高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一种高纯度的头抱他巧粉针剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 头抱他巧是临床上应用极广泛的第H代头抱菌素，1984年由英国葛兰素公司开 发。头抱他巧抗菌谱广，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌有效。例如，对大肠埃希菌、肺炎杆 菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有高度抗菌活性；对硝酸盐阴性杆菌、 产碱杆菌等亦有良好抗菌作用；肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰阳性球菌对本品高度敏感。 但本品对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药。本品 对消化球菌和消化链球菌等厌氧菌具一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌作用差。
[000引药典（例如欧洲药典、中国药典）规定的药用头抱他巧原料为；结构式（I)的头 抱他巧的含量不低于95%，杂质化巧含量不高于0. 12%，杂质头抱他巧聚合物含量不高于 0. 30%，其它杂质总含量不高于2. 0%。因此，可W说，药用的头抱他巧实际上含有效组分 (结构式（I)的头抱他巧）W及相关杂质。
[0004]
[0005] 头抱他巧的结构式（I)
[0006] 药品从工厂生产出来直至给患者使用，需要一个过程。药品在放置过程中，有效组 分逐渐失效，含量降低，而杂质含量升高。为了保证药品的有效性和安全性，药典对药品均 有严格的效期规定及存放条件规定。稳定性好的药品，其效期长，疗效稳定，且安全性非常 商。
[0007] 目前据报道，生产出来的头抱他巧原料药，杂质化巧含量一般在0.08~ 0. 12wt%，杂质头抱他巧聚合物含量在0.08~0.3wt%，其它杂质总含量为0.8~ 2. Owt %，头抱他巧纯度为98. 0~99. Owt %，特别是杂质头抱他巧甲醋含量在0. 5wt %左 右。现在市面上作为药品销售的头抱他巧制剂，为了保证药品在效期内的安全性及疗效，药 典规定头抱他巧制剂的效期为两年，存放条件为阴凉库，即2(TC W下，送给药品流通带来居 多不便。现在市面上的头抱他巧原料和制剂，均存在杂质含量偏高、稳定性偏差等问题，在 存放过程中，其杂质变化较快，特别是超出储存条件时，杂质含量经常会超出限度要求，女口 头抱他巧聚合物达到0. 3wt % W上，杂质化巧超过0. 12wt %，其它杂质总量超过2. Owt %， 送些含有较多杂质的头抱他巧，对药品的疗效和安全性有较大影响，如容易出现过敏反应， 药效降低、安全性降低。
[0008] US 4, 659, 813公开了一种头抱他巧的纯化方法，该方法是，在约5~15°C的温度 下，抑为约5. 5~约6. 5的头抱他巧水溶液，用酸调节其抑为约4. 0~约4. 7,并在结晶过 程中通过控制酸的加入，使抑保持在约4. 0~约4. 7,从而析出头抱他巧。虽然送种方法对 提高产品纯度有一定帮助，但按照此方法，拿市面流通普通的头抱他巧，即使按此方法精制 10次W上，仍得不到纯度达到99. 5% W上的头抱他巧。
【发明内容】
[0009] 因此，本发明的一个目的在于提供了一种高纯度的头抱他巧粉针剂，其稳定性极 好，安全性好，药品的效期比现有头抱他巧粉针剂延长50% W上。本发明首次生产出了送种 高纯度的头抱他巧粉针剂，其抗菌活性高，稳定性大大提高了，效期延长了 1年W上，安全 性更可靠。
[0010] 本发明的另一目的在于提供一种上述高纯度的头抱他巧粉针剂的制备方法。
[0011] 根据本发明，本发明提供的高纯度的头抱他巧粉针剂，其特征是，每支剂量可W为 0.5g、Ig或2g，其包含头抱他巧原料药，该头抱他巧原料药的结构式（I)的头抱他巧含量为 99. 70wt %~99. 95wt %，杂质化巧含量为0.0 Olwt %~0. 05wt %，杂质头抱他巧聚合物含 量为0.0 Olwt %~0. 05wt %，杂质头抱他巧甲醋含量为0. 05wt % W下，其他杂质总含量为 0. 03wt % ~0. 30wt %。
[0012] 所述的杂质头抱他巧甲醋：
[0013]
[0014] 所述的其他杂质包括：杂质A ( O 2-头抱他巧）、杂质B (E-头抱他巧）、杂质C (7-氨 基-3-化巧甲基-3-头抱菌素-4-駿酸）和杂质D (头抱他巧叔了醋等，
[001引杂质A(02-头抱他巧）；
[0016]
[0017] 杂质B(E-头抱他巧）：
[0018]
[0019] 杂质C (7-氨基-3-化巧甲基-3-头抱菌素-4-駿酸）；
[0020]
[0021] 杂质D (头抱他巧叔了醋）；
[0022]
[0023] 送种高纯度的头抱他巧粉针剂可W仅包含头抱他巧原料药，还可W进一步包含助 溶剂，例如碳酸钢或精氨酸。当头抱他巧粉针剂包含头抱他巧原料药和助溶剂，头抱他巧原 料药和助溶剂之间的重量比可W为10:1~1:1 (w/w)。
[0024] 所述头抱他巧原料药，按中国药典2010版规定的测定方法，按重量计，结构式（I) 的头抱他巧含量优选为99. SOwt%~99. 95wt%，杂质化巧含量为0.0 Olwt%~0. 02wt%， 杂质头抱他巧聚合物含量为0. 00 Iwt %~0. 02wt %，杂质头抱他巧甲醋含量为0. 05wt % W 下，其他杂质总含量为0. 〇3wt%~0. 20wt%。
[0025] 按中国药典规定的测定方法，测定结构式（I)的头抱他巧纯度和有关物质（即 杂质头抱他巧甲醋及其他杂质，包含杂质A( O 2-头抱他巧）、杂质B(E-头抱他巧）、杂质 C (7-氨基-3-化巧甲基-3-头抱菌素-4-駿酸）和杂质D (头抱他巧叔了醋等））、杂质化 巧、杂质头抱他巧聚合物含量，测定方法概述如下：
[002引（1)头抱他巧纯度和有关物质测定方法：取待测品，精密称定，用流动相A溶解并 稀释成每1ml约含头抱他巧Img的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置 100mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为对照溶液。按照高效液相色谱法（中国药典 2005年版二部附录V D)测定，用十八烷基娃焼键合硅胶为填充剂；流动相A为己腊-磯酸 盐缓冲溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并稀释至1000 ml,用10 %的磯酸溶液调节抑 值至3. 9) (7:93);流动相B为己腊-磯酸盐缓冲溶液（取22. 6g磯酸二氨倭加水溶解并 稀释至1000ml，用10%的磯酸溶液调节抑值至3. 9) (14:86);柱温；35°C ;流速为每分钟 1.0ml ;检测波长为255皿。按如下表1线性梯度洗脱。理论培板数按头抱他巧峰计算不低 于5000,头抱他巧与其相邻杂质峰W及各相邻杂质峰之间的分离度均应不小于1. 5,否则 应适当调整流动相各组成的比例和检测器灵敏度。取对照溶液IOy 1注入液相色谱仪，调 节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液和对照溶 液各10 y 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，用自身对照法计算单个杂质和总杂质含量 W及头抱他巧的纯度。
[0027] 表1梯度洗脱程序表
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[0029] (2)杂质化巧测定法按照高效液相色谱法（中国药典二部附录V D)测定。
[0030] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基娃焼键合硅胶为填充剂；W己 腊-0. 25mol/L磯酸二氨倭溶液（取磯酸二氨倭57. 5158g，用水溶解并稀释至2000ml)-水 (300 ;100 ;600)用氨溶液调节抑值至7. 0为流动相；流速为每分钟1.0ml ;检侧波长为 254nm。理论培板数应不低于3000。取化巧对照品溶液20 U 1注入液相色谱仪，计算数次进 样结果，其相对标准偏差不得超过3. 0%。
[0031] 化巧对照品溶液的制备精密称取化巧约Ig,置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至 刻度，摇匀，精密量取IOml,置另一 100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，于15°C W下胆 存。临用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加 pH 7.0磯酸盐缓冲液（称取无水磯酸氨二钢 5. 68g、磯酸二氨钟3. 63g，加水溶解并稀释至1000 ml)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
[0032] 测定法精密称取待测品约660mg，置100mL量瓶中，加上述抑7. 0磯酸盐缓冲液溶 解并稀释至刻度（于15C W下胆存，1小时内进样完毕），摇匀，精密量取20 U 1注人液相色 谱仪，记录色谱图；另取化巧对照品溶液，同法测定。按外标法计算出待