定位速释生物粘附剂及其制备方法和应用
【专利说明】定位速释生物粘附剂及其制备方法和应用
[0001]本申请是“一种定位速释生物粘附剂及其应用”(申请日:2013年I月28日；申请号:201310029525.3)申请的分案申请。
[0002]本申请可以是中国发明专利2012年5月5日(申请号201210136379.X)、2012年8月21 日(申请号201210298363.9)、2013年I 月28 日(申请号201310029525.3)、2013年3月31 日(申请号201310107770.1)和2013年7月18日(申请号201310301366.8)提交的申请系列的部分延续。
技术领域
[0003]本发明涉及一种内服或/和外用的生物相容医疗器械，特别是涉及一种预防或/和治疗糖尿病、肥胖病、酒精中毒、胃与肠粘膜炎症或/和溃疡等的定位速释生物粘附剂。
【背景技术】
[0004]2011年3月，美国纽约召开的第二届国际2型糖尿病介入治疗大会上，国际糖尿病联盟(IDF)首次声明，认为胃流转手术可用于治疗肥胖的2型糖尿病患者，并可减少糖尿病慢性并发症的发生与发展(中国医药科学，2011，1(22): 1-2)。这种手术也可使患者的高血压、肥胖、血脂紊乱等并发症均有明显改善(中国医药科学，2011，1(21):3-5)。但胃转流手术有临床风险，如死亡、肠梗阻、吻合口漏、肺栓塞、深静脉血栓、门静脉损伤、呼吸系统疾病等(中华糖尿病杂志，2011，3(3):205-208)。近来，在体置入十二指肠内覆膜以覆盖十二指肠和空肠上段粘膜进而治疗糖尿病与肥胖病，趋向替代上述“胃转流手术”。但现有技术的发明专利“十二指肠套管及其输送器”(申请日2010年4月9日，授权公告日2012年I月11日)，现有技术的发明专利“一种用可降解生物相容材料制成的十二指肠内覆膜及应用”(申请日2012年5月5日，公布日2012年8月8日)，现有技术的发明专利“一种用静电纺制成的十二指肠内覆膜”(申请日2012年8月21日，公布日2012年11月21日)均为植入体内的医疗器械，其植入操作要依赖内镜，不可降解的材料还要延期取出，(与本发明相比)这不仅影响了被使用者的顺应性，也增添了操作的繁复性。
[0005]限制进食量、减少胃与肠吸收，是手术治疗肥胖病的基本机理，相应的现有技术的发明专利“缩胃手术中使用的组织传送器以及相关使用方法”(申请日2009年4月30日，公布日2011年4月13日)，现有技术的发明专利“可松开的胃成形术环”(申请日2000年12月21日，授权公告日2004年9月I日)，现有技术的发明专利“单一控制的胃成形术环”(申请日2001年I月19日，授权公告日2004年10月20日)等，或在胃腔中置放球囊或胃束带(杨柯君.可调节胃束带减肥手术的优点.上海医药，2012，33(8): 11;汤深等.肥胖症胃内水球疗法的临床研究.中国医药科学，2011，I (6): 23-24;梅力文等.胃内水球治疗肥胖症患者的疗效与安全性评估.中华医学杂志，2007,87(6):388-391)，虽可以限制每餐的进食量、减少胃的吸收，但被使用者的顺应性、操作的繁复性及风险度不言而喻。
[0006]常见的解酒思路，多在饮酒之后如何被动地解除或降低其作用，相应的现有技术的发明专利“一种解酒口服药物的组方及制备工艺”(申请日2010年12月20日，公布日2012年7月11日)，现有技术的发明专利“一种防醉解酒组合物及其制备方法”(申请日2012年5月18日，公布日2012年9月19日)，现有技术的发明专利“口腔吸收固体解酒泡腾制剂”(申请日2010年7月12日，公布日2010年12月22日)等，且不评价这些物质对解酒的效用，其经吸收、代谢等体内途径，亦会增加肝脏或/和肾脏等脏器的负担，更主要的是其被动解酒的节点基本都在机体吸收酒之后，这已经增加了机体相关脏器的负担。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题:
现有技术的发明专利“十二指肠套管及其输送器”(申请日2010年4月9日，授权公告日2012年I月11日)，现有技术的发明专利“一种用可降解生物相容材料制成的十二指肠内覆膜及应用”(申请日2012年5月5日，公布日2012年8月8日)，现有技术的发明专利“一种用静电纺制成的十二指肠内覆膜”(申请日2012年8月21日，公布日2012年11月21日)既影响了被使用者的顺应性，(与本发明相比)也增添了操作的繁复性。本发明所述的定位速释生物粘附剂，经口服用后，PH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到十二指肠和空肠上段，到达十二指肠和空肠上段的肠溶速释生物粘附剂在高PH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在十二指肠和空肠上段肠腔内，所述的肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂等也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀)，触及十二指肠和空肠上段粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆盖十二指肠和空肠上段粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中；十二指肠升部在减少空、回肠的内容物反流的同时，也进一步延长了粘附材料在十二指肠停留的时间；阻挡食物经十二指肠及吸收，调节肠-胰岛素轴(GLP-1、GRP、PYY、ASP等等)、减弱K细胞分泌胰岛素抵抗因子等等其他因子、减缓胰岛细胞的凋亡(细胞因子)并对胰岛细胞的影响(食物经十二指肠及吸收易诱发易感人群发生或加重糖尿病、肥胖病)。该定位速释生物粘附剂经口服用，携带方便，储存方便，使用方便，服用时不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦，增强了被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者、酒精中毒预防者、十二指肠炎症或/和溃疡等人群)的顺应性、几乎归零了操作的繁复性。因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜，也可以减少酒精在十二指肠和空肠上段粘膜的吸收从而减少酒精中毒；因为覆盖了十二指肠和空肠上段粘膜，也可以保护十二指肠和空肠上段从而预防或/和治疗十二指肠或/和空肠炎症或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间，确定叠加服用的量与周期。
[0008]现有技术的发明专利“缩胃手术中使用的组织传送器以及相关使用方法”(申请日2009年4月30日，公布日2011年4月13日)，现有技术的发明专利“可松开的胃成形术环”(申请日2000年12月21日，授权公告日2004年9月I日)，现有技术的发明专利“单一控制的胃成形术环”(申请日2001年I月19日，授权公告日2004年10月20日)等，或在胃腔中置放气囊或胃束带(杨柯君.可调节胃束带减肥手术的优点.上海医药，2012，33(8):11;汤深等.肥胖症胃内水球疗法的临床研究.中国医药科学，2011，I (6): 23-24;梅力文等.胃内水球治疗肥胖症患者的疗效与安全性评估.中华医学杂志，2007,87(6): 388-391)，虽可以限制每餐的进食量、减少胃的吸收，但被使用者的顺应性、操作的繁复性及风险度不言而喻。本发明所述的定位速释生物粘附剂，被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者等人群)不必去医院、不必手术、不必用内镜、没有痛苦，只需口服，服用后，pH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部，到达胃部的胃溶速释生物粘附剂在胃PH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔内，所述的胃溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀)，触及胃粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆盖胃粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中；胃幽门部在减少十二指肠内容物反流的同时，也进一步延长了粘附材料在胃部停留的时间。这样，粘附材料粘附覆盖在胃粘膜上，即可减少胃的吸收。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间，确定叠加服用的量与周期。
[0009]现有技术的发明专利“一种解酒口服药物的组方及制备工艺”(申请日2010年12月20日，公布日2012年7月11日)，现有技术的发明专利“一种防醉解酒组合物及其制备方法”(申请日2012年5月18日，公布日2012年9月19日)，现有技术的发明专利“ 口腔吸收固体解酒泡腾制剂”(申请日2010年7月12日，公布日2010年12月22日)等，其解酒的节点基本都是在机体吸收酒之后，这已经增加了机体相关脏器的负担，解酒的物质经吸收、代谢等体内途径，亦会增加肝脏或/和肾脏等脏器的负担。正常情况下，酒精摄入后，约80%由十二指肠及空肠粘膜吸收，其余部分由胃粘膜吸收(《内科学.上册》789页)。本发明所述的定位速释生物粘附剂经口服用后，PH敏感的包衣材料依胃肠道内的pH值差异将所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂(微粒或/和胶囊或/和片剂)定位传递到胃部或/和十二指肠及空肠，到达胃部或/和十二指肠及空肠的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂在相应PH环境中包衣材料迅速或/和突跃降解。在胃腔或/和十二指肠及空肠腔内，所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂中的粘附材料迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀(压制成片剂的定位速释生物粘附剂因有速释崩解剂也迅速充分完全地释放、崩解、漂浮、溶出、溶胀)，触及胃或/和十二指肠及空肠粘膜就与膜粘蛋白或/和粘膜上皮细胞等之间的相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆盖胃或/和十二指肠及空肠粘膜或/和嵌入粘膜皱褶谷缝中。这样，所述的胃溶或/和肠溶速释生物粘附剂只是粘附覆盖在胃或/和十二指肠及空肠粘膜上，既不吸收，也期前主动阻止了胃或/和十二指肠及空肠对酒的吸收；因为覆盖了胃或/和十二指肠及空肠粘膜，也可以保护胃或/和十二指肠及空肠粘膜从而预防或/和治疗胃或/和十二指肠及空肠炎或/和溃疡。依粘附材料在体内逐渐降解或/和溶蚀或/和溶出的时间，确定叠加服用的量与周期。
[0010]本发明的技术方案:
一种定位速释生物粘附剂，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒，外加速释崩解剂，压片后肠溶包衣，或将微粒肠溶包衣，或填充至肠溶空心胶囊，或生物粘附材料、速释崩解剂与其他附加剂直接压片后肠溶包衣，服用后粘附覆盖十二指肠及空肠上段粘膜，可以预防或/和治疗糖尿病和肥胖病、减弱酒精吸收，也可预防或/和治疗十二指肠炎症或/和溃疡。
[0011 ] 一种定位速释生物粘附剂，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制备成微粒，外加速释崩解剂，压片后胃溶包衣，或将微粒胃溶包衣，或填充至胃溶空心胶囊，或生物粘附材料、速释崩解剂与其他附加剂直接压片后胃溶包衣，服用后粘附覆盖胃粘膜，可以减弱胃部酒精吸收、预防或/和治疗肥胖病，也可预防或/和治疗胃炎或/和溃疡。
[0012]所述的肠溶定位速释生物粘附剂，可以由以下步骤和方式得到:
微粒的制备:
l_5g丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA)，丙交酯:聚乙二醇重量比为8