专利名称：核苷衍生物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及核苷化合物和相关的合成方法、组合物和其通过给予核苷化合物用于 治疗高增生疾病包括癌症的治疗方法。
背景技术：
需要作为治疗如癌症疾病的治疗分子的新的核苷化合物。需要使用已知的和新的 两类核苷化合物治疗具体疾病的方法。
图1显示在皮下注射HCT116人结肠癌细胞的裸小鼠中，通过RX-3117抑制的肿瘤生长。
发明内容
一系列核苷化合物被合成并分析用于治疗活性，包括抗癌活性。本发明的核苷化 合物被证明对治疗高增生疾病，包括肿瘤，例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和胃肿瘤有效。发明详述定义所述的术语“核苷”、“核苷化合物”和“核苷衍生物”在本申请中可互换使用，指如 下定义的式I或II的化合物。本申请中使用的所有科学和技术术语具有本领域通常使用 的意思，除非另外说明。正如本申请中使用的，以下的词或短语含有具体指定的意思。这里使用的“可药用的载体”指任何物质，当与本发明的化合物结合时，允许该 化合物保持生物学活性，例如加强肥大细胞和巨噬细胞的抗菌活性的能力。实例包括 但不限于任何标准的药用载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳化剂如油/水乳化剂，和 不同类型的润湿剂。含有这些载体的组合物通过众所周知的常规方法配制(参见例如， Remington' s Pharmaceutical Sciences,43 章，第 14 版,Mack Publishing Co. ,Easton, Pa.)。所述的术语“结合物(conjugate) ”指由两个或更多分子之间组合而成的化合物。 更具体地，在本发明中，所述的核苷衍生物可结合至，例如，共价结合至特异细胞的靶向部 分(targeting moieties)，生成结合的化合物，以有效和特异地将药剂传送到感兴趣的细 胞。所述的短语“靶向部分”指用来将本发明的化合物传送到特异的位点以达到期望 的活性的一种分子。靶向部分包括，例如，与在特定的细胞表面上的分子特异结合的分子。 用于本发明的靶向部分包括抗细胞表面抗原抗体。细胞因子，包括白介素和因子如粒细胞 /巨噬细胞刺激因子(GMCSF)，也是具体的靶向部分，已知其是结合到高水平表达它们受体的特定细胞。所述的术语“前药部分”是一种促进本发明化合物应用的取代基，例如促进药物进 入细胞或化合物的给药。所述的前药部分可从化合物中断裂，例如在体内酶促裂解。前药 部分的实例包括能在体内水解的磷酸酯基、肽连接基和糖。“治疗”指抑制、减少、调节、改善或阻断在受该病症威胁或遭受其痛苦的受治疗者 中至少一种表现病理情况特征的症状。“高增生疾病”是特征为细胞的不正常增生的疾病，一般包括皮肤疾病如牛皮 癣和器官系统的良性及恶性肿瘤。后一类的高增生疾病包括，例如，乳腺癌(包括小叶 癌和管癌)和其它实体瘤、癌(carcinomas)、肉瘤和癌症(cancers)，包括肺癌如小细胞 癌、大细胞癌、鳞癌和腺癌，肺间皮瘤、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌如严重的囊腺 癌和粘液性囊腺癌、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌和生殖细胞瘤、胰腺癌、胆腺癌(biliary adenocarcinoma)、肝细胞(h印tacellular)癌、膀胱癌包括移行细胞癌、腺癌和鳞癌，肾细 胞腺癌、子宫内膜癌包括腺癌和混合的Mullerian肿瘤(癌肉瘤)、宫颈内膜癌、外宫颈癌和 阴道癌如腺癌和鳞癌，皮肤瘤如鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑素瘤和皮肤附件瘤，食道癌、鼻 咽癌和口咽癌包括鳞癌和腺癌、唾液腺癌、脑和中枢神经系统肿瘤包括神经胶质瘤、神经元 瘤和脑膜源(meningeal origin)瘤，外周神经瘤、软组织肉瘤和骨和软骨肉瘤。本发明包含核苷化合物及其在受治疗者(例如病人或其它动物受治疗者)中治疗 高增生病症、疾病或情况中的应用。本发明的方法包含给予受治疗者有效量的核苷化合物。 这种治疗可以，例如阻止、改善和/或抑制高增生情况的症状，和/或可以阻止或抑制例如 肿瘤中例如恶性肿瘤中的细胞增生或生长。本发明的治疗策略将减轻肿瘤负担至少到可测 量的程度，并提高患高增生疾病病人的存活率。在这些疾病中，对本发明药剂治疗敏感的病 症和病症为肿瘤，且更具体地为不同起源的肿瘤(肺、结肠、胃、平滑肌、食道、非-何杰金 (氏)淋巴瘤、非小细胞肺癌等)。根据本发明方法中有用的化合物本发明方法中有用的化合物包含具有下式I的核苷
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐在制备用于治疗高增生疾病的药物组合物中的用途
2.权利要求1的用途，其中所述的化合物为
3.权利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
4.权利要求1的用途，其中所述化合物具有下式
5.权利要求1的用途，其中所述化合物为
6.权利要求1的用途，其中所述高增生疾病包含肿瘤。
7.权利要求1的用途，所述的组合物进一步包含可药用载体或稀释剂。
8.权利要求6的用途，所述肿瘤选自卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿 瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、胃肿瘤和黑素瘤。
9.根据权利要求1的用途，其中所述的化合物，对于至少一种肿瘤细胞系具有的IC5tl不 超过10 μ M，所述的肿瘤选自卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、 肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、胃肿瘤和黑素瘤。
10.根据权利要求9的用途，其中所述细胞系选自卵巢肿瘤的人0VCAR-3、乳腺肿瘤的 MCF-7或MDA-MB-231、宫颈肿瘤的HeLa、前列腺肿瘤的PC3或LNCap、肝肿瘤的H印G2、肺肿 瘤的A549或NCI-H226、肾肿瘤的UMRC2、结肠肿瘤的HT-四或HCTl 16、胰腺肿瘤的PANC-I、 脑肿瘤的U251、胃肿瘤的MKN-45和黑素瘤的SK-MEL-观。
11.权利要求9的用途，其中所述的化合物具有的IC5tl不超过1.O μ M。
12.权利要求9的用途，其中所述的化合物具有的IC5tl不超过0.5 μ Μ。
13.下式化合物
14.权利要求13的化合物，其具有下式
15.权利要求13的化合物，其具有下式
16.权利要求13的化合物，其是
17.药用组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求13的化合物，或其可药用盐，和可 药用载体或稀释剂。
18.一种合成下式化合物的方法
19.权利要求18的方法，其中B为三苯甲基。
全文摘要
本发明涉及由通式I和II代表的核苷衍生物、它们的合成方法及其可药用盐、和包含这类化合物的组合物。也包括通过给予该化合物治疗高增生疾病的方法。
文档编号C07D239/46GK102091072SQ201010554600
公开日2011年6月15日 申请日期2005年4月1日 优先权日2004年4月1日
发明者安昌浩, 崔元准, 李永福, 李相国, 郑乐臣 申请人:雷克斯安公司