含有利马前列素和β-环糊精的片剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供含有利马前列素和β-环糊精的片剂，将片剂整体作为100质量%，则含有30～99质量%的β-环糊精。
【专利说明】含有利马前列素和环糊精的片剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有利马前列素和0 -环糊精的片剂。
【背景技术】
[0002]利马前列素作为末梢循环障碍的预防和/或治疗剂被熟知，特别是对于慢性疾病闭塞性血栓血管炎、腰椎管狭窄症等的症状的改善，是非常有效的药物。
[0003]利马前列素具有吸湿性，容易吸收水分而分解。因此，市售的利马前列素阿法环糊精片剂在PTP包装的基础上装入铝袋中，以避免湿度的影响。
[0004]作为含有利马前列素的稳定的片剂，报道有:例如，⑴含有利马前列素阿法环糊精(利马前列素的a-环糊精包合体)和葡聚糖类的冻干品，以及(2)稳定且降低了附着性的口服药物组合物，其含有:赋形剂、进一步任选含有葡聚糖类，将药物组合物设为100质量％，则葡聚糖类的含有率为I~15质量％，水活性值在25 °C为0.2以下(参考专利文献I)。
[0005]另一方面，环糊精一般出于对化合物的增溶、掩盖苦味或稳定化等目的而使用。例如，公知将环糊精与主药一起溶解于水溶液中，通过包合主药使主药稳定化。然而，通过环糊精的包合未必一定可得到稳定化效果。例如，利马前列素阿法环糊精为利用a-环糊精将利马前列素包合而成的化合物，但即使将利马前列素结晶与a -环糊精包合也不会大幅度地抑制利马前列素分解。另外，在用环糊精包合主药时，通常公知下述四个方法:乳化法(例如，向环糊精的20~50%悬浮液中添加一定量的主药，用均质机使其乳化)、饱和水溶液法(例如，在环糊精的饱和水溶液中将主药搅拌混合30分钟~数天，对沉淀得到的包合物蒸发水或降低温度取出沉淀物后进行干燥)、混炼法(例如，向环糊精中加入少量的水制成糊状，添加主药并用混炼机充分混炼，基于常规方法对得到的糊料进行干燥)、以及混合粉碎法(例如，将环糊精和主药投入振动磨中进行粉碎而得到)(非专利文献I)，但在不将环糊精与主药一起溶解，而仅在不存在溶剂的情况下进行单纯混合时，不能期待主药的包合，因此无法通过主药的包合来提高稳定性。
[0006]例如，报道有:通过将P -环糊精配合在普伐他汀中来提高稳定性(专利文献2)。在该专利文献中，包含如下工序:通过混合粉碎对3 -环糊精和普伐他汀而施加物理性的力，然后，与溶液混炼以使(6-环糊精包合普伐他汀。
[0007]另外，已知为了提高崩解性，将环糊精作为添加剂用于制造口腔快速崩解片。关于使用环糊精作为添加剂的片剂，例如，报道有口腔快速崩解片，其特征在于，片剂中的70质量％以上为环糊精(参考专利文献3)。该专利文献中的环糊精中也含有(6-环糊精。但是，并未记载或教导为改善主药的稳定性而将环糊精用作添加剂。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1:日本专利第3646310号公报
[0011]专利文献2:日本特表2003-517432号公报[0012]专利文献3:TO2005/004923小册子
[0013]非专利文献
[0014]非专利文献l:Foods & Food Ingredients Journal of Japan (FFI 杂志)食品?食品添加物研究志寺尾、小西他Vol.210, N0.3，222-243，2005
【发明内容】
[0015]发明要解决的问题
[0016]在医疗现场，为了提高患者的便利性(防止误饮、误用等)，大多使用聚乙烯层压玻璃纸等将一次服用量的各种制剂一包化等。因此需要这样的制剂:即使在从PTP包装取出后的无包装状态下，至少在数天至30天或一个月左右保持稳定。因此，要求进一步提高含有利马前列素的片剂的稳定性。
[0017]即，本发明的目的在于:提供相对于湿度非常稳定的含有利马前列素的片剂。具体而言，其目的在于提供:在温度30°C、相对湿度75%的条件下保存30天或一个月之后，分解产物的生成率为5%以下的、含有利马前列素的片剂。
[0018]解决问题的方法
[0019]本发明人等为了发现比现有的含有利马前列素的片剂更为稳定的含有利马前列素的片剂，进行了锐意研究，结果发现:在多种添加剂中，特别配合(6-环糊精的情况下，可以提高利马前列素的稳定性。还发现:若仅添加(6-环糊精作为添加剂且不将利马前列素与环糊精一起溶解在溶剂中，则利马前列素相对于湿度的稳定性显著提高。这一发现是令人震惊的，从现有的见解来看，认为虽然并不拘泥于理论，但若仅在不存在溶剂的条件下单纯混合利马前列素和(6-环糊精，则(6-环糊精不会包合利马前列素。另外，有时利马前列素也作为已经用a-环糊精进行了包合的利马前列素阿法环糊精来使用。但若鉴于利马前列素的稳定化起因于利用环糊精等的包合这样的现有见解，即使本领域技术人员也难以想到对已经用环糊精包合的化合物进`一步添加环糊精来提高稳定化这样的见解。进一步发现:与现有的含有利马前列素的片剂相比，含有利马前列素和(6-环糊精的片剂相对于湿度的稳定性显著提高，从而完成了本发明。
[0020]即，本发明涉及:
[0021]1.片剂，其含有利马前列素和(6-环糊精，
[0022]其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的(6-环糊精。
[0023]2.根据I所述的片剂，其中，将片剂整体作为100质量％，则含有50~95质量％的环糊精。
[0024]3.根据I~2中任一项所述的片剂，其任选进一步含有0.0165~2.5质量％的葡
聚糖类。
[0025]4.根据I~3中任一项所述的片剂，其中，利马前列素以利马前列素阿法环糊精的形式包含于所述片剂，在此该片剂至少含有:
[0026](I)包含利马前列素阿法环糊精的冻干体和(2) ^ -环糊精的混合物。
[0027]5.根据4所述的片剂，其通过包含下述的工序而制造:
[0028]在不存在溶剂的条件下混合添加(2) ^ -环糊精的工序。
[0029]6.根据5所述的片剂，其中，在冻干体中进一步含有(6-环糊精。[0030]7.根据6所述的片剂，其中，将片剂整体作为100质量％，则冻干体中的P -环糊精为0.1~I质量％。
[0031]8.根据4~7中任一项所述的片剂，其中，在冻干体中进一步含有葡聚糖类。
[0032]9.根据8所述的片剂，其中，以1:0.1~15的比例含有利马前列素阿法环糊精和
葡聚糖类。
[0033]10.根据8所述的片剂，其中，以1:0.1~6的比例含有利马前列素阿法环糊精和
葡聚糖类。
[0034]11.片剂，其含有利马前列素阿法环糊精、(6-环糊精和葡聚糖类，
[0035]其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的P -环糊精、0.0165~
2.5质量％的葡聚糖类。
[0036]12.片剂，其含有:⑴包含利马前列素阿法环糊精、P -环糊精和葡聚糖类的冻干体和(2) ^ -环糊精的混合物，
[0037]其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的P -环糊精、0.0165~
1.0质量％的葡聚糖类。
[0038]13.根据I~12中任一项所述的片剂，其中，在温度30°C、相对湿度75%的条件下保存一个月后，片剂中实质上不含17S，20- 二甲基-反式- A [PGA1，或者将片剂整体作为100%，则17S, 20-二甲基-反式-A LpGA1为5%以下。
[0039]利马前列素
[0040]在本说明书中，利马前列素为下述式⑴所示的化合物，
[0041][化学式I]
[0042]
【权利要求】
1.片剂，其含有利马前列素和0_环糊精， 其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的(6-环糊精。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，将片剂整体作为100质量％，则含有50~95质量％的P -环糊精。
3.根据权利要求1~2中任一项所述的片剂，其任选进一步含有0.0165~2.5质量％的葡聚糖类。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的片剂，其中，利马前列素以利马前列素阿法环糊精的形式包含于所述片剂，其中该片剂至少含有: (I)包含利马前列素阿法环糊精的冻干体和(2)中的(6-环糊精的混合物。
5.根据权利要求4所述的片剂，其通过包含下述的工序而制造: 在不存在溶剂的条件下混合添加(2) 3 -环糊精的工序。
6.根据权利要求5所述的片剂，其中，在冻干体中进一步含有(6-环糊精。
7.根据权利要求6所述的片剂，其中，将片剂整体作为100质量％，则冻干体中的(6-环糊精为0.1~I质量％。
8.根据权利要求4~7中任一项所述的片剂，其中，在冻干体中进一步含有葡聚糖类。
9.根据权利要求8所述的片剂，其中，以1:0.1~15的比例含有利马前列素阿法环糊精和葡聚糖类。
10.根据权利要求8所述的片`剂，其中，以1:0.1~6的比例含有利马前列素阿法环糊精和葡聚糖类。
11.片剂，其含有利马前列素阿法环糊精、(6-环糊精和葡聚糖类， 其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的P -环糊精、0.0165~2.5质量％的葡聚糖类。
12.片剂，其含有:(I)包含利马前列素阿法环糊精、P-环糊精和葡聚糖类的冻干体和(2)(6-环糊精的混合物， 其中，将片剂整体作为100质量％，则含有30~99质量％的(6-环糊精、0.0165~1.0质量％的葡聚糖类。
13.根据权利要求1~12中任一项所述的片剂，其中，在温度30°C、相对湿度75%的条件下保存一个月后，片剂中实质上不含17S，20- 二甲基-反式-A [PGA1，或者将片剂整体作为100%，则17S, 20-二甲基-反式-A LpGA1为5%以下。
【文档编号】A61P9/00GK103619339SQ201280027255
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月3日
【发明者】关屋升, 片山和格, 山本政信 申请人:小野药品工业株式会社