专利名称：含有4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定片剂。
背景技术：
本发明的有效成分通式(I )(后述)所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐具有显著的止痒效果，已被公开为伴发各种瘙痒的疾病中的瘙痒治疗药有效的化合物(例如，参照专利文献1)。然而，已知上述4，5-环氧基吗啡烷衍生物在化学上对光、热、氧不稳定；对于4，5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定化方法，记载有通过含有糖类或糖醇类、或硫代硫酸钠等抗氧化剂等而获得稳定的药物组合物(参照专利文献2)。 但是，本发明人等对通式(I )所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的片剂化进行研究时，明确了以往已知的的添加硫代硫酸钠等抗氧化剂的稳定化方法虽然对液体状态下的有效成分的稳定化有效，但在应用于片剂时，难以在无包装状态下或在通常的包装形态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性。以往，作为以吗啡烷为代表的各种吗啡烷化合物的稳定化方法，公开有向吗啡烷中添加碱性成分的方法(例如，参照专利文献幻、或向纳洛酮中组合硫代硫酸钠或生育酚等抗氧化剂的方法(例如，参照专利文献4)、向甲基纳曲酮中添加螯合剂或柠檬酸盐缓冲剂的方法(例如，参照专利文献幻、向盐酸纳曲酮中配合有机酸或螯合物形成剂的方法(例如，参照专利文献6)。但是，在任何报告中均没有关于对稳定化有效的崩解剂的种类或配合量的描述，对于特定的崩解剂交联聚维酮或羧甲基淀粉钠是否可赋予片剂稳定化效果并不清楚。另一方面，作为含有乳糖或甘露糖醇、赤藓糖醇等糖类或糖醇类并含有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠作为崩解剂的片剂，公开有一种以改善用药依从性为目的的、即使没有水也可以服用的口腔内崩解型片剂(例如，参照专利文献7)。但是，任何报道均仅停留在公开兼具优异口腔内快速崩解性和不引起操作上问题的制剂强度的片剂，而对交联聚维酮或羧甲基淀粉钠所赋予的稳定化效果却未曾有报告。此外，作为通过配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠而使药物稳定化的方法，有如下报道通过往盐酸沙格雷酯中配合交联聚维酮而实现快速溶出性并且还抑制药物的水解 (参照专利文献8)；通过往艾拉莫德(iguratimod)中配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，而制成兼顾崩解性和片剂硬度并且长期保存性、稳定性优异的制剂(参照专利文献9)；通过往维生素等中配合交联聚维酮而改善稳定性(例如，参照专利文献10、非专利文献1)。但是，不言而喻，药物不稳定化的机制很大程度取决于其化学结构和物理化学特性，这些报道对于本发明的有效成分即通式(I )所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定性并没有任何暗示。现有技术文献专利文献专利文献1 日本专利第3531170号公报专利文献2 国际公开第99/02158号小册子专利文献3 日本特开平2-160719号公报专利文献4 国际公开第98/35679号小册子专利文献5 国际公开第2004/091623号小册子专利文献6 日本特表2005-531515号公报专利文献7 国际公开第97/47287号小册子专利文献8 日本特开2007-56011号公报专利文献9 日本特开2007-2M021号公报专利文献10 日本特开2002-302446号公报非专利文献
非专利文献 l:Volker Buehler "Kollodon Polyvnylpyrrolidon for the pharmaceutical industry "BASF 小册子，pp. 186 187，1993 年 8 月(BASF 社“> 7 l· ？ 卜「-丨J卜>製薬会社DkM水。 ' 二；L· if 口 κ >」Volcker著(第二版186 187 页)，发行日期1993年[平成5年]8月)。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的是提供以4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的稳定片剂。用于解决问题的手段
本发明人等为了开发能经受无包装状态或长期保存的稳定片剂而进行了深入研究，结果发现在为制成制剂而通常使用的崩解剂中，只有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，当与硫代硫酸钠以及糖类或糖醇类共存时，可使4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在片剂中更稳定地存在，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述的发明。[1]片剂，其含有以下的(1) (4)
(1)作为有效成分的通式(I)(后述)所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐；
(2)硫代硫酸钠；
(3)选自糖类和糖醇类的至少1种；
(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物，
且前述(4)的含量为相对于含有前述有效成分的单位重量的1 20重量％。[2]如[1]所述的片剂，其中，前述(3)是选自马铃薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、 赤藓糖醇、和麦芽糖醇的至少1种。[3]如[1]或[2]所述的片剂，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒颗粒。[4]如[幻所述的片剂，其中，前述造粒颗粒是通过挤出造粒法、搅拌造粒法、喷雾干燥法或流化床造粒法制造的造粒颗粒。[5]如[1]至W]中任一项所述的片剂，其是通过包括以下工序的制造方法得到的将前述有效成分溶解或悬浮于水或药理上允许的溶剂中，再将所得液体添加至糖类或糖醇类中。[6]如[1]至[5]中任一项所述的片剂，其处于经包衣的形态。发明的效果
通过以本发明的通式(I )(后述)所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，制成配合了规定量的交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的片剂，可以制造出保存性优异、即使自制造经过了长时间后稳定性仍然优异的快速崩解性片剂或口腔内崩解片剂。
具体实施例方式以下对本发明的片剂进行说明。本发明片剂的必需成分是
(1)通式(I)(后述)所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐(有效成分)；
(2)硫代硫酸钠；
(3)选自糖类和糖醇类的至少1种；
(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物。(4)的成分的含量为相对于含有有效成分的单位重量的1 20重量％八这里，所谓“含有有效成分的单位”是指制剂中与有效成分直接接触的固体成分的单位，若是薄膜包衣片剂，则是指片芯部分，意指左右药物稳定性的本质部分。所谓“相对于含有有效成分的单位重量的重量％”意指相对于在制剂中与有效成分直接接触的固体成分单位的重量的重量百分率。含有( (4)成分的片剂，可抑制(1) 的有效成分的分解，即使经过长时间后仍然可以稳定地含有该有效成分。片剂中有效成分的稳定性，例如可以通过在医药品制造销售指南O006)中所描述加速条件，即40°C/75%RH 条件下以开放状态放置后，利用HPLC法等测定有效成分在片剂中的残留率而加以评价。本发明片剂中的必需成分(1)是下述通式(I )所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐。[化1]
权利要求
1.片剂，其含有以下的(1) ⑷(1)作为有效成分的通式(I )所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许
2.权利要求1所述的片剂，其中，前述C3)是选自马铃薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、和麦芽糖醇的至少1种。
3.权利要求1或2所述的片剂，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒颗粒。
4.权利要求3所述的片剂，其中，前述造粒颗粒是通过挤出造粒法、搅拌造粒法、喷雾干燥法、或流化床造粒法制造的造粒颗粒。
5.利要求1至4中任一项所述的片剂，其是通过包括以下工序的制造方法得到的将前述有效成分溶解或悬浮于水或药理学上允许的溶剂中，再将所得液体添加至糖类或糖醇类中。
6.权利要求1至5中任一项所述的片剂，其处于经包衣的形态。
全文摘要
本发明涉及一种含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的片剂。亦即，本发明的片剂含有(1)特定的4,5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，作为有效成分；(2)硫代硫酸钠；(3)从由蔗糖和糖醇组成的组中选出的至少一个；以及(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物，其中在片剂中上述(4)的含量为1至20重量%/含有上述有效成分的单位重量。
文档编号A61K47/36GK102196811SQ20098014205
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者堀内保秀, 太田琴惠, 高木卓 申请人:东丽株式会社