物，其包含本发明的盐例如本发明的结晶盐W及可药用稀释剂或载 体。
[0065] 5.本发明的盐例如本发明的结晶盐在制备药物（例如在上文所公开的方法中的 药物）中的用途。
[0066] 6.药物组合产品，其包含（a)本发明的盐，例如本发明的结晶盐和化）第二种药物 物质，所述的第二种药物物质适于预防或治疗上文所述的病症。
[0067] 7.如上文所定义的方法，该方法包括共同施用（例如并行或依次施用）（a)本发 明的结晶盐和化）第二种药物物质，所述的第二种药物物质适于预防或治疗上文所述的病 症。
[0068] 下述实施例解释说明了本发明。在实施例1至29中，对化合物A、FTY720或FTY720 盐酸盐的称谓应当可包括对本发明的各种盐中的任一种的称谓。 阳〇~]连施俩I1
[0070] 将微粉化的化合物A、例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙烷-1，3-二醇 盐酸盐（FTY720)过筛，将116. 7g过筛的化合物与9683. 3g微晶纤维素物质混合。然后，将 混合物在hewittMGI设备化巧InternationalInc.USA)中义用30目筛研磨。义用20 目筛将硬脂酸儀过筛，将200g过筛的化合物与FTY720混合物进行渗合，制得产品组合物。
[0071] 然后采用7mm冲模在压片机上将产品组合物进行压制，形成120mg片剂，每片含 有：
[0072] 化合物A,例如FTY720* !.4mg 娘史蟲纤维素，例如AvicelPH102 116.2mg 硬脂酸缓 2.4mg 总计 120mg 阳07引*lmg游离形式的化合物A相当于1. 12mg的FTY720。
[0074] 连施俩I2 阳075] 在另一实施例中，重复实施例1的方法，不同的是用€u村n沒敏（氨化藍麻油）代 替硬脂酸儀。
[0076]连施例3 :FTY720酒石酸曲
[0077] 然后通过X-射线粉末衍射狂RPD)对酒石酸盐进行分析。在本实施例和随后的实 施例中，采用ScintagXI衍射系统用化Ka照射在2°和35。（2目）之间记录X-射线粉 末图。采用装配有溫度和湿度控制单元的ScintagXDS2000系统进行溫度可变和湿度可 变邸抑。
[0078] 图1显示了FTY720酒石酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰：
[0079]
[0080] 连施例4 :FTY720到，酸曲
[0081] 图2显示了FTY720乳酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰：
[0082]
[0083] 连施例5 :FTY720龙甲酸曲
[0084] 图3显示了FTY720苯甲酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰： 阳0化]
[0086] 连施例6 :FTY720琉巧酸曲（2:1)
[0087] 图4给出了FTY720班巧酸盐（2:1)的XRPD图，下文给出了显著峰：
[0088]
[0089]连施例 7 :FTY720 巧二酸曲（2:1)
[0090] 于82°C将FTY720游离碱（1. 63mmol)溶于i-PrOH化ml)中。然后于82°C加入丙 二酸（0.815mmol)在i-PrOH(lml)中的溶液。在添加后产物立即开始结晶析出。将混悬液 冷却至室溫。过滤收集产物，用i-Pr0H(2ml)洗涂。于50°C干燥后，获得白色结晶状的产 物，收率为92. 3%。
[0091] 在一备选方法中，于88至90°C将FTY720游离碱化27mmol)溶于乙酸乙醋（16ml) 中。然后于75°C加入丙二酸（1. 14mm〇U在乙酸乙醋（3mU中的溶液，在添加后产物立即开 始结晶析出。将所得混悬液冷却至室溫。过滤收集产物，用乙酸乙醋（2ml)洗涂。于50°C 干燥后，获得白色结晶状的产物（788mg)。 阳09引 图5给出了FTY720丙二酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰：
[0093]
[0094]连施例 8 :FTY720 参曲 阳0巧]于82°C将FTY720游离碱（1. 63mmol)溶于i-PrOH化ml)中。然后于82°C加入乙 酸（1. 79当量）在i-PrOH(lml)中的溶液。将澄清溶液冷却至室溫，由此产物开始结晶析 出。将所得混悬液揽拌另外15分钟，过滤收集产物，用i-PrOH(4ml)洗涂。于50°C干燥后， 获得白色结晶状的粗产物，收率为83%。将产物从i-PrOH/乙酸的混合物中重结晶，收率为 90. 6%。
[0096] 在一备选方法中，于88-90°C将FTY720游离碱化27mmol)溶于乙酸乙醋（16ml) 中。然后于75°C加入乙酸（2. 5当量）在乙酸乙醋（3ml)中的溶液，在添加后产物立即开始 结晶析出。将所得混悬液冷却至室溫。过滤收集产物，用乙酸乙醋（2ml)洗涂。于50°C干 燥后，获得白色结晶状的产物，收率为99. 4 %。
[0097] 图6给出了FTY720乙酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰：
[0098]
阳〇巧]连施例9 :FTY720巧酸曲
[0100] 于82°C将FTY720游离碱（1. 63mmol)溶于i-PrOH化ml)中。然后于82°C加入丙 酸（1. 79当量）在i-PrOH(lml)中的溶液。将澄清溶液冷却至室溫，由此产物开始结晶析 出。将所得混悬液揽拌另外15分钟，过滤收集产物，用i-Pr0H(2ml)洗涂。于50°C干燥后， 获得白色结晶状的粗产物，收率为68%。将产物从i-PrOH/丙酸的混合物中重结晶，收率为 90. 6%。 阳1〇U 在一备选方法中，于88-90°C将FTY720游离碱化27mmol)溶于乙酸乙醋（16ml) 中。然后于70°C加入丙酸（2. 5当量）在乙酸乙醋（3ml)中的溶液，在添加后产物立即开始 结晶析出。将所得混悬液冷却至室溫。过滤收集产物，用乙酸乙醋（2ml)洗涂。于50°C干 燥后，获得白色结晶状的产物，收率为96. 9%。 阳102] 图7给出了FTY720丙酸盐的XRPD图，下文给出了显著峰： 阳 103]
4]连施例10 :溶解麼研究
[0105] 评价各种盐的溶解度并将其列在下表中（于25°C的近似值，g/lOOml% ): 阳 106]
【主权项】
1. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基）乙基）丙烷-1，3-二醇（FTY720)的盐，其中所述盐选 自酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐，所述盐任选是结晶 状的。2. 根据权利要求1的盐，其中所述盐选自酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐和丙二酸盐，所 述盐任选是结晶状的。3. 根据权利要求2的盐，其中所述盐是酒石酸盐，任选包含以在约3. 1、19. 3、21. 7、 9. 6、17. 2、6. 4、22. 6和20. 8度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的结晶形式。4. 根据权利要求2的盐，其中所述盐是乳酸盐，任选包含以在约4. 3、8. 7、20. 8、13. 1、 10. 3、18. 8、8. 1、21. 6、21. 9和19. 6度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的结晶形 式。5. 根据权利要求2的盐，其中所述盐是苯甲酸盐，任选包含以在约3. 7、7. 5、18. 7、 19. 8、15. 2、19. 4、19. 9、6. 0和21. 9度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的结晶形 式。6. 根据权利要求2的盐，其中所述盐是琥珀酸盐，任选包含以在约3. 2、19. 8、20. 7、 23. 3、26. 2、9. 8、19. 4、24. 5、33. 4、26. 6和22. 6度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征 的结晶形式。7. 根据权利要求2的盐，其中所述盐是丙二酸盐，任选包含以在约2. 5、5. 2、8. 0、16. 2、 17. 0、20. 4度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的结晶形式。8. 根据权利要求1的盐，其中所述盐是乙酸盐，任选包含以在约4. 8、8. 4、10. 1、11. 5、 15. 2、17. 7、19. 3、20. 1、21. 5、21. 9、24. 0、25. 4、30. 8度 2- 0 处具有峰的X-射线粉末衍射图 表征的结晶形式。9. 根据权利要求1的盐，其中所述盐是丙酸盐，任选包含以在约4. 8、8. 4、9. 8、14. 7、 16. 8、17. 6、19. 7、20. 2、22. 6、24. 8、29. 8度2- 0处具有峰的X-射线粉末衍射图表征的结晶 形式。10. 根据前述权利要求任一项的盐，其为基本上纯的结晶形式。11. 用于治疗的前述权利要求任一项的盐。12. 用于治疗或预防器官或组织移植排斥、自身免疫疾病或炎性病症的权利要求1-10 任一项的盐。13. 药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的盐以及可药用载体或赋形剂。14. 权利要求1-10任一项的盐在制备用于治疗或预防器官或组织移植排斥、自身免疫 疾病或炎性病症的药物中的用途。15. 在患者中治疗或预防器官或组织移植排斥、自身免疫疾病或炎性病症的方法，该方 法包括施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的盐。
【专利摘要】本发明涉及2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇的盐、多晶型物和水合物及其用途，特别是在治疗或预防各种自身免疫病症中的用途。
【IPC分类】C07C63/08, C07C55/10, A61P37/02, A61P29/00, C07C59/255, C07C59/08, C07C53/10, C07C53/122, A61P37/06, C07C215/28, C07C55/08
【公开号】CN105198760
【申请号】CN201510547567
【发明人】M·马兹, G·约尔丁
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2009年11月10日
【公告号】CA2741974A1, CN102256933A, EP2358660A2, US8680146, US20110218248, US20140235722, WO2010055027A2, WO2010055027A3