具有改善溶出度的美沙拉秦片剂的制作方法
【专利说明】具有改善溶出度的美沙拉秦片剂
[0001 ] 本申请是中国专利申请号201180040925.3(PCT/EP2011/065155)，申请日2011年9 月1日，发明名称为"具有改善溶出度的美沙拉秦片剂"的分案申请。
[0002] 发明背景
[0003] 美沙拉秦或5-氨基水杨酸是一种处方用于治疗炎性肠病（I抓）的氨基水杨酸盐。 IBD本身能表现为各种形式，最常见形式是克隆氏病和溃瘍性结肠炎化C)。克隆氏病(CD)是 一种通常W非连续模式可W影响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎。CD的最初位置最常见于下 回肠。炎症通常由此处向小肠近端部分扩散。然而，经常也设及结肠。溃瘍性结肠炎是一种 仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性肠病。在大多数患者中，经常随着近 端扩散，主要是结肠和直肠的远端发炎。在最严重的病例中，整个结肠受到影响（"全结肠 災'）。
[0004] 迄今为止，克隆氏病或溃瘍性结肠炎是不可能治愈的。美沙拉秦通过诱导和保持 慢性炎性肠疾病的症状缓解在治疗上述两种疾病中起重要作用。其主要作用原理是发炎粘 膜的局部作用。全身吸收应当最小化，因为运将导致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向 炎症部位的低效分布。因此，口服美沙拉秦剂应该将活性物质选择性地释放到胃肠道的发 炎区域。因为克隆氏病和溃瘍性结肠炎的疾病模式不同，适当地治疗不同的患者亚群要求 不同的制剂。
[0005] Salofalk⑧是一种已知市售肠溶包衣片剂。其由核忍与肠溶衣组成，其中肠溶衣 为聚丙締酸離。Salo化Ik?是一种由美沙拉秦、碳酸钢、甘氨酸、聚维酬、微晶纤维素 化460)、胶态无水二氧化娃、硬脂酸巧、径丙基甲基纤维素化464)、甲基丙締酸共聚物、滑石 粉、二氧化铁化171)、氧化铁化172)、聚乙二醇和聚甲基丙締酸醋组成的片剂。根据产品特 征概述，Salo化Ik勝的主要作用部位据说是回肠末端和升结肠。
[0006] W098/326767公开了一种片剂，其包括400mg美沙拉秦、占核忍重量10至50%的中 间层（因而厚度为200至840皿)和外部胃耐受(gas化oresis化nt)包衣。在抑7.5下溶出花 费256 ± 10.8分钟，证实其是一种缓释制剂。在该文件中的中间层据说具有厚度30WI1至3mm 和/或基于核忍重量计重量增加5至200%。
[0007] EP2072043公开了 一种美沙拉秦延迟释放片剂，其包括片忍、与片忍接触且覆盖其 的第一包衣层、和与第一包衣层接触且覆盖其的第二包衣层，其中所述片忍包括美沙拉秦、 粘合剂和至少一种颗粒间超级崩解剂（3啡日'(113；[]11日旨^]11：);所述第一包衣层不含或基本 上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物，且其包含纤维素衍生物和/或聚维酬;和所述 第二包衣层包括甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物和抗粘剂，其中抗粘剂的存在量为甲 基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物重量的约40%至约60%。
[000引 Mesalazine 500mg EC片剂可从Disphar获得。运些片剂具有与Salofalk⑩相同 的适应症，即治疗溃瘍性结肠炎和克隆氏病。已经发现该片剂与Salofalk汲不是生物等效 性的。进行闪烁照相（Scintigra地ic)研究来确定活性成分实际上递送到回盲区和升结肠 (参见化unner等人，Aliment Pharmacol Ther 23,137-144)。由于存在产生碱性环境的赋 形剂，据信来自Salofalk?片剂的美沙拉秦的吸收不知为何超过来自Mesalazine SOOmg EC片剂的美沙拉秦。因为不是生物等效性的，运些Disphar片剂仍然没有被证明不次于 Salofal k⑩;换句话说，运两种产品没有被证实同等有效。
[0009]根据体外溶出试验，进一步显现目前市售的肠溶片显示出释放特征的一些变化； 溶出度可W在宽的限度内变化。
[0010]因此，需要能够解决上述问题的新片剂。
[00川发明简述
[0012] 本发明的一个目的是提供一种用于制备片剂的方法，其中片忍的硬度控制在规定 限度内，即在80至105N、优选83至103N、更优选88N至98N、更优选90至96N、特别地约92至 94N，由此获得低可变性的溶出度且由此得到的EC片剂与Sa化falk曝同等有效，尽管不是 生物等效性的。该发现是令人惊奇的，因为通常可接受的是同属类(generics)要求生物等 效性。本申请人表明合理性选择适当控制的硬度和足够的中间层一起将得到具有指定溶出 度的片剂，其将不次于Salofalk⑩。已经表明硬度与片剂的溶出速率有关。溶出速率可能 与硬度不是直接相关；相反，其通过崩解与其相关。根据L丄achman等人化丄achman，H. A Lieberman,J丄 Kanig,The theory and practice of industrial pharmacy. 1976.第二 版，第112-116页，Lea&Febiger)，片剂的崩解时间直接与压制力和片剂硬度成正比。进一 步，它们表明高压制力可W降低崩解片的溶出速率。在另一方面，已经报道，根据 M.E.Aulton(M.E.Aulton,Pharmaceutics,The science of dosage form design.2002.第 二版，第411-412页，化urcMll Livingstone)，在某些情况下，高压制力可导致崩解时间 长，且在其它情况下，其导致崩解时间短。对于肠溶包衣的美沙拉秦片剂，J.N.C.Healey (J.N.C.Healey(1990)Gastrointestinal Transit and Release of Mesalazine Tablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease,Scandinavian Journal of Gastroenterology，vol. 25 ,No. sl72，pp47-51，D0I10.3109/00365529009091910)表明在人 体中崩解和药物吸收之间也存在相关性。从上述参考文献可W得出结论:不能根据片剂的 硬度直接预测溶出度。本申请人已经能够显示出在具有合适中间层的片剂中的该相互关 系，且能够W令人惊奇的方式能够显示出所得溶出度可W提供不次于Salo化Ik愈的片剂。
[0013] 本发明的片剂包括核忍、中间层和设置在其上的肠溶衣。本发明进一步提供一种 使用如此制备的片剂治疗患有炎性肠病的患者的方法。
[0014] 因此，本发明提供一种制备美沙拉秦肠溶包衣片的方法，其包括：
[0015] (i)将包括美沙拉秦、其可药用盐或醋的组合物制粒成美沙拉秦颗粒；
[0016] (ii)压片包含在(i)中获得的美沙拉秦颗粒的核忍组合物，得到片忍；
[0017] (iii)用至少一个中间层和肠溶衣包衣在(ii)中获得的片忍；
[001引其中将片忍硬度控制在80N至105N之间且包括端值，并且中间层占片剂重量的小 于2%。
[0019] 根据一个实施方案，将最终核忍硬度控制在约83N至103N之间、优选88N至98N之 间，更优选约90N至约96N之间，特别是约92-94N之间，且包括端值。
[0020] 根据一个实施方案，W片剂重量计，中间层的存在量为约0.1 % W上、优选约0.5% W上，且存在量为约2 % W下，优选约1 % W下，优选地存在量为约0.5 %至约1.5 %，更优选 地为约0.5%至约0.9%。
[0021]根据一个实施方案，所述中间层不含或基本上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋 共聚物，和/或包括纤维素衍生物和/或聚乙締化咯烧酬，任选地具有多元醇。
[00剖根据另一个实施方案，当使用USP溶出装置IK奖法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸盐缓冲 液、37°C测量时，在40分钟之后，所述片剂释放不少于约80%的美沙拉秦。
[00剖根据另一个实施方案，当使用USP溶出装置IK奖法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸盐缓冲 液、37°C测量时，在15分钟之后，所述片剂释放不超过约10%的美沙拉秦。
[0024] 根据另一个实施方案，所述片剂为延迟释放片剂。
[0025] 根据另一个实施方案，所述片剂在回盲区和升结肠(优选后者)释放美沙拉秦。
[0026] 根据另一个实施方案，所述肠溶衣层包括丙締酸聚合物，优选甲基丙締酸/甲基丙 締酸甲醋共聚物或丙締酸锭乙醋(ammoni皿ethyl ac巧late)B型共聚物或其混合物。
[0027] 根据另一个实施方案，W片剂重量计，所述肠溶丙締酸共聚物的存在量为约1% W 上、约3% W上、或约5% W上，和/或存在量为约20% W下、约15% W下或约12% W下。
[0028] 根据另一个实施方案，所述方法