包括预压制步骤。
[0029] 根据另一个实施方案，所述片剂包括500mg、750mg、SOOmg或1 OOOmg美沙拉秦。
[0030] 所述片剂特别地用于治疗炎性肠病（I抓），包括克隆氏病和/或溃瘍性结肠炎。
【附图说明】
[0031] 图1代表当使用USP溶出装置IK奖法）、10化pm、pH 7.2憐酸盐缓冲液、37°(：测量 时，试验组合物(本发明的组合物和Salofalk⑥组合物)的溶出曲线。
[0032] 本发明实施方案的详细说明
[0033] 本发明的片剂是根据标准实践制备的，除了精确地控制最终核忍的硬度。所述片 剂包括具有活性成分的核忍，其中通过首先将混合物制粒成颗粒、任选地与额外颗粒 (extra-granular)相混合、压制成片忍来制备核忍，并且用包围包衣片核忍的中间包衣和 肠溶衣进行包衣，提供延迟释放美沙拉秦片剂。因此，美沙拉秦优选地在患者的回盲区和升 结肠(特别是后者)释放。片剂能设计成在抑6.5开始释放美沙拉秦，并且在较高的抑例如 pH 7.0下继续释放。
[0034] 因此，本发明的片剂包括片忍和至少一个中间层和至少包衣层。任选地，可W存在 其它包衣，比如提供增加患者顺应性的有吸引力外观的包衣。
[0035] 用于制备本发明片剂的方法如下。
[0036] 本发明的美沙拉秦EC片剂的制备分成S个主要步骤:制粒、压制和包衣。将美沙拉 秦批料通常分成小批。使用已知的技术，分别在高剪切揽拌器中将每个小批制粒。将颗粒过 筛并干燥。然后，将颗粒压制成片忍。然后，将该片忍包衣。
[0037] 制粒步骤如下。
[0038] 在如本发明使用的制粒方法中，使用标准装置。如本领域技术人员已知的，将切碎 机装配在装置上。通常在关闭切碎机后进行干混合，但是也可W开启切碎机。然后，加入来 自合适的供应物的制粒液体。制粒液体通常为水，但是也可W使用其它通常使用的制粒液 体。可W简单地通过倾入来自储库的制粒液体进行加入，或者可W将其喷雾到所述混合物 上。通常也在关闭切碎机之后进行液体加入，但是也可W开启切碎机。最后，本质上具有制 粒步骤，W便获得颗粒。虽然关闭切碎机是可能的，但是优选的实施方案是开启切碎机。使 用很少的水，特别是如果通过将水喷雾到混合物上时加入水。而且，较长的制粒时间也是可 能的。
[0039] 然后，将颗粒过筛W使变化最小化。可W使用可变孔径的筛网（例如1至3mm，优选 地1.5至2.5mm)。优选地，颗粒级分〉850wii代表少部分颗粒。在优选的实施方案中，避免较大 颗粒，W便改善溶出。
[0040] 然后，将颗粒干燥。可W使用干燥箱，即使运不是优选的方法。可W使用流化床干 燥器(F抓)干燥所述颗粒。真空干燥也是可行的。F抓是优选的。在干燥步骤期间，低且恒定 的相对湿度是优选的。在干燥步骤期间，恒溫(进口空气和制粒)也是优选的。可W通过监测 LoD控制干燥。严格的技术规格将增加溶出；通常，颗粒的LoD为0.5-2.5%。进一步，使用产 品溫度作为干燥的终点值代替LoD是可能的。
[0041] 因为颗粒质量可能影响压片性质，优选地获得一致的颗粒质量，W便获得紧凑的 最终片剂性质。
[0042] 例如，颗粒的粒径分布使得d(O.l)为6至20皿，d(0.5)为100至350皿，d(0.9)为500 至1000皿，优选地d(O.l)为8至15皿，d(0.5)为150至280皿，d(0.9)为580至830皿。
[0043] 压片过程如下。
[0044] 在将额外颗粒相加入到揽拌器(例如滚动揽拌器)之后，将得到的颗粒压片。采用 标准装置进行压片。可W使用任何冲孔形状，片忍的合适形状包括圆形、卵形、圆锥形、囊形 和双圆锥形;优选的形状为楠圆形，优选具有高片剂腰部。
[0045] 片忍硬度的技术规格很严格，选择硬度使得片忍（即，其上没有任何包衣)具有的 硬度为80至105N，优选83至103N，更优选90至96N，特别地约92-94N。已经发现精确且严格的 片忍硬度能够获得规定的溶出度，且能够使最终EC片剂与SaIo化Ik饭同样有效，尽管缺乏 生物等效性。运样的结果令人惊奇，因为通常生物等效性是确保两种不同的药物制剂具有 基本上相同效果的驱动因素。进一步，W0-A-2009/090484表明施用的包衣含量可W提供不 同的溶出曲线。本申请人发现通过严格地控制片剂硬度和使用薄的中间层，最终包衣将具 有最小的影响，并且驱动因素是片忍硬度。
[0046] 优选地使用预压制步骤。该预压制步骤与压制步骤在相同的装置中进行。该预压 制步骤是一种标准技术，通常采用不同于压制压力的压力进行。
[0047] 过程控制包括不同的测量。对每批进行的第一个测量是测量片忍硬度。如果硬度 没有在规定范围之内，或者如果期望具有进一步接近92-94N的值，则可W调整过程参数。调 节的常见参数是压片压制力和/或预压制力（如果使用预压制）；然而，可W调节其它参数 (比如制粒参数，参见上述）。硬度的控制包括使用如本领域已知的合适工具测量硬度。本领 域技术人员可W参照欧洲药典第2.9.8章。值得注意的是，工具应当符合必需的质量标准。 片剂硬度检测仪是本领域已知的。一种可能的试验装置是Schleuniger装置。当检测偏差 时，应当改变制备条件W引起硬度变化，使得达到目标值。特别地，可W调节压制力。因此， 可W确保最终片剂显示出所需硬度。
[004引包衣过程如下。
[0049]然后，将片忍包衣。可W利用任何合适的方法施用包衣层。例如，W自动化流化床 或者包衣锅通过将溶剂中的包衣组合物喷雾到片忍上施用包衣层。在该方法中，通过本领 域普通技术人员已知的技术除去水性溶剂或有机溶剂，例如通过干燥或在固化期间。优选 的包衣条件包括包衣溫度比如35-70°C和雾化压力比如1.5-6bar，W及精确地控制喷雾速 率。可W使用任何合适浓度的悬浮液。通常采用=个步骤包衣核忍。首先，施用隔离包衣（中 间层）。该包衣的目的是给第二包衣层提供良好的结合表面，其为胃耐受性的（肠溶)包衣。 第=层是一种光亮层，加入其是为了改善片剂外观和方便片剂给药。当使用分散液进行包 衣时，包衣分散液具有的固体含量，例如平均固体含量为分散液重量的约3%至约20%，优 选约4%至约15%，更优选约5%至约12%。合适的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙 酬、乙酸或其混合物。优选地，溶剂为水或乙醇和水的混合物。
[0050] 片忍包括美沙拉秦、其可药用盐或醋、粘合剂和至少一种颗粒间崩解剂。在片忍中 可W存在任何合适量的药物，例如存在量为约IOOmgW上、200mgW上、300mgW上;或者，存 在量为约1000 mgW下、900mgW下、600mgW下、SOOmgW下。例如，美沙拉秦的存在量可W为 约500mg或约750mg或约SOOmg或约lOOOmg。可选地，美沙拉秦或其盐或醋的存在量可W为片 忍重量的约10% W上、约20% W上、或约30% W上、或约95% W下、约85% W下、或约75% W 下。在实施方案中，美沙拉秦、或其盐或醋的存在量为片忍重量的约30%至约90%、优选约 50 %至约80 %、更优选约75 %至约77 %。
[0051] 根据本发明，可W使用任何合适的粘合剂。粘合剂将片忍组分粘合在一起。合适的 粘合剂的实例包括微晶纤维素(其也执行填充剂功能）、聚维酬、淀粉、径丙基纤维素、及其 混合物。粘合剂的其它实例包括径丙基甲基纤维素、低取代的径丙基纤维素酸例如当W干 重计测量(美国药典，第23版，第2253-2254页）时具有取代度5至16质量％的径丙基纤维素 酸、葡萄糖、簇甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、预胶化淀粉、及其混合物。聚维酬是优 选的粘合剂。
[0052] 可W使用任何合适量的粘合剂制备片忍。例如，W片忍重量计，粘合剂的存在量可 W为约1 % W上、2% W上、约4% W上或约8% W上，或者存在量为约30% W下、约25% W下 或约20% W下。在某些实施方案中，粘合剂的存在量为片忍重量的约2%至约10%。
[0053] 根据本发明，在片忍可W存在颗粒间崩解剂或超级崩解剂。崩解剂是一种能够使 片剂W更小碎片分解的片剂制剂中物质，其通常在固体剂型中W低水平使用，通常为相对 于剂量单元(最终包衣片）总重量的1-10%重量。合适的颗粒间崩解剂的实例包括交聚维 酬、交联簇甲纤维素钢和淀粉乙醇酸钢及其混合物。优选的崩解剂为交聚维酬。可W使用任 何合适量的颗粒间崩解剂。例如，W片忍重量计，颗粒间崩解剂的存在量为约1 % W上、约 4% W上或约6% W上，或者存在量为约8% W下、约5% W下或约3% W下。在某些实施方案 中，W片忍重量计，颗粒间崩解剂的存在量为约1%至约10%，优选约2%至约7%，更优选约 2%至约5%重量。可选地，崩解剂也可W用作颗粒内崩解剂，即崩解剂用在美沙拉秦颗粒之 内。
[0054] 片忍可