异泽兰黄素在制备抗肺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种天然化学物质异泽兰黄素作为治疗肺纤维化疾病的药物新用途。
【背景技术】
[0002] 肺纤维化(PUImonary f ibrOS i S，PF)是一种慢性间质性肺疾病，发病隐匿、进展迅 速、病死率高且治疗效果欠佳，W炎症细胞在肺间质浸润、纤维母细胞增生及纤维结缔组织 沉积于肺间质为特征。肺纤维化是由各种肺内外致病因素所致的，是一系列慢性肺部损伤 或疾病发展到晚期的结果，严重危害人类健康W。
[0003] 肺纤维化的发病机制目前尚未完全明确，研究理论公认的设及到运四个方面，包 括炎性细胞失衡、细胞因子分泌及反应的不平衡、信号转导机制及脂质过氧化作用等，是多 种因素、多个环节相互参与的过程。其病因多种多样W，已知的有感染、药物、化学制剂、自 身免疫病、放射线、有机或无机粉尘等，也有一部分病例无明确病因。病理特征中慢性炎症 是其最基本的病理基础，炎症细胞的聚集、浸润、活化所致细胞因子的异常表达及细胞因子 分泌的不平衡，在肺纤维化的发生和发展过程中发挥着重要作用，其中细胞因子在肺纤维 化中的作用及机制是目前研究的热点。肺纤维化的临床表现主要有刺激性干咳、限制性通 气功能障碍、进行性呼吸困难和弥散功能降低等。近年来，肺纤维化的发病率呈逐年上升趋 势，仍是一种高死亡率的疾病，临床上缺乏有效的治疗手段;传统治疗药物仍W抗炎、免疫 抑制、抗凝血为主，临床常用的有糖皮质类激素、环憐酷胺、环抱霉素、秋水仙碱和青霉胺 等，但疗效不佳且副作用大。因此，寻找有效的抗肺纤维化药物成为当前医学的迫切需要。
[0004] 近年研究提示，免疫因子平衡失调及脂质过氧化损伤在肺损伤和纤维化发生发展 中的发挥重要作用。而且体内许多细胞因子均能够影响肺纤维化的形成发展，如可W促进 纤维化形成的转化生长因子-ei(TGF-m)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子 (PDGF)等，参与局部损伤和炎症反应的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(化-6) 等 [3'4^。运些细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间的相互作用，加重肺组织炎症 或免疫损伤，刺激纤维母细胞增殖分化，促进细胞外基质的产生和沉积，在肺纤维化过程中 发挥重要作用。其中TGF-Pl扮演了很重要的角色，促进肌成纤维细胞的表型转化，刺激多种 细胞因子的合成、分泌，调控细胞的增殖与分化等，是一种强力的致纤维化因子W，可W刺 激细胞合成并分泌细胞外基质化CM),还可W改变基质降解酶成分的活性，直接加剧ECM的 沉积W。肺纤维化的发病机制中，起到关键性作用的是肺成纤维细胞的活化、增殖，同时释 放大量促纤维因子，进而增加平滑肌肌动蛋白O-SMA的表达和胶原蛋白的蓄积，导致ECM的 沉积，最终引发肺纤维化。W抑制促纤维化因子为切入点开发治疗肺纤维化的药物是目前 的研究热点。
[0005] 气管给予博莱霉素诱导鼠肺纤维化的动物模型是国内外研究肺纤维化药物的经 典动物模型，该法复制的肺纤维化动物模型与人肺纤维化近似，并可在较短时间内诱导产 生组织炎症及纤维化，增加胶原、促纤维化标志物TGF-Pl、a-SMA等的表达，导致细胞外基质 沉积及纤维组织增生形成肺纤维化。
[0006] 艾Artemisiae argyi Levi. et. Vant是菊科多年生草本植物，主要活性成分为挥 发油W、黄酬等化合物，具有多种药理活性W。异泽兰黄素是艾叶中活性成分之一，可^抑 制EGFR激酶W，抑制子宫内膜癌细胞的生长tW，具有抗炎抗胃癌细胞抗糖尿 病U 4'is3、抗氧化抗溃瘍心4舌性，还具有神经保护作用，在韩国已作为抗胃溃瘍药 上市。
[0007]目前，尚未见报道异泽兰黄素改善肺纤维化的作用及其在治疗肺纤维化疾病药物 中的应用。
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