艺进行空白丸忍含药层的包衣。将径丙甲纤维素、 聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钢溶于水中制备隔离层溶液，含药层包衣结束后，含药层包衣 结束后，不间断的继续包隔离层。
[0057] 2、将粉碎过的处方量的氨氯嚷嗦投入适量95%乙醇中分散，加入聚乙二醇6000，、 丙締酸树脂(eudragit E 100)、滑石粉，揽拌均匀。将空白丸忍投入流化床的料斗中，开启 风机，使微丸形成流动的Wiirster流，设定进风溫度30 °C左右进行预热，物料溫度达到25 °C 时，采用底喷工艺进行空白丸忍含药层的包衣。
[0058] 3、将替米沙坦微丸和氨氯嚷嗦微丸充混合均匀，充入1号空屯、胶囊。
[0059] 对比例1
[0060] 将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制成微丸，混合充胶囊。
[0063] 制备工艺：
[0064] 1、将处方量的径丙甲纤维素 E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氨氧化钢、葡 甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸 忍投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风溫度30°C进行 预热，物料溫度达到25°C时，采用底喷工艺进行空白丸忍含药层的包衣。
[0065] 2、将处方量的氨氯嚷嗦投入适量丙酬中溶解，加入聚乙二醇6000，、丙締酸树脂 (eiKlragit E 100)溶解后，将滑石粉分散在溶液中。将空白丸忍投入流化床的料斗中，开启 风机，使微丸形成流动的Wiir S ter流，设定进风溫度30°C进行预热，物料溫度达到25 °C时，采 用底喷工艺进行空白丸忍含药层的包衣。
[0066] 3、将替米沙坦微丸和氨氯嚷嗦微丸充混合均匀，充入1号空屯、胶囊。
[0067] 对比例2
[0068] 将替米沙坦和氨氯嚷嗦分别制微丸，将替米沙坦微丸包覆隔离层，替米沙坦微丸 的含药层中不加滑石粉。然后两种微丸混合均匀充胶囊。
[0071] 制备工艺:工艺同实施例1，除替米沙坦含药层中不加滑石粉。
[0072] 对比例3
[0073 ]勃林格殷格翰生产的替米沙坦氨氯嚷嗦片(商品名:美嘉素，批号108810)
[0074] 对比例4
[0075] 中国专利文献(CN102125561A)公开的一种包含替米沙坦和氨氯嚷嗦的双单元制 剂，包括含有替米沙坦的微丸，W及含有氨氯嚷嗦的增溶载体，制得的硬胶囊。
[0077]
[007引 制备工艺：
[0079] 1、将处方量的径丙甲纤维素 E5溶于水，先后将处方量的氨氧化钢、葡甲胺和替米 沙坦溶于水中，将kHPC分散在上述溶液中，将空白丸忍投入流化床中底喷上药。将径丙基 纤维素溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钢配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷 包覆膨胀层。
[0080] 2、将药物和聚维酬k30溶解在适量丙酬与乙醇混合溶液(体积比1:1)中，将交联聚 维酬加入流化床中，用喷枪将配制的溶液溶液W顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥 物料与其余物料混合均匀。
[0081] 3、将替米沙坦微丸和氨氯嚷嗦增溶载体混合均匀，充填1号胶囊。
[0082] 将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6和对比例1、对比例3、对比例4双 侣包装后放在加速40°C75%RH条件下0天、10天、30天，检测有关物质变化情况，结果见下 表。
[0084]
[0085] 在40°C75%RH条件下双侣包装放10天、30天后，实施例1、2、3与对比例I相比，包隔 离层的替米沙坦氨氯嚷嗦微丸较不包隔离层的替米沙坦氨氯嚷嗦微丸有关物质增长较少， 较稳定。与对比例3相比，包隔离层的替米沙坦、氨氯嚷嗦微丸较替米沙坦氨氯嚷嗦片有关 物质较少，较稳定;实施例1、2、3与对比例4相比，包隔离层的替米沙坦氨氯嚷嗦微丸较替米 沙坦氨氯嚷嗦双单元制剂有关物质增长较少，较稳定。
[0086] 由实施例4与实施例1结果可知，替米沙坦隔离层中采用PVPK30和HPMC作为包衣液 中的亲水性成膜材料，稳定性无显著性差异，均可。
[0087] 由实施例6和实施例2结果可知，氨氯嚷嗦含药层采用乙醇溶液混悬上药与丙酬溶 液上药得到的微丸有关物质增长相当，无显著差异。乙醇混悬液上药操作性更强，更环保， 且不破坏药物的状态。
[008引将实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例6和对比例2、3、4进行溶出度测定。 测定方法为W900ml的抑7.5憐酸盐缓冲液为溶出介质，转速为50rpm，进行溶出测定，测定 结果见表
[0090]
[0091] 由数据可知，由实施例1、实施例2、实施例3结果可知，在替米沙坦微丸外包覆隔离 层、在氨氯嚷嗦微丸外包覆隔离层和分别包覆隔离层的溶出行为无显著差异，均好于对比 例3的替米沙坦氨氯嚷嗦片的溶出，且优于对比例4的替米沙坦氨氯嚷嗦双单元制剂的溶 出。
[0092] 由实施例1、实施例5和对比例2的结果可知，在替米沙坦微丸中适当增加滑石粉的 用量，有助于替米沙坦的溶出，均好于对比例2的替米沙坦微丸中不加滑石粉的溶出。
[0093] 将实施例6与实施例1的微丸相比，氨氯嚷嗦层采用乙醇混悬液上药和采用丙酬溶 液上药的溶出无显著差异。乙醇混悬液上药操作性更强，更环保，且不破坏药物的状态。
[0094] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可W做出其它不同形式的变化或 变动。运里无需也无法对所有的实施方式予W穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，包括含有替米沙坦的微丸和含有氢 氯噻嗪的微丸;所述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸分别包括空白丸芯和包覆 于所述空白丸芯上的含药层;所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氢氯噻嗪的微丸的含药 层的外表面还包覆有亲水性隔离层； 所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉;所述含有氢氯 噻嗪的微丸的含药层包括氢氯噻嗪、成膜材料和滑石粉。2. 根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述含有替米沙坦 的微丸的含药层中滑石粉与替米沙坦质量比为1-3:8;成膜材料与替米沙坦质量比为1-1.5:1〇3. 根据权利要求1或2所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述含有氢氯 噻嗪的微丸的含药层中滑石粉与氢氯噻嗪质量比为1:2-2.5;成膜材料与氢氯噻嗪质量比 为2-3:1 〇4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述亲水 性隔离层由成膜材料和润湿剂组成。5. 根据权利要求4所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述亲水性隔离层 中成膜材料和润湿剂的质量比为4-5:1。6. 根据权利要求1-5任一项所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述成膜 材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的一种或几种； 所述润湿剂为聚乙二醇和十二烷基硫酸钠中的一种或两种。7. -种权利要求1-6任一项所述治疗心血管疾病的复方制剂的制备方法，其特征在于， 包括步骤如下： (1) 将特定质量的氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦、成膜材料、滑石粉溶于水中，制备替米 沙坦含药层包衣溶液;将空白丸芯用替米沙坦含药层包衣溶液上药，得到替米沙坦含药微 丸； (2) 将特定质量的氢氯噻嗪、聚乙二醇、成膜材料、滑石粉溶于丙酮中或混悬于乙醇中， 制备氢氯噻嗪含药层包衣溶液，将空白丸芯用氢氯噻嗪含药层包衣溶液上药，得到氢氯噻 嗪含药微丸； (3) 将成膜材料、润湿剂溶于水中制备隔离层溶液;将替米沙坦含药微丸和/或氢氯噻 嗪含药微丸分别用隔离层溶液包覆形成亲水性隔离层。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述上药的方法采用流化床底喷工 〇9. 权利要求1-6任一项所述治疗心血管疾病的复方制剂在制备抗压药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法。所述复方制剂，包括含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸；所述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸分别包括空白丸芯和包覆于所述空白丸芯上的含药层；所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氢氯噻嗪的微丸的含药层的外表面还包覆有亲水性隔离层；所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉；所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层包括氢氯噻嗪、成膜材料和滑石粉。本发明的复方制剂分别将替米沙坦和氢氯噻嗪包覆于不同丸芯上，并在表面包覆隔离层，避免了替米沙坦层中的碱性物质和氢氯噻嗪直接接触，从而使氢氯噻嗪更加稳定，分别小丸上药也促进了药物的溶出。
【IPC分类】A61K47/32, A61K9/48, A61K31/549, A61K47/02, A61P9/12, A61K47/38, A61K31/4184
【公开号】CN105560209
【申请号】CN201610048962
【发明人】曹恒杰, 马晓华, 李远福
【申请人】苏州中化药品工业有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月25日