注射用冷冻干燥盐酸罗哌卡因组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种局麻药物组合物，特别是设及一种具有 优异性质的注射用盐酸罗赃卡因冷冻干燥粉针剂药物组合物。本发明还设及该注射用盐酸 罗赃卡因冷冻干燥粉针剂药物组合物的制备方法。该注射用盐酸罗赃卡因冷冻干燥粉针剂 药物组合物可用于外科手术麻醉;硬膜外麻醉，包括剖腹产；急性疼痛控制；持续硬膜外输 注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛；区域阻滞。本发明制备得到的注射用盐酸罗赃卡 因粉针剂具有优异的理化性质。
【背景技术】
[0002] 罗赃卡因（Ropivacaine)是一种长效酷胺类局部麻醉药，其药理学特性为屯、脏毒 性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用。罗赃卡因具有麻醉和镇痛双重 作用，适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、术后镇痛和分娩过程的72小时局部区域麻醉，能 够有效阻滞感觉神经传递而产生镇痛作用，其对运动神经影响较小。该产品首先由瑞典阿 斯特拉公司于1994年研制开发城盐酸罗赃卡因注射液，1995年获得批准在美国上市。目前 市场上所售的盐酸罗赃卡因制剂主要是盐酸罗赃卡因水针剂和盐酸罗赃卡因粉针剂存在 稳定性差的问题，影响临床使用，因而有必要研制一种溶解性好、稳定性强的盐酸罗赃卡因 制剂。
[0003] 盐酸罗赃卡因的分子式Cl讯26化0 ? (rO也0(n = 0或1)，分子量:310.88，化学名：S-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-2-赃晚甲酯胺盐酸盐(或一水合物），化学结构式为：
[0005] 盐酸罗赃卡因原料药是一种白色至类白色结晶或结晶性粉末。
[0006] 盐酸罗赃卡因制剂存在稳定性差、不耐光热、易冻等缺点，胆存和运输都不方便。 在W下文献中，提到了盐酸罗赃卡因制剂的制备方法及改进。
[0007] CN1660094A中公布了一种注射用盐酸罗赃卡因及其制备工艺。由盐酸罗赃卡因加 入药理允许的支撑物质，制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针，其支撑物质为乳糖、乳 糖、葡萄糖、右旋糖酢。制备方法除采用常规的冷冻干燥法制备外，还可采用最新的无菌低 溫真空喷雾干燥法制备方法。
[000引 CN100998567A中公布了一种罗赃卡因及其可药用盐冻干粉针剂的制备工艺，特别 是产品冷冻干燥制备工艺。该发明罗赃卡因及其药用盐冻干粉针制备工艺冷冻干燥阶段包 括:（1)预冻阶段;（2预冻恒溫阶段;（3)冷冻升华干燥阶段;（4)梯度升溫再干燥阶段。
[0009] CN1626081A中公布了一种罗赃卡因冻干粉针剂及制备方法，其特征在于由治疗有 效量的罗赃卡因药用盐和冷冻干燥的附加剂构成。其中，罗赃卡因药用盐选自甲横酸罗赃 卡因和盐酸罗赃卡因，可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、抑调节剂等，稀释剂 选自乳糖、乳糖、氯化钢、右旋糖酢、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酬。
[0010] CN102697708A中公布了一种盐酸罗赃卡因注射液的配方成分及其制剂工艺，制剂 工艺包括：（1)按配方称取原辅料；（2)原辅料混合静置过滤；（3)测量并调节溶液pH值；（4) 药液经0.45WI1和0.22WI1微孔滤膜过滤；（5)药液灌封，灌封时通氮气；（6)进行灭菌。
[0011] CN102552126A中公布了一种高安全性盐酸罗赃卡因注射液及其制备方法。其配方 组成为：盐酸罗赃卡因20-200g，氯化钢70-100g，氨氧化钢或盐酸适量，和注射用水加至 1000 Oml;所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0。
[0012] CN102670489A中公布了一种盐酸罗赃卡因氯化钢注射液及其制备方法，包括配 料、碳吸附、粗滤、精滤、灌装、灭菌、灯检和包装等工艺步骤。
[0013] 盐酸罗赃卡因制剂存在稳定性差的特点，其原因是盐酸罗赃卡因具有对映异构 体，在水溶液中易发生对映体转型的现象，导致盐酸罗赃卡因制剂不稳定(例如参见中国专 利申请号2007100130274和中国专利申请号2014104487577)。W上几项关于盐酸罗赃卡因 制剂的专利中公布的处方及制备方法中辅料只提及氯化钢及氨氧化钢或盐酸，并不存在抑 制对映体转型的物质，所W并未解决其稳定性差、不耐光热、易冻等缺点。
[0014] 然而，在维持药剂优异性质例如其稳定性方面，现有技术仍然有提高的必要。因 此，本领域技术人员仍然期待有具备优异药学性能的盐酸罗赃卡因冷冻干燥粉针剂的制备 方法。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于提供一种制备具备优异药学性能的盐酸罗赃卡因冷冻干燥粉 针剂的方法，并且期待运种粉针剂具有优异的药学性质例如具备优异的稳定性等。本发明 人出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的粉针剂能够实现至少一个方面的上述目 的，而且所得冻干粉针具有优异的理化性质。本发明基于此发现而得W完成。
[0016] 为此，本发明第一方面提供了一种盐酸罗赃卡因冷冻干燥粉针剂的组合物，其中 包含盐酸罗赃卡因和乳糖。
[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗赃卡因75重量份、 乳糖20~60重量份。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗赃卡因75重量份、 乳糖30~50重量份。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗赃卡因75重量份、 乳糖35~45重量份。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含盐酸罗赃卡因75重量份、 乳糖40重量份。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其由西林瓶密封包装。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中水分含量低于10%，优选低于 8%，优选低于7%，更优选低于5%。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括酸碱调节剂。在一个实 施方案中，所述的酸碱调节剂选自氨氧化钢、氨氧化钟、憐酸二氨钢、憐酸氨二钢、憐酸二氨 钟、憐酸氨二钟、盐酸、憐酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂 是盐酸溶液或者氨氧化钢溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氨氧化钢溶液。
[0024] 众所周知，经低溫冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针 剂或冻干粉针），其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解），配制成一溶液，然 后使该溶液进行低溫冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水 含量低于8%，特别是通常低于7%，特别是通常低于5%)的粉末状物或块状物。因此，该固 体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制;或者可W通过处方调整W使 获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控 制固体冻干物的酸碱度）；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂 均W此方式控制制品的酸碱度，而运种方式控制产品的酸碱度通常可W不具体规定酸碱调 节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方 面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针 剂用注射用水溶解成含盐酸罗赃卡因 Img/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在4.0~6.0范围 内的量，例如该溶液的抑值在4.5~5.5范围内的量。
[0025] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备 的：
[0026] (a)称取处方量的盐酸罗赃卡因、乳糖，加入适量注射用水，揽拌使溶解；
[0027] (b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，用酸碱调节剂调节溶液的抑值3.0~3.5， 在15~35°C溫度下揽拌1.5~2.5小时，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的抑4.0~6.0,优 选抑4.5~5.5;
[0028] (C)补加注射用水至处方全量，揽拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含 量，必要时(或者任选地)用酸碱调节剂调节至pH4.0~6.0，优选pH4.5~5.5;
[0029] (d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
[0030] (e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(a)中所述适量注射用水 是处方全量的50~70%量(例如55~65%量)的注射用水。
[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中所述活性炭的添加 量是在药液中活性炭浓度达到0.05~0.15%的量。己经出人意料地发现，在此步骤中，将药 液的pH值调节到较低值时进行活性炭处理，得到的粉针剂具有出人意料的更优异的稳定 性。
[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中在20~30°C溫度下 揽拌1.5~2.5小时。
[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中在25°C溫度下揽拌2 小时。
[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中步骤(b)中所述过滤脱炭的方 式是:用孔径为Ium的铁棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚酸讽滤忍将药液粗滤。
[0036] 根据本发明第一方面任一实