芬戈莫德或其盐在治疗囊肿性疾病中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域。具体芬戈莫德（Flingolimod)或其盐在囊肿性疾病治 疗中的用途，尤其是作为HDACs抑制剂在常染色体显性多囊肾病治疗中的应用。
【背景技术】
[0002] 常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant poly巧Stic ki化巧 disease, ADPKD)是最常见的遗传性肾脏病，发病率约为1/400~1/1000,我国目前约有 150~300万患者。ADPKD主要表现为双侧肾脏出现无数大小不一的囊肿，囊肿类似于良 性肿瘤，进行性增大，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾功能衰竭。60岁W上患者 中有50%进展至尿毒症，占终末期肾衰竭病因的5~10%。作为遗传性疾病，患者子女有 50%的患病概率。
[0003] ADPKD的发病机制仍不是十分明确，目前主要认为与纤毛功能障碍有关，即认为 ADPKD也是纤毛病的一种。初级纤毛是一种流体的机械传感器，通过上面存在的多囊蛋白复 合物感受流体变化，纤毛弯曲后刺激巧离子流入细胞内，引起细胞内信号传递的改变。
[0004] 除累及肾脏外，ADPKD还可伴有肝囊肿、膜腺囊肿、烦内动脉瘤、必脏瓣膜异常等。 因此，ADPKD的患者还往往需要同时治疗各种并发的其他部位的囊肿性疾病，例如手术切除 肝囊肿、膜腺囊肿等，患者的生活质量也受到严重影响。
[000引至今ADPKD仍无有效治疗方法，也无延缓疾病进展的治疗药物，临床上多训華压、 止痛等对症支持治疗为主，疾病进展至终末期后采用透析或肾移植治疗，给患者家庭及社 会都带来沉重负担。美国每年用于多囊肾病诊疗和护理的费用高达20亿美元。因此，研发 多囊肾病治疗药物具有重大的科学价值、社会效益和经济效益。
[0006] 因此，本领域迫切需要开发一种能够有效治疗囊肿性疾病、副作用小的药物。
【发明内容】
[0007] 本发明发现了芬戈莫德在囊肿性疾病中的新用途。
[000引本发明第一方面，提供了芬戈莫德（2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）己基]-1,3-丙 二醇，Fingolimod)或其盐的用途，（i)用于制备治疗囊肿性疾病的药物组合物；（ii)用于 制备抑制组蛋白去己醜化酶（HDACs)表达和/或活性的药物组合物。
[0009] 在另一优选例中，所述的囊肿性疾病为人或非人哺乳动物的囊肿性疾病。
[0010] 在另一优选例中，所述的囊肿性疾病包括多囊性肾病、肾囊肿、肝囊肿、膜腺囊肿。
[0011] 在另一优选例中，所述的药物组合物包括安全有效量的芬戈莫德和药学上可接受 的载体。
[0012] 在另一优选例中，所述的安全有效量的芬戈莫德的施用剂量为0. 01-50mg/kg，较 佳地，为 0. l-20mg/kg，更佳地，为 0. 5-lOmg/kg。
[0013] 在另一优选例中，所述的治疗囊肿性疾病包括诱导囊肿细胞的调亡，和/或抑制 囊肿细胞的增殖。
[0014] 在另一优选例中，所述的囊肿细胞为囊肿内衬上皮细胞。
[0015] 在另一优选例中，所述的囊肿细胞来源于多囊性肾病、肾囊肿、肝囊肿、膜腺囊肿。
[0016] 在另一优选例中，所述的囊肿内衬上皮细胞的典型细胞系为WT9-12细胞系。
[0017] 在另一优选例中，所述的HDACs包括HDAC1、2、3、4、5、6、7。
[0018] 本发明第二方面，提供了一种体外非治疗性的诱导囊肿细胞的调亡，和/或抑制 囊肿细胞的增殖；或抑制组蛋白去己醜化酶（HDACs)表达和/或活性的方法，其特征在于， 在芬戈莫德的存在下培养囊肿细胞，从而诱导囊肿细胞的调亡或增殖；或抑制组蛋白去己 醜化酶表达和/或活性。
[0019] 在另一优选例中，所述的囊肿细胞为囊肿内衬细胞。
[0020] 在另一优选例中，所述的囊肿细胞来来源于多囊性肾病、肾囊肿、肝囊肿、膜腺囊 肿。
[0021] 在另一优选例中，所述的芬戈莫德或其盐还可通过抑制HDAC6减少目-catenin的 激活。
[0022] 在另一优选例中，所述的接触为培养接触。
[0023] 本发明第H方面，提供了一种筛选促进芬戈莫德活性的候选化合物的方法，包括 步骤：
[0024] (a)向细胞培养体系中加入所述的候选化合物，作为实验组；向相同的细胞培养 体系中不加入所述的候选化合物作为对照组；
[0025] 化）观察细胞培养体系中HDACs的表达量；
[0026] 其中，当实验组细胞培养体系中HDACs的表达量El与对照组细胞培养体系中 HDACs的表达量EO相比时，El显著低于E0,则表明，所述的候选化合物为能够促进芬戈莫 德活性的候选化合物。
[0027] 在另一优选例中，所述的细胞为囊肿细胞。
[0028] 在另一优选例中，步骤化）还包括观察细胞培养体系中囊肿细胞的增殖情况。
[0029] 在另一优选例中，所述的显著低于指的是El《1/沈0。
[0030] 本发明第四方面，提供了一种治疗囊肿性疾病的方法，向所需要的对象施用安全 有效量的芬戈莫德。
[0031] 在另一优选例中，所述的囊肿性疾病包括多囊性肾病、肾囊肿、肝囊肿、膜腺囊肿。
[0032] 在另一优选例中，所述需要的对象包括人或非人哺乳动物，较佳地，为人、小鼠或 大阳Ii。
[0033] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0034] 图1显示了 FTY720对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12增殖的作用。
[0035] 图2显示了 FTY720对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12调亡的作用。
[0036] 图3显示了 FTY720对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12细胞周期的作用。
[0037] 图4显示了 FTY720对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12内HDACs转录的影响。
[0038] 图5显示了治疗后各组Han: SP畑大鼠肾重/体重比。
[0039] 图6显示了治疗后Han: SP畑大鼠肾脏病理切片图，其中，
[0040] A. WT化n: SP畑大鼠肾组织（X 40化.WT化n: SP畑大鼠肾组织（X 400)
[0041] B.切多囊肾大鼠肾组织（X40)F.切多囊肾大鼠肾组织（X400)
[0042] C. FTY720 (Img/Kg)治疗大鼠肾组织（X40)G. FTY720 (Img/Kg)治疗大鼠肾组织 (X400)
[004引 D. FTY720 (lOmg/Kg)治疗大鼠肾组织（X40)H. FTY720 (lOmg/Kg)治疗大鼠肾组织 (X400)
[0044] 图7显示了治疗后各组大鼠 BUN (图7A)和Scr (图7B)的水平。
[004引图8显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织HDACl的影响。
[0046] 图9显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织HDAC2的影响。
[0047] 图10显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织HDAC6的影响。
[0048] 图11显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织和WT9-12细胞Ace-目-catenin的影 响。
[0049] 图12显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织和WT9-12细胞中目-catenin和c-myc 的影响。
[0050] 图13显示了 FTY720对多囊肾病大鼠肾组织目-catenin定位的影响。
【具体实施方式】
[0051] 本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现了目前作为治疗多发性硬化症 的上市药物芬戈莫德（Flingolimod)对人体囊肿性疾病有良好的治疗作用。实验证明，芬 戈莫德通过抑制HDACs,并使囊肿细胞的细胞周期阻滞于G2/M期，对囊肿细胞具有诱导其 调亡和/或抑制其增殖的作用，从而使囊肿体积缩小，并恢复肾功能。此外，细胞毒性实验 也证实了作为已知上市的药物，治疗剂量下的芬戈莫德用于治疗囊肿性疾病时，也无明显 的毒性。在此基础上，完成了本发明。
[0052] 术语
[005引如本文所化术语"芬戈莫德"、"本发明活性成分"、"FTY720""式I所示化合物" 均指化学结构式如式I所式的化合