芬戈莫德的盐的制作方法
【专利说明】芬戈莫德的盐 阳OOU 本申请为2009年11月10日提交的、发明名称为"芬戈莫德的盐"的PCT申请PCT/ EP2009/064889的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年5月11日， 申请号为 200980144820. 5。
[0002] 本发明设及化合物FTY720的盐如结晶盐及其用途。 阳〇〇引 2-氨基-2-[2-(4-C220-烷基-苯基）乙基]丙烷-1，3-二醇化合物在 EP-A-0627406中有公开，该文献的相关公开内容引入本文作为参考。根据所观察到的活性， 已经发现所述化合物可用作免疫抑制剂。因此，所述化合物可用于治疗或预防各种自身免 疫病症，包括多发性硬化。该类别中的具体化合物有FTY720 (2-氨基-2- [2- (4-辛基苯基） 乙基]丙烷-1,3-二醇；芬戈莫德（fingolimod))，其可游离碱或盐酸盐的形式获得。 FTY720的结构如下所示：
[0004]
[0005] 根据本发明，提供了FTY720的结晶盐，其中所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸 盐、班巧酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐，所述盐任选是结晶状的。
[0006] 在一项实施方案中，所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、班巧酸盐和丙二酸 ±h rm. 〇
[0007] 在另一项实施方案中，所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、班巧酸盐和丙二酸盐。
[0008] 在一项实施方案中，所述盐是酒石酸盐。
[0009] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下 述2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的酒石酸盐：约3. 1、19. 3、21. 7、9. 6、17. 2、 6.4、22.6和20.8度（2-0)。在所述2-0值处的峰可W具有下述相对强度：3. 1(强）、 19. 3 (弱）、21. 7 (弱）、9. 6 (弱）、17. 2 (弱）、6. 4 (弱）、22. 6 (弱）和 20. 8 (弱）。在一具 体的实施方案中，所述盐是W基本上与图1所示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的酒 石酸盐。
[0010] 在一项实施方案中，所述盐是乳酸盐。
[0011] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下 述2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的乳酸盐：4. 3、8. 7、20. 8、13. 1、10. 3、18. 8、 8.1、21.6、21.9和19.6度（2-0)。在所述2-0值处的峰可^具有下述相对强度：4.3(强）、 8. 7(中等）、20. 8(中等）、13. 1 (中等）、10. 3(弱）、18. 8(弱）、8. 1 (弱）、21. 6(弱）、 21. 9(弱）和19. 6(弱）。在一具体的实施方案中，所述盐是W基本上与图2所示衍射图相 符的X-射线粉末衍射图表征的乳酸盐。
[0012] 在一项实施方案中，所述盐是苯甲酸盐。
[0013] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的苯甲酸盐：3. 7、7. 5、18. 7、19. 8、15. 2、19. 4、 19.9、6.0和21.9度（2-0)。在所述2-0值处的峰可W具有下述相对强度：3.7(强）、 7. 5(中等）、18. 7(弱）、19. 8(弱）、15. 2(弱）、19. 4(弱）、19. 9(弱）、6. 0(弱）和 21. 9(弱）。在一具体的实施方案中，所述盐是W基本上与图3所示衍射图相符的X-射线 粉末衍射图表征的苯甲酸盐。
[0014] 在一项实施方案中，所述盐是班巧酸盐。
[0015] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的班巧酸盐：3. 2、19. 8、20. 7、23. 3、26. 2、9. 8、 19. 4、24. 5、33. 4、26. 6和22. 6度（2- 0 )。在所述2- 0值处的峰可W具有下述相对强度： 3. 2(强）、19. 8(中等）、20. 7(弱）、23. 3(弱）、26. 2(弱）、9. 8(弱）、19. 4(弱）、24. 5(弱）、 33. 4(弱）、26. 6(弱）和22. 6(弱）。在一具体的实施方案中，所述盐是W基本上与图4所 示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的班巧酸盐。
[0016] 在一项实施方案中，所述盐是丙二酸盐。
[0017] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下述 2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的丙二酸盐：2. 5、5. 2、8. 0、16. 2、17. 0、20. 4度 (2-0)。在所述2-0值处的峰可W具有下述相对强度：2.5(强）、5.2(弱）、8.0(弱）、 16. 2 (弱）、17. 0 (弱）、20. 4 (弱）。在一具体的实施方案中，提供了W基本上与图5所示衍 射图相符的X-射线粉末衍射图表征的丙二酸盐。
[0018] 在一项实施方案中，所述盐是乙酸盐。
[0019] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下 述2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的乙酸盐：4. 8、8. 4、10. 1、11. 5、15. 2、17. 7、 19. 3、20. 1、21. 5、21. 9、24. 0、25. 4度（2- 0 )。在所述2- 0值处的峰可W具有下述相对强 度：4. 8 (强）、8. 4 (弱）、10. 1 (中等）、11. 5 (弱）、15. 2 (中等）、17. 7 (弱）、19. 3 (弱）、 20. 1(弱）、21.5(弱）、21.9(弱）、24. 0(弱）、25. 4(中等）、30. 8(弱）。在一具体的实施 方案中，提供了W基本上与图6所示衍射图相符的X-射线粉末衍射图表征的乙酸盐。
[0020] 在一项实施方案中，所述盐是丙酸盐。
[0021] 在一特定的实施方案中，所述盐是W在至少两个、优选至少四个、更优选所有下 述2- 0值处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的丙酸盐：4. 8、8. 4、9. 8、14. 7、16. 8、17. 6、 19. 7、20. 2、22. 6、24. 8、29. 8度（2-0 )。在所述2-0值处的峰可W具有下述相对强度： 4. 8 (强）、8. 4 (弱）、9. 8 (中等）、14. 7 (弱）、16. 8 (弱）、17. 6 (弱）、19. 7 (弱）、20. 2 (弱）、 22. 6 (弱）、24. 8 (弱）、29. 8 (弱）。在一具体的实施方案中，提供了W基本上与图7所示衍 射图相符的X-射线粉末衍射图表征的丙酸盐。
[0022] 与FTY720的游离碱或盐酸盐形式相比，本发明的各种盐形式可W有利地具有一 种或多种希望的性质。例如，所述盐可W比游离碱更稳定和具有更好的品质，特别是在储存 和分配期间。另外，所述盐在水中可W具有高的解离度，因此具有显著改善的水溶性。本发 明的盐还可W是有利的，因为它们显示出没有可测量的吸水率或水损失。
[0023] 结晶形式可射线粉末衍射光谱的主要峰来表征，如本文实施例中所说明 的那样。结晶形式就它们的热力学稳定性、它们的物理参数方面如红外光谱法（IR)中的吸 收图或示差扫描量热法值sc)中的相转变信号也可W是不同的。本发明的盐优选是基本上 纯的结晶形式。如本文所用的术语"基本上纯"设及例如通过X-射线粉末衍射、拉曼光谱 法或IR光谱法测定的多晶型纯度高于90 %、更优选95 %、更优选96 %、更优选97 %、更优 选98 %、更优选99 %的结晶形式。
[0024] 本发明的盐可W是溶剂合物包括水合物的形式，并且可W呈现多晶现象。
[00巧]本发明的盐可W通过常规化学方法由游离碱合成。通常，运类盐可W通过使FTY720的游离碱形式与适当的酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制得。在很多 情况下，可W使用非水介质如乙酸乙醋、乙醇或异丙醇。W需要的化学计量比如1:1或1:2 合并FTY720和酸。然后盐可W被允许或被诱导结晶或形成无定形固体（任选在结晶前进 行）。然后可W干燥固体盐，例如通过在减压下加热来进行。作为非限制性的说明，本发明 的各种盐形式可W按照本文实施例中给出的操作来获得。
[00%] 还提供了包含本发明的结晶盐的药物制剂。基于制剂的总重量计算，本发明的药 物制剂优选含有0. 01至20%重量的盐，更优选0. 1至10%、例如0. 5至5%重量。
[0027] 药物制剂可W是适于口服施用的形式的固体药物组合物，例如片剂或胶囊剂。组 合物可WW常规方法例如通过将本发明的盐与可药用载体或稀释剂混合来生产。
[0028] 在一特定的实施方案中，制剂是包含本发明的盐和糖醇的固体药物组合物。该类 型的组合物在W0 2004/089341中有公开，该文献的内容引入本文作为参考。该公开文本中 公开的固体组合物特别良好地适于口服施用本发明的盐。所述组合物提供了全身施用化合 物的便利方式，没有注射用或口服用液体制剂的缺点，并且具有良好的理化性质和胆存性 质。具体而言，本发明的组合物在化合物在整个组合物中的分布方面可W显示出高水平的 均匀性并可W显示出高稳定性。因此，该组合物可W在高速自动化设备上进行生产，因而不 需要手工包封。
[0029] 糖醇可W用作稀释剂、载体、填充剂或填料，并且可W适宜地为甘露醇、麦芽糖醇、 肌醇、木糖醇或拉克替醇，优选是基本上不吸湿的糖醇如甘露醇值-甘露醇）。可W使用单 一的糖醇或者两种或更多种糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如比例为1:1 至 4. 1。
[0030] 在一特别优选的实施方案中，糖醇可W由具有高比表面积的喷雾干燥组合物如甘 露醇组合物制得。使用该类型的甘露醇组合物可W有助于促进组合物中化合物在整个甘露 醇中的均匀分布。较高的表面积可W通过提供由具有较小平均尺寸和/或在每粒颗粒上具 有较粗糖表面的颗粒组成的糖醇如甘露醇制备物来获得。还已经发现，使用喷雾干燥糖醇 如甘露醇（例如平均粒度为300ym或更低）改善了可压性和由组合物形成的片剂的硬度。
[0031] 糖醇制备物（如甘露醇