一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种治疗屯、血管疾病的复方制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 替米沙坦是一种新型的血管紧张素 II受体括抗剂，目前，主要用于治疗高血压。氨 氯嚷嗦，是一种中效利尿药，具有降压作用。临床上常将两种药物联用，W控制血压。替米沙 坦在胃肠道的生理pH值范围1-7的水性系统中溶解度较差，为增加其溶解性，将碱性试剂如 葡甲胺、氨氧化钢等与替米沙坦联合使用，W增加替米沙坦的溶解度。但葡甲胺、氨氧化钢 等碱性试剂与氨氯嚷嗦会发生反应，产生降解杂质，影响氨氯嚷嗦的溶出速率。
[0003] 现有技术中，中国专利文献(CN102125561A)公开了一种包含替米沙坦和氨氯嚷嗦 的双单元制剂，包括含有替米沙坦的微丸，W及含有氨氯嚷嗦的增溶载体。其中，替米沙坦 微丸由空白丸忍、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成，替米沙坦微丸还包括隔 离衣，氨氯嚷嗦增溶载体包括增溶载体材料。
[0004] 上述包含替米沙坦和氨氯嚷嗦的双单元制剂将替米沙坦制成微丸，在一定的程度 上提高了替米沙坦的溶解性;将氨氯嚷嗦分散于载体中，虽然在一定程度上获得了一定的 药物分散度，增加了药物的溶出，但是因为氨氯嚷嗦增溶载体不稳定，不能为氨氯嚷嗦溶出 提供稳定的环境，导致氨氯嚷嗦溶出也会不稳定;增溶载体技术容易使主药发生晶型的转 化，从而影响药物的晶型稳定;并且此复方制剂需分别制备小丸底喷包衣和增溶载体的顶 喷造粒，制备工艺较为繁琐；充填时小丸和增溶载体由于形态完全不同容易造成混合不均 匀的情况，从而使溶出变异系数波动较大。
【发明内容】
[0005] 因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的替米沙坦和氨氯嚷嗦的双 单元制剂的溶出度较低，体系不稳定、制备工艺复杂、成本较高等缺陷，从而提供一种具有 较高溶出度、体系稳定、制备工艺简单、成本较低的一种治疗屯、血管疾病的复方制剂及其制 备方法。
[0006] -种治疗屯、血管疾病的复方制剂，包括含有替米沙坦的微丸和含有氨氯嚷嗦的微 丸;所述含有替米沙坦的微丸和含有氨氯嚷嗦的微丸分别包括空白丸忍和包覆于所述空白 丸忍上的含药层;所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氨氯嚷嗦的微丸的含药层的外表面 还包覆有亲水性隔离层；
[0007] 所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉;所述含有 氨氯嚷嗦的微丸的含药层包括氨氯嚷嗦、成膜材料和滑石粉。
[000引上述复方制剂中，所述含有替米沙坦的微丸的含药层中滑石粉与替米沙坦质量比 为1-3:8;成膜材料与替米沙坦质量比为1-1.5:1。
[0009]上述复方制剂中，所述含有氨氯嚷嗦的微丸的含药层中滑石粉与氨氯嚷嗦质量比 为1:2-2.5;成膜材料与氨氯嚷嗦质量比为2-3:1。
[0010] 上述复方制剂中，所述亲水性隔离层由成膜材料和润湿剂组成。
[0011] 上述复方制剂中，所述亲水性隔离层中成膜材料和润湿剂的质量比为4-5:1。
[0012] 上述复方制剂中，所述成膜材料为径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、甲基纤维素、 聚维酬、丙締酸树脂中的一种或几种(请确认）；所述润湿剂为聚乙二醇和十二烷基硫酸钢 中的一种或两种。
[0013] -种上述治疗屯、血管疾病的复方制剂的制备方法，包括步骤如下：
[0014] (1)将特定质量的氨氧化钢、葡甲胺、替米沙坦、成膜材料、滑石粉溶于水中，制备 替米沙坦含药层包衣溶液;将空白丸忍用替米沙坦含药层包衣溶液上药，得到替米沙坦含 药微丸；
[0015] (2)将特定质量的氨氯嚷嗦、聚乙二醇、成膜材料、滑石粉溶于丙酬中或混悬于乙 醇中，制备氨氯嚷嗦含药层包衣溶液，将空白丸忍用氨氯嚷嗦含药层包衣溶液上药，得到氨 氯嚷嗦含药微丸；
[0016] (3)将成膜材料、润湿剂溶于水中制备隔离层溶液;将替米沙坦含药微丸和/或氨 氯嚷嗦含药微丸分别用隔离层溶液包覆形成亲水性隔离层。
[0017] 上述制备方法，其特征在于，所述上药的方法采用流化床底喷工艺。
[0018] 将上述含有替米沙坦的微丸和含有氨氯嚷嗦的微丸加入适当的赋形剂装入硬胶 囊剂，或压制成片剂。所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂中的一种或 几种。在本发明中，优选胶囊剂的形式。
[0019] 上述治疗屯、血管疾病的复方制剂在制备抗压药物中的应用。
[0020] 本发明技术方案，具有如下优点：
[0021] 1.本发明提供的治疗屯、血管疾病的复方制剂，将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别包覆于 不同的空白丸忍上，在任何一种药物的丸忍表面或两种药物丸忍的表面分别包覆一层亲水 性隔离层，用W避免替米沙坦层中的碱性物质和氨氯嚷嗦直接接触，从而使氨氯嚷嗦更加 稳定，促进氨氯嚷嗦的溶出；在替米沙坦含药层中加入成膜材料和滑石粉，适量的滑石粉一 方面与成膜材料相互作用便于包覆，另一方面防止替米沙坦溶解后聚集，促进替米沙坦的 扩散溶出，从而配合氨氯嚷嗦的溶出速度，W确保两种药物的协同作用，提高药效。
[0022] 2、本发明提供的治疗屯、血管疾病的复方制剂的制备方法，氨氧化钢和葡甲胺与替 米沙坦形成的混合液，增加了替米沙坦的溶解性，然后加入成膜材料和滑石粉制备含药层 的包衣溶液，利于药物扩散溶出;氨氯嚷嗦溶解性非常差，采用高浓度的乙醇配制混悬型药 物溶液上药，降低和延缓了氨氯嚷嗦的降解，提高了后续放置过程中的稳定性，改善了药物 的溶出，避免了杂质产生，更环保，且操作性更强。
[0023] 3、本发明提供的治疗屯、血管疾病的复方制剂的制备方法，简单易操作，使用一台 流化床设备，均采用小丸上药工艺，节省人力物力，降低了成本。
【具体实施方式】
[0024] 下面将通过具体实例进一步说明本发明的技术方案。
[0025] 实施例1
[0026] 此实施例是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制含药微丸后，在替米沙坦含药微丸外包 覆隔离层，然后与氨氯嚷嗦含药微丸混合充胶囊。
[0029] 制备工艺如下：
[0030] 1、将处方量的径丙甲纤维素 E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氨氧化钢、葡 甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸 忍投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风溫度为30°C进 行预热，物料溫度达到25°C时，采用底喷工艺对空白丸忍进行包衣形成含药层。将径丙甲纤 维素、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钢溶于水中制备隔离层溶液，含药层包衣结束后，不间 断的继续包隔离层。
[0031] 2、将处方量的氨氯嚷嗦投入适量丙酬中溶解，加入聚乙二醇6000、丙締酸树脂 (eiKlragit E 100)溶解后，将滑石粉分散在溶液中。将空白丸忍投入流化床的料斗中，开启 风机，使微丸形成流动的mirster流，设定进风溫度30°C进行预热，物料溫度达到25 °C时，采 用底喷工艺进行空白丸忍含药层的包衣。
[0032] 3、将替米沙坦微丸和氨氯嚷嗦微丸充混合均匀，充入1号空屯、胶囊。
[0033] 实施例2
[0034] 此实施例是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸，在氨氯嚷嗦微丸外包覆隔离层 后，与替米沙坦微丸混合充胶囊。
[0036]
[0037] 制备工艺：同实施例1，不同之处为替米沙坦微丸不包隔离层，氨氯嚷嗦微丸增加 了隔离层。
[003引实施例3
[0039]此实施例是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸后，分别在微丸外包覆隔离层后混 合充胶囊。
[0041]
[0042] 制备工艺:同实施例1，不同之处在替米沙坦微丸和氨氯嚷嗦微丸均包隔离层。
[0043] 实施例4
[0044] 此实施例是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸，替米沙坦微丸外包覆隔离层，隔 离层中成膜材料为聚维酬k30,然后与氨氯嚷嗦微丸混合充胶囊。
[0046] 制备工艺:同实施例1，不同之处为隔离层中径丙甲纤维素换成了聚维酬k30。
[0047] 实施例5
[004引此实施例是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸，将替米沙坦微丸包覆隔离层，替 米沙坦微丸的含药层中滑石粉用量增加至15mg/粒。然后两种微丸混合均匀充胶囊。
[0050]制备工艺：同实施例1，不同之处为增加了替米沙坦层中滑石粉在包衣液处方中的 用量
[0化1 ] 实施例6
[0052]此实施例基本同实施例2,是将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸后，在替米沙坦微 丸外包覆隔离层后，与氨氯嚷嗦微丸混合充胶囊。不同的是氨氯嚷嗦先进行微粉化至粒径 为10皿W下，分散到95%乙醇中，然后加入其他包衣材料揽拌均匀，混悬液上药。
[0化日]制备工艺如下：
[0056] 1、将处方量的径丙甲纤维素 E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氨氧化钢、葡 甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸 忍投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风溫度30°C进行 预热，物料溫度达到25°C时，采用底喷工