专利名称：具有改善溶出度的美沙拉秦片剂的制作方法
具有改善溶出度的美沙拉秦片剂
背景技术：
美沙拉秦或5-氨基水杨酸是一种处方用于治疗炎性肠病(IBD)的氨基水杨酸盐。IBD本身能表现为各种形式，最常见形式是克隆氏病和溃疡性结肠炎(UC)。克隆氏病(CD)是一种通常以非连续模式可以影响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎。CD的最初位置最常见于下回肠。炎症通常由此处向小肠近端部分扩散。然而，经常也涉及结肠。溃疡性结肠炎是一种仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性肠病。在大多数患者中，经常随着近端扩散，主要是结肠和直肠的远端发炎。在最严重的病例中，整个结肠受到影响(“全结肠炎”)。迄今为止，克隆氏病或溃疡性结肠炎是不可能治愈的。美沙拉秦通过诱导和保持慢性炎性肠疾病的症状缓解在治疗上述两种疾病中起重要作用。其主要作用原理是发炎粘膜的局部作用。全身吸收应当最小化，因为这将导致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向炎症部位的低效分布。因此，口服美沙拉秦剂应该将活性物质选择性地释放到胃肠道的发炎区域。因为克隆氏病和溃疡性结肠炎的疾病模式不同，适当地治疗不同的患者亚群要求不同的制剂。Salofolk㊣是一种已知市售肠溶包衣片剂。其由核芯与肠溶衣组成，其中肠溶衣为聚丙烯酸醚。Salofalk .是一种由美沙拉秦、碳酸钠、甘氨酸、聚维酮、微晶纤维素(E460)、胶态无水二氧化硅、硬脂酸钙、羟丙基甲基纤维素(E464)、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化钛(E171)、氧化铁(E172)、聚乙二醇和聚甲基丙烯酸酯组成的片剂。根据产品特征概述，Salofalk 的主要作用部位据说是回肠末端和升结肠。W098/326767公开了一种片剂，其包括400mg美沙拉秦、占核芯重量10至50%的中间层(因而厚度为200至840 μ m)和外部胃耐受(gastroresistant)包衣。在pH7.5下溶出花费256± 10.8分钟，证实其是一种缓释制剂。在该文件中的中间层据说具有厚度30 μ m至3mm和/或基于核芯重量计重量增加5至200`%。EP2072043公开了一种美沙拉秦延迟释放片剂，其包括片芯、与片芯接触且覆盖其的第一包衣层、和与第一包衣层接触且覆盖其的第二包衣层，其中所述片芯包括美沙拉秦、粘合剂和至少一种颗粒间超级崩解剂(superdisintegrant);所述第一包衣层不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且其包含纤维素衍生物和/或聚维酮；和所述第二包衣层包括甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和抗粘剂，其中抗粘剂的存在量为甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物重量的约40%至约60%。Mesalazine500mg EC片剂可从Disphar获得。这些片剂具有与Salofa丨k
相同的适应症，即治疗溃疡性结肠炎和克隆氏病。已经发现该片剂与Salofalk 不是生物等效性的。进行闪烁照相(Scintigraphic)研究来确定活性成分实际上递送到回盲区和升结肠(参见Brunner等人，Aliment Pharmacol Ther23, 137-144)。由于存在产
生碱性环境的赋形剂，据信来自Salofalk 片剂的美沙拉秦的吸收不知为何超过来自Mesalazine500mg EC片剂的美沙拉秦。因为不是生物等效性的，这些Disphar片剂仍然没有被证明不次于Salofalk ;换句话说，这两种产品没有被证实同等有效。
根据体外溶出试验，进一步显现目前市售的肠溶片显示出释放特征的一些变化；溶出度可以在宽的限度内变化。因此，需要能够解决上述问题的新片剂。发明简述本发明的一个目的是提供一种用于制备片剂的方法，其中片芯的硬度控制在规定限度内，即在80至105N、优选83至103N、更优选88N至98N、更优选90至96N、特别地约92
至94N，由此获得低可变性的溶出度且由此得到的EC片剂与Sa丨ofalk 同等有效，尽管不是生物等效性的。该发现是令人惊奇的，因为通常可接受的是同属类(generics)要求生物等效性。本申请人表明合理性选择适当控制的硬度和足够的中间层一起将得到具有指定溶出度的片剂，其将不次于Salofalk 。已经表明硬度与片剂的溶出速率有关。溶出速率可能与硬度不是直接相关；相反，其通过崩解与其相关。根据L.Lachman等人(L.Lachman, H.A LiebermanjJ.L Kanigj The theory and practice of industrial pharmacy.1976.第二版，第112-116页，Lea&Febiger)，片剂的崩解时间直接与压制力和片剂硬度成正t匕。进一步，它们表明高压制力可以降低崩解片的溶出速率。在另一方面，已经报道，根据Μ.E.Aulton(M.E.Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design.2002.第二版，第411-412页，Churchill Livingstone),在某些情况下,高压制力可导致崩解时间长，且在其它情况下，其导致崩解时间短。对于肠溶包衣的美沙拉秦片剂，J.N.C.Healey(J.N.C.Healey (1990)Gastrointestinal Transit and Release of MesalazineTablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease.Scandinavian Journal ofGastroenterology, vol.25，N0.sl72, pp47_51，D0I10.3109/00365529009091910)表明在人体中崩解和药物吸收之间也存在相关性。从上述参考文献可以得出结论:不能根据片剂的硬度直接预测溶出度。本申请人已经能够显示出在具有合适中间层的片剂中的该相互关系，且能够以令人惊奇的方式能够显示出所得溶出度可以提供不次于Sa1fa丨k 的片剂。本发明的片剂包括核芯、中间层和设置在其上的肠溶衣。本发明进一步提供一种使用如此制备的片剂治疗患有炎性肠病的患者的方法。因此，本发明提供一种制备美沙拉秦肠溶包衣片的方法，其包括:(i)将包括美沙拉秦、其可药用盐或酯的组合物制粒成美沙拉秦颗粒；(ii)压片包含在(i)中获得的美沙拉秦颗粒的核芯组合物，得到片芯；(iii)用至少一个中间层和肠溶衣包衣在(ii)中获得的片芯；其中将片芯硬度控制在80N至105N之间且包括端值，并且中间层占片剂重量的小于2% 。
根据一个实施方案，将最终核芯硬度控制在约83N至103N之间、优选88N至98N之间，更优选约90N至约96N之间，特别是约92-94N之间，且包括端值。根据一个实施方案，以片剂重量计，中间层的存在量为约0.1%以上、优选约0.5%以上，且存在量为约2%以下，优选约1%以下，优选地存在量为约0.5%至约1.5%，更优选地为约0.5%至约0.9%ο根据一个实施方案，所述中间层不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和/或包括纤维素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮，任选地具有多元醇。根据另一个实施方案，当使用USP溶出装置II (桨法)、100rpm、pH7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在40分钟之后，所述片剂释放不少于约80%的美沙拉秦。根据另一个实施方案，当使用USP溶出装置II (桨法)、100rpm、pH7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在15分钟之后，所述片剂释放不超过约10%的美沙拉秦。根据另一个实施方案，所述片剂为延迟释放片剂。根据另一个实施方案，所述片剂在回盲区和升结肠(优选后者)释放美沙拉秦。根据另一个实施方案，所述肠溶衣层包括丙烯酸聚合物，优选甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸铵乙酯(ammonium ethyl acrylate)B型共聚物或其混合物。根据另一个实施方案，以片剂重量计，所述肠溶丙烯酸共聚物的存在量为约1%以上、约3%以上、或约5%以上，和/或存在量为约20%以下、约15%以下或约12%以下。根据另一个实施方案，所述方法包括预压制步骤。根据另一个实施方案,所述片剂包括500mg、750mg、800mg或IOOOmg美沙拉秦。所述片剂特别地用于治疗炎性肠病(IBD)，包括克隆氏病和/或溃疡性结肠炎。
图1代表当使用USP溶出装置II (桨法)、100rpm、pH7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，试验组合物(本发明的组合物和Sa丨ofalk 组合物)的溶出曲线。本发明实施方案的详细说`明本发明的片剂是根据标准实践制备的，除了精确地控制最终核芯的硬度。所述片剂包括具有活性成分的核芯，其中通过首先将混合物制粒成颗粒、任选地与额外颗粒(extra-granular)相混合、压制成片芯来制备核芯，并且用包围包衣片核芯的中间包衣和肠溶衣进行包衣，提供延迟释放美沙拉秦片剂。因此，美沙拉秦优选地在患者的回盲区和升结肠(特别是后者)释放。片剂能设计成在PH6.5开始释放美沙拉秦，并且在较高的pH例如pH7.0下继续释放。因此，本发明的片剂包括片芯和至少一个中间层和至少包衣层。任选地，可以存在其它包衣，比如提供增加患者顺应性的有吸引力外观的包衣。用于制备本发明片剂的方法如下。本发明的美沙拉秦EC片剂的制备分成三个主要步骤:制粒、压制和包衣。将美沙拉秦批料通常分成小批。使用已知的技术，分别在高剪切搅拌器中将每个小批制粒。将颗粒过筛并干燥。然后，将颗粒压制成片芯。然后，将该片芯包衣。制粒步骤如下。在如本发明使用的制粒方法中，使用标准装置。如本领域技术人员已知的，将切碎机装配在装置上。通常在关闭切碎机后进行干混合，但是也可以开启切碎机。然后，加入来自合适的供应物的制粒液体。制粒液体通常为水，但是也可以使用其它通常使用的制粒液体。可以简单地通过倾入来自储库的制粒液体进行加入，或者可以将其喷雾到所述混合物上。通常也在关闭切碎机之后进行液体加入，但是也可以开启切碎机。最后，本质上具有制粒步骤，以便获得颗粒。虽然关闭切碎机是可能的，但是优选的实施方案是开启切碎机。使用很少的水，特别是如果通过将水喷雾到混合物上时加入水。而且，较长的制粒时间也是可能的。然后，将颗粒过筛以使变化最小化。可以使用可变孔径的筛网(例如I至3_，优选地1.5至2.5mm)。优选地,颗粒级分>850 μ m代表少部分颗粒。在优选的实施方案中,避免较大颗粒，以便改善溶出。然后，将颗粒干燥。可以使用干燥箱，即使这不是优选的方法。可以使用流化床干燥器(FBD)干燥所述颗粒。真空干燥也是可行的。FBD是优选的。在干燥步骤期间，低且恒定的相对湿度是优选的。在干燥步骤期间，恒温(进口空气和制粒)也是优选的。可以通过监测LoD控制干燥。严格的技术规格将增加溶出；通常，颗粒的LoD为0.5-2.5%。进一步，使用产品温度作为干燥的终点值代替LoD是可能的。因为颗粒质量可能影响压片性质，优选地获得一致的颗粒质量，以便获得紧凑的最终片剂性质。例如，颗粒的粒径分布使得d(0.1)为6至20ym，d(0.5)为100至350 μ m，d (0.9)为 500 至 1000 μ m,优选地 d (0.1)为 8 至 15 μ m，d (0.5)为 150 至 280 μ m, d (0.9)为 580至 830 μ m。压片过程如下。在将额外颗粒相加入到搅拌器(例如滚动搅拌器)之后，将得到的颗粒压片。采用标准装置进行压片。可以使用任何冲孔形状，片芯的合适形状包括圆形、卵形、圆锥形、囊形和双圆锥形；优选的形状为椭圆形，优选具有高片剂腰部。片芯硬度的技术规格很严格，选择硬度使得片芯(即，其上没有任何包衣)具有的硬度为80至105N ，优选83至103N，更优选90至96N，特别地约92-94N。已经发现精确且
严格的片芯硬度能够获得规定的溶出度，且能够使最终EC片剂与Salofalk 同样有效，
尽管缺乏生物等效性。这样的结果令人惊奇，因为通常生物等效性是确保两种不同的药物制剂具有基本上相同效果的驱动因素。进一步，W0-A-2009/090484表明施用的包衣含量可以提供不同的溶出曲线。本申请人发现通过严格地控制片剂硬度和使用薄的中间层，最终包衣将具有最小的影响，并且驱动因素是片芯硬度。优选地使用预压制步骤。该预压制步骤与压制步骤在相同的装置中进行。该预压制步骤是一种标准技术，通常采用不同于压制压力的压力进行。过程控制包括不同的测量。对每批进行的第一个测量是测量片芯硬度。如果硬度没有在规定范围之内，或者如果期望具有进一步接近92-94N的值，则可以调整过程参数。调节的常见参数是压片压制力和/或预压制力(如果使用预压制)；然而，可以调节其它参数(比如制粒参数，参见上述)。硬度的控制包括使用如本领域已知的合适工具测量硬度。本领域技术人员可以参照欧洲药典第2.9.8章。值得注意的是，工具应当符合必需的质量标准。片剂硬度检测仪是本领域已知的。一种可能的试验装置是Schleuniger装置。当检测偏差时，应当改变制备条件以引起硬度变化，使得达到目标值。特别地，可以调节压制力。因此，可以确保最终片剂显示出所需硬度。包衣过程如下。然后，将片芯包衣。可以利用任何合适的方法施用包衣层。例如，以自动化流化床或者包衣锅通过将溶剂中的包衣组合物喷雾到片芯上施用包衣层。在该方法中，通过本领域普通技术人员已知的技术除去水性溶剂或有机溶剂，例如通过干燥或在固化期间。优选的包衣条件包括包衣温度比如35-70°C和雾化压力比如1.5-6bar，以及精确地控制喷雾速率。可以使用任何合适浓度的悬浮液。通常采用三个步骤包衣核芯。首先，施用隔离包衣(中间层)。该包衣的目的是给第二包衣层提供良好的结合表面，其为胃耐受性的(肠溶)包衣。第三层是一种光亮层，加入其是为了改善片剂外观和方便片剂给药。当使用分散液进行包衣时，包衣分散液具有的固体含量，例如平均固体含量为分散液重量的约3%至约20%,优选约4%至约15%，更优选约5%至约12%。合适的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、乙醚或其混合物。优选地，溶剂为水或乙醇和水的混合物。片芯包括美沙拉秦、其可药用盐或酯、粘合剂和至少一种颗粒间崩解剂。在片芯中可以存在任何合适量的药物，例如存在量为约IOOmg以上、200mg以上、300mg以上；或者，存在量为约IOOOmg以下、900mg以下、600mg以下、500mg以下。例如，美沙拉秦的存在量可以为约500mg或约750mg或约800mg或约lOOOmg。可选地,美沙拉秦或其盐或酯的存在量可以为片芯重量的约10%以上、约20%以上、或约30%以上、或约95%以下、约85%以下、或约75%以下。在实施方案中，美沙拉秦、或其盐或酯的存在量为片芯重量的约30%至约90%、优选约50%至约80%、更优选约75%至约77%。根据本发明，可以使用任何合适的粘合剂。粘合剂将片芯组分粘合在一起。合适的粘合剂的实例包括微晶纤维素(其也执行填充剂功能)、聚维酮、淀粉、羟丙基纤维素、及其混合物。粘合剂的其它实例包括羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素醚例如当以干重计测量(美国药典，第23版，第2253-2254页)时具有取代度5至16质量％的羟丙基纤维素醚、葡萄糖、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、预胶化淀粉、及其混合物。聚维酮是优选的粘合剂。可以使用任何合适量的粘合剂制备片芯。例如，以片芯重量计，粘合剂的存在量可以为约1%以上、2%以上、约4%以上或约8%以上，或者存在量为约30%以下、约25%以下或约20%以下。在某些实施方案中，粘合剂的存在量为片芯重量的约2%至约10%。根据本发明，在片芯可以存在颗粒间崩解剂或超级崩解剂。崩解剂是一种能够使片剂以更小碎片分解的片剂制剂中物质，其通常在固体剂型中以低水平使用，通常为相对于剂量单元(最终包衣片)总重量的1-10%重量。合适的颗粒间崩解剂的实例包括交聚维酮、交联羧甲纤维素钠和淀粉乙醇酸钠及其混合物。优选的崩解剂为交聚维酮。可以使用任何合适量的颗粒间崩解剂。例如，以片芯重量计，颗粒间崩解剂的存在量为约1%以上、约4%以上或约6%以上，或者存在量为约8%以下、约5%以下或约3%以下。在某些实施方案中，以片芯重量计，颗粒间崩解剂的存在量为约1%至约10%，优选约2%至约7%，更优选约2%至约5%重量。可选地，崩解剂也可以用作颗粒内崩解剂，即崩解剂用在美沙拉秦颗粒之内。片芯可以任选地包括一种或多种赋形剂。这些赋形剂包括填充剂、助流剂、润滑剂和/或润湿剂。合适的填充剂包括乙基纤维素和乳糖。合适的助流剂包括无定形二氧化硅、粉状纤维素和淀粉。合适的润湿剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)。可以使用任何合适的润滑剂。润滑剂使得在压片过程期间避免该混合物粘附装
置。合适的润滑剂的实例包括硬脂酰醇富马酸钠(PRUV@)、硬脂酸镁、胶态二氧化硅和
滑石粉。润滑剂可以以任何合适的量存在， 例如以片芯重量计，存在量为约0.1%以上、约
0.5%以上、或约0.8%以上，或者存在量为约2%以下、约1%以下或约0.5%以下。在某些实施方案中，润滑剂的存在量为片芯重量的约0.5%至约1.5%，且优选约0.8%至约1%。
根据本发明，然后，典型地用第一中间包衣层和第二肠溶衣层包衣片芯。据信第一层包衣增加了第二包衣层的粘附性，和/或消除了片芯和第二包衣层之间的任何不相容性。第一包衣层通常不含或基本上不含(例如，第一包衣层重量的少于1%、0.5%、或0.1%)甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。第一包衣层通常包含纤维素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)。可以使用任何合适的纤维素衍生物，例如纤维素醚聚合物，优选亲水性纤维素醚聚合物比如羟丙基甲基纤维素。在第一包衣层中可以存在任选的添加剂，例如多元醇比如聚乙二醇,其中纤维素衍生物:多元醇的比例为5: I到10: I。第一包衣层以任何合适的量存在，例如片剂重量的约0.1%以上、约0.5%以上、约
0.8%以上，和存在量为约2%以下、约1%以下或约0.5%以下。在实施方案中，第一包衣层的存在量为片芯重量的约0.5%至约1.5%，且优选约0.5%至约0.9%。第二包衣层为肠溶包衣层，且包含基于包衣重量60至80%重量的丙烯酸聚合物，比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。可选地，该包衣可以基本上由(例如包含超过90%重量，特别地超过95%重量)丙烯酸聚合物比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物组成。肠溶包衣层可以包括另外的组分，例如抗粘剂、增塑剂和着色剂比如颜料、色淀和染料。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙基乙酰基酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油及其混合物。合适的着色剂包括铝色淀、二氧化钛、氧化铁或天然着色剂比如核黄素或类胡萝卜素。肠溶包衣层可以以任何合适的量存在，例如片剂重量的约1%以上、约5%以上、或约8%以上，或者存在量为约20%以下、约15%以下、或约12%以下。第二(肠溶)包衣层的存在量通常为片剂重量的约10%。第一包衣层的存在量`可以为片剂重量的约0.5%至约1.5%，第二包衣层的存在量为片剂重量的约5%至约15%。可以使用任何合适的丙烯酸共聚物，比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸铵乙酯B型共聚物。例如，丙烯酸共聚物是以商品名EUDRAGIT (RohmPharma GmbH,现在是Evonik, Germany)可获得的。优选的组合物为Eudragit 100L/100S的混合物。肠溶丙烯酸共聚物可以以任何合适的量存在，例如以片剂重量计，约1%以上、约3%以上、或约5%以上，或者存在量为约20%以下、约15%以下、或约12%以下。在肠溶包衣层中可以使用抗粘剂。抗粘剂为在包衣过程期间或之后用于降低或最小化包衣片剂之间粘性的化合物。滑石粉、单硬脂酸甘油酯和二氧化硅(胶态)(或二氧化娃(silicone dioxide))或其混合物是合适的抗粘剂的实例。在第二包衣层中可以使用任何合适量的抗粘剂。肠溶包衣层可以包含任何合适量的增塑剂，例如约5%以上、约10%以上或约25%以下、约20%以下，以丙烯酸共聚物重量计。在某些实施方案中，增塑剂的存在量为丙烯酸共聚物重量的约10%至约15%。任选地，在第二包衣层的上部可以加入抛光层。合适地，抛光层组合物包含聚乙二醇。
根据本发明的一个实施方案，当根据USP参考标准USP32-NF27或“USP桨溶出试验方法”，使用USP溶出装置II (桨法)、IOOrpm(而USP指示50rpm)、ρΗ7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在40分钟之后片剂释放不少于约80%的美沙拉秦。根据本发明的一个实施方案，当根据USP参考标准USP32-NF27或“USP桨溶出试验方法”，使用USP溶出装置II (桨法)、IOOrpm(而USP指示50rpm)、ρΗ7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在15分钟之后片剂释放不超过约10%的美沙拉秦。因此，本发明提供一种用于制备美沙拉秦肠溶包衣片的方法，所述美沙拉秦肠溶包衣片具有特定硬度值，确保溶出度变化性较小(特别地其不是缓释释放片)且功效与Salofalk 的缓释释放片相当。本发明还提供根据本发明的实施方案生产的片剂和片剂批次。本发明进一步提供一种治疗患者的炎性肠病(IBD)的方法，其包括向患者给药有效量的上述美沙拉秦延迟释放片剂。下述实施例进一步阐述本发明，但是，当然其不应当看作以任何方式限制本发明的范围。
实施例该实施例举例说明根据本发明的实施方案的肠溶包衣片的制备方法(对于全部片剂重量750mg和核芯重量656mg而言，强度500mg)。制备美沙拉秦、微晶纤维素、二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮的湿颗粒。在干燥之后，将颗粒过筛穿过筛网。接着，将过筛的颗粒与微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。将得到的混合物压制，获得片芯。然后，用包含Eudragit 100L/100S、滑石粉、硬 脂酸镁、柠檬酸三乙酯和染料的混合物的肠溶衣，用中间包衣和表面包衣对片芯包衣。中间包衣由总量5mg的甲基羟丙基纤维素和PEG6000组成，因此占片剂重量的0.7%和核芯重量的 0.8%ο测量片芯硬度，以便核芯硬度在83N至103N之间，目标为92-94N。根据上述方法批次HA758A、FH772C,⑶793A和EE767B被制备，丢弃不符合硬度要求的批次。将溶出速率(80%)和硬度在下表I中给出。将试验组合物的溶出曲线在图1中给出，证实为延迟-释放曲线(因为在碱性pH下释放非常快)。所述05G、06K、05F和06E为Salofalk㊣片剂批次。能够注意到采用Salofalk 产品溶出达到80%的时间值的变
化非常高。相反，本发明显示较低的值(因此溶出更快)且变化更小。表1.
权利要求
1.一种制备美沙拉秦肠溶包衣片的方法，其包括: (i)将包括美沙拉秦、其可药用盐或酯的组合物制粒成美沙拉秦颗粒； (ii)压片包含在(i)中获得的美沙拉秦颗粒的核芯组合物，得到片芯； (iii)用至少一个中间层和肠溶衣包衣在(ii)中获得的片芯； 其中将片芯硬度控制在80N至105N之间且包括端值，并且中间层占片剂重量的小于2%。
2.根据权利要求1的方法，其中将片芯硬度控制在约83N至103N之间、优选88N至98N之间，更优选约90N至约96N之间，特别是约92-94N之间，且包括端值。
3.根据权利要求1或2的方法，其中以片剂重量计，中间层的存在量为约0.1%以上、优选约0.5%以上，且存在量为约2%以下，优选约1%以下，优选地存在量为约0.5%至约1.5%，更优选地为约0.5%至约0.9%。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述中间层不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和/或包括纤维素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮，任选地具有多元醇。
5.根据权利要求1至4中任 一项的方法，其中当使用USP溶出装置II(桨法)、IOOrpm,PH7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在40分钟之后，所述片剂释放不少于约80%的美沙拉秦。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中当使用USP溶出装置II(桨法)、IOOrpm,PH7.2磷酸盐缓冲液、37°C测量时，在15分钟之后，所述片剂释放不超过约10%的美沙拉秦。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述片剂为延迟释放片。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述片剂在回盲区和升结肠，优选后者中释放美沙拉秦。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述肠溶衣层包含丙烯酸聚合物，优选甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸铵乙酯B型共聚物或其混合物。
10.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中片剂重量计，所述肠溶丙烯酸共聚物的存在量为约1%以上、约3%以上、或约5%以上，和/或存在量为约20%以下、约15%以下、或约12%以下。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中所述方法包括预压制步骤。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中所述片剂包括500mg、750mg、800mg或IOOOmg的美沙拉秦。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中所述片剂用于治疗炎性肠病(IBD)。
14.根据权利要求13的方法，其中所述片剂用于治疗克隆氏病和/或溃疡性结肠炎。
全文摘要
本发明提供一种制备美沙拉秦肠溶包衣片的方法，其包含(i)将包含美沙拉秦、其可药用盐或酯的组合物制粒成美沙拉秦颗粒；(ii)压片包含在(i)中获得的美沙拉秦颗粒的核芯组合物，得到片芯；(iii)用至少一个中间层和肠溶衣包衣在(ii)中获得的片芯；其中将片芯硬度控制在80N至105N之间且包括端值，并且中间层占片剂重量的小于2%。
文档编号A61K9/28GK103108629SQ201180040925
公开日2013年5月15日 申请日期2011年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者H·C·德弗洛伊特 申请人:迪斯法国际私人有限公司