL)，磷酸铝，病毒体，含有或不含Lipid A的脂质体，Detox(Ribi/Corixa)，MF59，或其它油和水乳液型辅助剂，例如纳米乳液(参见，例如美国专利第5,716,637号)和亚微米乳液(参见，例如美国专利第5,961,970号)及弗氏完全佐剂和不完全佐剂(Freund’s complete andincomplete)。在一优选的实施方案中，本发明的药物组合物是无菌的。
在某些实施方案中，所述活性化合物是与可保护该化合物不被迅速排除出体外的载体一起形成制剂的，例如包括植入物和微囊化传递体系的缓释制剂。可使用诸如乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酐类、聚乙二醇酸、胶原、聚原酸酯及聚孔酸的生物可降解的、生物相容的聚合物。制备这种制剂的方法是本领域所属技术人员显而易见的。例如，如本领域公知的，这些材料中的一部分可以通过商业渠道从Alza Corporation(CA)和Gliford Pharmaceuticals(Baltimore，Md.)获得。
脂质体悬浮液也可作为药物可接受的载体。其可根据本领域所属技术人员公知的方法(如美国专利第4,522,811号中所述的方法)制备。例如，脂质体制剂可以通过下列步骤来制备，将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰卵磷脂、arachadoyl卵磷脂及胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，在容器表面遗留下干燥脂质薄膜。然后将所述活性化合物或其单磷酸盐、双磷酸盐和/或三磷酸盐衍生物的水溶液加入所述容器中。随后在该容器中用手搅动使脂质材料从容器壁上脱离并分散，从而形成所述脂质体悬浮液。
本文将本说明书涉及的或/和申请资料表中罗列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请或非专利出版物整体引入作为参考。前述的发明及下列实施例只是为了说明目的，而并非对本发明进行限制。
实施例在以下实施例中，下列缩写具有如下的含义。任何未定义的缩写具有其通常接受的含义。除非特别声明，所有温度都表示为摄氏度。
DMSO＝二甲基亚砜EtOAc＝乙酸乙酯TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃MeOH＝甲醇DCC＝1，3-二环己基碳化二亚胺DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DIEA＝N，N-二异丙基乙胺NaOMe＝甲醇钠概要除非特别声明，试剂、原料及溶剂是从供应商(Aldrich，Fluka，Sigma等等)购买的，未经进一步纯化直接使用；反应在氮气气氛下进行；反应混合物用薄层色谱(二氧化硅TLC)、分析用高效液相色谱(anal.HPLC)或质谱监控；反应混合物通常采用下述通用方案，用二氧化硅凝胶快速柱层析或用制备HPLC纯化；将NMR样品溶解在氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，且在标准参数下使用Varian Gemini 2000装置(500MHz)获得谱图；且用Waters 2690 Alliance System通过电喷雾离子化方法(ES-MS)进行质谱鉴定。
实施例1中间体4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备将4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶2(0.6g，2.60mmol)溶解在30mLTHF(干燥)中，冷却至-78℃，随后在10分钟内滴加4.10mL nBuLi(1.6M溶于己烷中)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟，随后在15分钟内滴加3.38mmol N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)(1.065g溶于6.5mL干燥的THF中)。将反应混合物加热至室温过夜，用2mL水冷却随后蒸干。将所得的粗产物在乙酸乙酯(EtOAc)与氯化铵的饱和溶液(40mL/20mL)间进行分配，然后水层用20mL EtOAc萃取，合并有机层并用20mL水洗涤。有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸出溶剂。粗产物在二氧化硅凝胶(沉积在MeOH中的二氧化硅凝胶)上用4％MeOH/CH2Cl2纯化得到标题化合物(0.36g，收率71％)；1H NMR(DMSO)δ 7.70(s，1H)；8.62(s，1H)；12.25(s，NH)。
实施例2中间体4-氯-5-氟-7-(2’-脱氧-3’，5’-二-O-对-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备将95％的氢化钠(0.032g，1.25mmol在乙腈中)加入4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3(0.21g，1.22mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后在10分钟内向其中加入2’-脱氧-3’，5’-二-O-对-甲苯酰-α-D-赤型-戊呋喃糖基氯4(0.5g，1.28mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌2小时，过滤并蒸出溶剂。粗产物在二氧化硅凝胶(沉淀在EtOAc中的二氧化硅凝胶)上用梯度的EtOAc/己烷(8-15％)纯化，得到标题化合物(0.332g，收率50％)；1H NMR(DMSO)δ 2.36(s，3H)；2.39(s，3H)；2.66-2.8(m，1H)；3.05-3.18(m，1H)；4.45-4.65(m，3H)；5.65-5.68(m，1H)；6.79(t，1H，J＝7.31Hz)；7.29(d，2H，J＝8.29Hz)；7.36(d，2H，J＝8.29Hz)；7.83(d，2H，J＝8.29Hz)；7.94(d，2H，J＝8.29Hz)；8.01(d，1H，J＝1.95Hz)；8.68(s，1H)。
实施例34-氨基-5-氟-7-(2’-脱氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶在密封的试管中，将4-氯-5-氟-7-(2’-脱氧-3’，5’-二-O-对-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶5(0.05g，0.095mmol)溶解在15mL干燥MeOH中。在0℃将反应混合物用氨气饱和，然后在126℃加热15小时。蒸出溶剂，然后将粗产物在醚和水(30mL/15mL)之间进行分配。用3N HCl将水层的pH值调至7，将水蒸出，然后在C-18柱上用水纯化得到标题化合物(0.019mg，收率74％)；1H NMR(DMSO)δ2.08-2.18(m，1H)；2.27-2.43(m，1H)；3.40-3.58(m，2H)；4.22-4.35(m，1H)；4.99(t，1H，J＝5.8Hz)；5.22(d，1H，J＝3.91Hz)；6.52(t，1H，J＝6.84Hz)；6.96(s，NH2)；7.30(d，1H，J＝1.95Hz)；8.04(s，1H)。
通过以上描述应该理解，虽然本文为说明目的描述了具体的实施方案，但在不脱离本发明精神和范围的条件下可作出各种修改。因此，本发明只被所附的权利要求所限制。
权利要求
1.如结构式(I)所示的抗病毒化合物及其药物可接受的盐 其中R1为氢、C1-C6烃基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3独立地为氢、C1-C6烃基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、杂环基，或R2、R3及与它们相连的碳原子共同形成五元环；R4为氢、OH、C1-C6烃基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基、NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5独立地为C1-C6烃基、C5-C6环烃基或芳基；每一R6、R7、R8和R9独立地为氢、OH、C1-C6烃基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成环氧化物或双键；每一Y和Y’独立地为N或CH；及Z为CO、C(O)NH或SO2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为NH2；R2为卤素或C1-C4烃基；且R3和R4为氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为NH2；R2为氢或卤素；R3为卤素或C1-C4烃基；且R4为氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为NH2；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为C1-C4烃基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1为NH2；R2和R3及与它们相连的碳原子共同形成戊烯环；且R4为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢或C1-C4烃基；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为NH2；每一R2和R3独立地为氢或卤素；且R4为NHZR5；其中Z和R5如权利要求1中所定义的。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9为氢。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R6、R8和R9为氢；且R7为OH。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R6和R9为氢；R7为C1-C4烃基；且R8为OH。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R6和R9为氢；R7为NHZR5；且R8为OH；其中Z和R5如权利要求1中所定义的。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R6和R9为氢；R7为F；且R8为OH。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R6为C1-C4烃基；R7和R9为氢；且R8为OH。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)结构
15.包括如权利要求1-14中任一项所述的化合物以及药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
16.一种治疗或预防病毒感染的方法，包括给予需要治疗或预防病毒感染的个体有效剂量的如权利要求1-14中任一项所述的抗病毒化合物从而治疗或预防病毒感染。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗病毒化合物通过口服给药。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述抗病毒化合物通过全身给药。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述病毒感染是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的。
20.一种治疗或预防病毒感染的方法，包括给予需要治疗或预防病毒感染的个体有效剂量的如权利要求15所述的组合物从而治疗或预防病毒感染。
21.如权利要求1-15中任一权利要求所述的作为医学治疗用途的化合物或组合物。
22.如权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物或组合物在制备用于治疗病毒感染的制剂或药剂中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述病毒感染是由单链DNA病毒引起的。
24.如权利要求22所述的用途，其中所述单链DNA病毒是HBV。
全文摘要
本发明一般涉及抗病毒化合物，特别是抗病毒7－脱氮－D－核苷及其类似物或衍生物。本发明还涉及这类化合物在乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗或预防中的用途，以及这类化合物在HBV感染的生物学机理的检验中的用途。
文档编号A61K31/7042GK1671727SQ03817689
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月25日 优先权日2002年7月25日
发明者哈立德·马库瓦尔, 罗伯特·德齐尔 申请人:麦克洛基克斯生物技术有限公司