一种Morusignin L及其衍生物的应用与制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学技术领域，尤其是一种Morusignin L及其衍生物的应用与制 备方法。
【背景技术】
[0002] 桑白皮（Mori Cortex)为桑科植物桑Morusa化a L.的干燥根皮，始载于《神农本 草经》，列为中经，历代本草均有收载，是临床上常用的止咳平喘中药，味甘寒，性降，主入 肺，W泻肺热、平喘为专长，能利尿消肿，通调水道，并能肃降肺气。桑白皮的化学成分W DielS-Alder型加合物及黄酬类化合物为主，此外还有祗类、香豆素类、糖类、酱醇类、挥发 油类等。药理研究表明桑白皮具有多种药理活性，包括抗癌活性。但经过文献检测发现对桑 白皮的抗癌活性成分未进行更深入的研究。
[0003] 本专利申请人团队首次发现桑白皮成分Morusignin L具有很强的抗肿瘤活性，鉴 于天然产物含量低，提取分离来源有限，进一步的成药性研究受到一定的限制。经过文献检 测发现，未发现有Morusignin L全合成及其Morusignin L衍生物合成的报道。在运个背景 下，鉴于Morusignin L具有很强的抗肿瘤活性，因此，合成Morusignin L对其进一步进行成 药性研究具有重要的意义。并且，合成Morusignin L衍生物可能会产生一系列新型抗肿瘤 活性分子，它们的合成可W为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿瘤活性先 导化合物具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是：提供一种Morusignin L及其衍生物的应用与制备方法，该化合 物及其衍生物能作为一类重要的抗肿瘤活性先导化合物，对药物筛选和制药行业具有重要 的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
[0005] 本发明是运样实现的:Mo;rusignin L在制备防治肿瘤疾病药物的应用，该化合物 具有如通式(I)所示的结构；
祕r旭縣如玉賴撫藥I,辕稠逢觀具脊麵！获 <逝顷夢酌鏡槪:
式中，Ri为面素、磬基、量或甲氧基；护为面素、趕基、￡或甲氧基；
Morusignin L的衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用 3、一种如权利要求1所述的Morusignin L的制备方法，其特征在于：由2,4-二甲氧基苯 甲酯氯Ia与丙二酸单乙醋钟盐先发生酷化脱簇反应，生成中间体2曰，然后中间体2a再与下 締酬发生Michael加成反应，得到了中间体3a，然后中间体3a与间苯S酪发生成环反应，生 成中间体4曰，中间体4a再与异戊締醒发生成环反应，生成中间体5曰，然后中间体5a通过与 甲基格氏试剂发生Aldol加成反应生成中间体6曰，最后中间体6a发生脱甲基化反应得到最 终产物Morusignin 1^; Morusignin L合成路线如下：
Morusignin L衍生物的制备方法，其特征在于：由相应取代的苯甲酯氯1与丙二酸单乙 醋钟盐先发生酷化脱簇反应，生成中间体2,然后中间体2再与下締酬发生Michael加成反 应，得到了中间体3，然后中间体3与间苯S酪发生成环反应，生成中间体4，中间体4再与异 戊締醒发生成环反应，生成Morusignin L衍生物5,Morusi即in L衍生物5通过与各种取代 的格氏试剂发生Aldol加成反应生成Morusignin L衍生物6;或Morusi即in L衍生物5通过 棚氨化钢还原幾基得到Morusignin L衍生物7。
[0006] Morusignin L衍生物合成路线如下： 路线一：
通过采用上述技术方案，本发明合成Morusignin L及其衍生物，它是一类重要的抗肿 瘤活性先导化合物，它们的合成可W为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿 瘤活性先导化合物具有重要的意义。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可W在各种 有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容 性。
【附图说明】
[0007]附图1-10为本发明的实施例部分Morusignin L及其衍生物的Ih-NMR谱和1化NMR 谱图。
【具体实施方式】
[000引本实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。所得化合物Wlnova 400MHz超导 核磁共振波谱仪(TMS为内标，美国Varian公司）测定其Ih-NMR谱和1化NMR谱；WHRMS-ESI 质谱仪(Micro? Q-T(F)测定其分子量。所用试剂均为分析纯或化学纯。
[0009] 通过本实施例制备的Morusignin L衍生物见表1，但需强调的是实施例旨在阐述 而不是限制本发明的范围。本发明的Morusignin L衍生物不限于表1所表示的内容。
[0010] (一XMorusignin L的合成及其反应中间体的制备
实验操作：取丙二酸单乙醋钟盐1.00 g(约5.47 mmol)和无水氯化儀0.65 g(约6.84 mmol)于25血圆底烧瓶中，滴入0.55 gS乙胺后加入6 mL乙腊溶解，于室溫下揽拌30 min。 随后滴入用2 mL乙腊溶解的0.48 g(2.5 mmol )2,4-二甲氧基苯甲酯氯，再补加立乙胺 0.06血，室溫揽拌过夜。后处理:先加入30 mL水稀释反应液，再分别加30、20、20血乙酸乙 醋萃取，收集乙酸乙醋层。用30 mL饱和食盐水清洗乙酸乙醋层后无水硫酸钢干燥、旋干，柱 层析(PE : EA = 15: 1)分离得到产物2a，产率90%; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for Cl抽 16化Os [M+Na] + : 275.0895; Found: 275.0899.
实验操作：取0.452 g (2 mmol)2a于25 mL圆底烧瓶中，加入乙醇钢0.16 g后用10 ml 乙醇溶解，室溫揽拌15分钟，随后取0.162 mU2 mmol )丙締酬于烧瓶中，室溫揽拌2 h。后 处理:加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20 mL乙酸乙醋萃取水相，饱和食盐水洗涂 合并好的油层，无水硫酸钢干燥后旋干，柱层析(PE : EA = 10 : 1)分离得到产物3a,产 率86〇/〇; HRMS 化SI-T0F) m/z: Calcd. for Cl讯22Na〇6 [M+Na] + : 345.1314; Found: 345.1310.
实验操作：取0.38 g(3 mmol)3a于25 mL圆底烧瓶中，再加入0.126 g( I mmol )间苯 S酪，随后置于家用微波炉中，于640 W下加热8 min,随后取出降至室溫，加入乙酸乙醋溶 解，过滤取乙酸乙醋层，旋干，柱层析(PE : EA = 5: 1)分离得到产物4曰，产率45%，iH-NMR (CDCb, 100 MHz) 5： 2.09 (s, 3H), 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, IH ), 3.78 (s, 3H), 5.35 (s, IH), 6.43 (m, 2H), 7.26 (d, J =4.2 Hz, 2H), 7.885 (d, J = 12.1 Hz, IH )，12.95 (s, IH); "C 醒R ( CDCb, 100 MHz) S: 22.6， 29.6， 42.3， 52.1， 55.4， 93.7， 98.1， 98.7， 105.1， 105.7， 120.1, 131.1, 133.5, 158.1, 160.7, 162.7, 165.1, 171.3, 182.2, 194.0, 208.9; HRMS (ESI-T(F) m/z: Calcd. for C21H20化〇7 [M+Na] + : 407.1106; Found: 407.1108.
实验操作：称取384 mg ( I mmol ) 4a于50 mL圆底烧瓶中，均匀滴入85 mg ( I mmol) 3-甲基下締醒，取无水碳酸钢将体系覆盖，置于微波炉中，在640 W下分两次加热共 20 min，乙酸乙醋溶解，加水萃取，干燥乙酸乙醋层，减压旋干。在乙酸乙醋与石油酸（1 : 5)体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体5a，产率75%。1护醒R ( CDCh, 400 MHz) 5: 1.45 (S, 6H), 2.09 (S, 3H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H )， 3.78 (S, 3H), 3.877 (S, 3H), 5.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.25 (S, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H); "C-NMR ( CDCI3， 100 MHz) S: 20.2， 28.2， 29.6， 29.6， 41.9， 55.5， 55.5， 76.8， 77.5， 94.7， 98.8， 104.8， 105.1， 114.4， 115.6， 120.2, 127.9, 131.1, 156.3, 157.4, 158.1, 159.2, 160.6, 162.7, 182.3, 208.2; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C2姐26化〇7 [M+Na] + : 473.1576; Found: 473.1579.
实验操作:称取450 mg (I mmol ) 5a于25 mL圆底烧瓶中，冰浴至体系降至零度W下， 加入过量甲基舰化儀(3.5 eq)，保持冰浴下揽拌3 h，加水泽灭反应，加入乙酸乙醋萃取， 干燥乙酸乙醋层，旋干。在乙酸乙醋与石油酸（1 : 5)体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色 油状液体6日，产率92%; Ih-NMR ( CDCh, 400 MHz) S: 13.22 (S, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.66-6.42 (m, 2H), 6.25 (S, 1H), 5.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (S, 3H), 3.80 (S, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.13 (S, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.45 (S, 6H), 1.13 (S, 6H); "C-匪R ( CDCb, 100 MHz)S: 20.0， 28.2， 29.0， 40.3， 42.0， 45.5， 55.5. 55.6， 64.5， 70.5， 79.7， 94.7， 98.8， 104.6， 105.0， 105.2， 114.6， 115.6， 121.8， 127.8， 131.0， 138.0， 156.3， 157.5， 158.2，159.2，160.6，162.6，182.5; HRMS 化SI-T0F) m/z: Calcd. for C27也〇Na〇7 [M +Na]+: 489.1889;化und: 489.1889.
实验操作:加3 ml HMPA与反应管中，加入0.4血EtSH,化保护下，冰浴揽拌10 min， 加入2 ml n-BuLi，揽拌30 min;室溫下加入100 mg 5a，于70°C下，揽拌过夜，用乙酸乙醋和 饱和氯化锭水溶液萃取，在乙酸乙醋与石油酸(1 : 3)体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色 固体中间体 1;称取中间体 1 (100 mg