专利名称：姜黄素及其用于治疗眼科疾病的方法
技术领域：
本发明涉及一种眼液混合物，其含有单一或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，或合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，适宜的表面活性剂和具有其它眼科辅料的共溶剂作为透皮促进剂，所述的眼液混合物能用于治疗眼部疾病或病症。
背景技术：
眼睛是身体的一个复杂和敏感器官，其可能经历多种疾病，并且在眼睛的里面特别是背面或后部可能存在其他影响正常功能的有害疾病和多种眼科疾病。眼科疾病是一种疾病或一种与眼睛或眼睛的一部分或区域有关的疾病。以解剖为基础与此相关的疾病大致可分为眼睛前部和眼睛后部疾病。眼睛前部疾病包括前(例眼睛的前面)眼睛区域或位置，与其相关的有散光；眼睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎，角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪腺组织疾病；泪腺管阻塞；近视；老花眼；瞳孔障碍；折光异常及斜视。眼睛后部疾病包括眼睛后部区域或位置，其包括黄斑变性，白塞氏病，视网膜疾病，糖尿病视网膜病变(包括增生性糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病；视网膜中央静脉阻塞；葡萄膜炎视网膜疾病；视网膜脱离；影响眼睛后部位置或场所的眼外伤。与眼睛相关的其他主要疾病有青光眼，一种眼睛疾病，损害视觉神经和损害视力 (有时发展到失明)；黄斑变性，通过黄斑细胞变性引起造成视力模糊；可导致失明和视网膜病，一种可以导致失明的视网膜疾病。为预防或治疗这些疾病的药物可通过最有利眼部的方式给药。然而，用在眼部药物给药系统的药物数量是比较用限的，一部分可引起药物透过皮肤表层，岩质角质层和眼睛中的视网膜的巨大障碍。唯一可透过这些障碍的药物是那些具有不同范围和物理化学特性高度完美的特定组合，例如延长停留时间和特异靶向药物输送的微球和纳米技术。这些系统的开发须克服难溶药物的溶解度问题。药物输送到眼睛的后部是在治疗一些疾病如黄斑变性，糖尿病视网膜病变，视网膜静脉阻塞，视网膜动脉阻塞，黄斑水肿，术后炎症，葡萄膜炎视网膜炎，增生性玻璃体视网膜病变和青光眼非常重要。由于解剖膜障碍(即角膜，结膜和巩膜)和泪腺排水，在药物局部给药后，在眼睛的后部相当难获得所需要的药物治疾浓度。用非侵入性方法不能改变这些障碍；眼科制剂必须在一些提高眼睛生物药效率方法上改进。迄今为止，还没有可特定和有效用在眼睛后部的非侵入性，安全和患者-无害的药物输送系统。在大多数情况下，尽管这些制剂的生物药效有限但还是采用局部和全部给药用来治疗后部疾病。目前，有一种需求巨大极增的非甾体，是以植物为主的消炎剂并在各种治疗应用中的潜在应用。在自然界中，姜黄素有三种类型，A)姜黄素、B)双去甲氧基姜黄素、C)去甲氧基姜黄素，这些都是多酚类和是形成姜黄黄色的主要成分。活性姜黄素，是三种中主要的姜黄素，是异常强效的抗氧化剂和抗炎剂，可以防止因氧化或氧化刺激作用损坏细胞的主要因素的自由基损害和发炎。目前姜黄素和其类似物/衍生物的利用水平可从下面所提及的文献中知道。从隆加姜黄属植物中提炼生产双-0-去甲基姜黄素和四氢四羟基-姜黄素的工艺在TO/2007/043058中公开，其全部内容在这里引用。根据该公开内容，当与其他姜黄素化合物和天然姜黄素混合物比较时，双-0-去甲基姜黄素呈现出非常强效的抗癌，抗氧化和抗炎活性。一篇关于姜黄素和姜黄素类化合物XXXI的研究文献；对称和非对称姜黄素类化合物，稳定，活性和与环糊精的络合，索尔斯泰恩罗夫提桑等人，制药学国际期刊，338卷， 1-2 期，27-34 页。此外，一篇关于β环糊精包含姜黄素混合物的文献，比娜米斯特拉等人，公开在 BABC新闻信中，印度，期刊185号，2007年10月。然而，在眼科制剂中单独或组合使用天然姜黄素类化合物，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素类化合物还没有相关的报道。单独或组合天然姜黄素类化合物，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素类化合物是一种亲脂性药物，具有低水溶解性，因而在相同条件下限制了治疗效果。所有的姜黄素，天然和合成均具有与酮基共轭的双键亲脂结构，从而表现出其具有一个介电常数，从而与充满负电性的膜作用时使得其不能透过该生物膜。因此，要使这些姜黄素穿过细胞膜，就必须使这些亲脂性分子胶囊化。此外，必须使这些分子晶格作为单一实体，以便这些胶囊化的分子可跨膜输送。“环糊精”是透明的，同质的和非吸湿性的由多重(a，DL_4)连接葡萄糖单元组成的循环低聚糖，呈现出中腔亲脂性和表面亲水性的两性特征，并已使用超过过去十年了，增大了亲脂性药物的溶解度。在环糊精水溶液中，通过环抱一个药物分子或更频繁地进入一些分子的中腔亲脂部分可形成包含许多药物的混合物。该特征被广泛地用于药物制剂的药物输送目的，以提高具有因为低溶解度和溶解性而口服生物药效限制的药物的生物活性和改善其吸收。这些混合物进一步降低了药物重结晶的活性，有助于提高其水溶性。已表明，在水混合介质中通过包含少量水溶解聚合物可显著提高环糊精的混合效果，因为水溶解聚合物可改善药物/环糊精混合物的制药和生物特性。然而，进一步表明， 环糊精和环糊精混合物自聚合形成关联，从而这些聚合可作为增溶剂本身。此外，如与环糊精混合的微球或纳米的新技术和与药物学活性宽的与毒性较低的活性成分可通过眼睛渠道来作为给药的第一选择。眼科用药可分为镇痛药，抗组织胺药，抗生素，皮质类固醇和非留体抗炎药。这些种类的药物用来治疗各种眼睛疾病。长期使用皮质类固醇，非类固醇抗炎药，和其他上述种类的药物的结果是青光眼，视觉神经损伤，结果是视力问题，白内障，或眼睛继发感染。因此，本发明的目的是提供一种在眼科学领域内的潜在的具有用于治疗眼睛病害 /疾病的代替品。意料之外，进行的初步实验已经证明使用非离子表面活性剂和可在溶剂中溶解姜黄素达到200mg。因此，有效地协助在水溶液中溶解度。本方法包括使用非离子型表面活性剂和一种助溶剂来涂盖姜黄素，以提高姜黄素的水溶性。
因此，本发明提供了至今尚未利用的眼科混合物包括单独或组合的天然姜黄素， 如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素类化合物与非离子型表面活性剂和助溶剂一起随意与环糊精作为用于眼睛病害或疾病的凝胶/悬浮水溶性眼科混合物。
图-1剂量反应曲线表明纳米浮液LI01008输送透过A549细胞层的增加依赖浓度。图2 图中所示的是纳米级乳化姜黄素98%的大小。图3 图中所示的是未形成的姜黄素98%的大小。图4 图中所示的是纳米级乳化BDMC的大小。发明概述本发明提供了一种以眼药水或眼胶形式存在的眼液，其含有单一或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，以及非离子表面活性剂，具有适宜眼科辅料的共溶剂。另一方面，本发明提供了一种以眼药水或眼胶形式存在的眼液，其含有单一或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，以及非离子表面活性剂，具有适宜眼科辅料的共溶剂和选择性的环糊精。此外，本发明还提供了一种治疗或预防一些眼科疾病或病症的方法。本发明特别地公开了对糖尿病性视网膜病变，黄斑变性和其他视网膜病变，如干眼症，葡萄膜炎，老花眼，青光眼，眼睑缘炎和酒渣鼻眼的改善方法。该方法包括实施含有一个可接受的单独载体或稀释剂，用治疗作用量的单独或组合形式的天然姜黄素如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，来防止，延缓发展或减少一个或多个眼科疾病状况的症状。发明的详述下面将结合特定的优选实施例来详细说明本发明，因此可以更加充分地了解和认识本发明的各个方面。本文中，术语“姜黄素，，指姜黄素类化合物，其含有单独或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-0-去甲基姜黄素和/ 或其它去甲基姜黄素，其具有抗氧化或消炎活性。本文中，术语“表面活性剂”指作用时能降低水的表面张力，使亲脂化合物溶解的表面活性试剂。所述的表面活性剂是双亲性的，即它们含有一个疏水尾和一个亲水头。因此可以在疏水介质和水中均能溶解。所述的表面活性剂有两种a)离子的，b)非离子的。 本发明涉及非离子表面活性剂在药物方面的使用。本发明中使用的这些表面活性剂选自吐温80和20，聚羟亚烃，聚乙二醇酯和其它任意适用于本发明的药用非离子表面活性剂。因此，在一个实施例中，本发明提供一种以眼药水或眼胶形式存在的眼液，其含有一种或多种以单一成分或混合物形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，还含有合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，以及非离子表面活性剂，具有适宜眼科辅料的共溶剂。在另一个实施例中，本发明提供了一种以眼药水或眼胶形式存在的眼液，其含有一种或多种单独或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，以及非离子表面活性剂， 具有适宜眼科辅料的共溶剂和选择性的环糊精。因此，本发明提供了一种以眼药水或眼胶形式存在的眼液，其含有一种有效量的天然/合成姜黄素和一定量的非离子表面活性剂和一种共溶剂，它在对眼睛进行局部给药时能增加了活性化合物的生物利用率。本发明还提供了一种眼科滴眼液，其含有一种眼科(局部)混合物，该混合物中含有一种有效量的天然/合成姜黄素和一定量的非离子表面活性剂和一种共溶剂，它在对眼睛进行局部给药时，比其在晶体/非晶体环糊精中的溶液增加了活性化合物的生物利用率。本发明的混合物在对眼睛给药时，不具有任何副作用，并有效地延长了活性剂的治疗效本发明的创新性方面在于含有印度通常常用的香料和着色剂等药物，它的来源非常广，并具有潜在的抗氧化和消炎活性，并且没有副作用。因此，本发明提供了眼科混合物，尤其是眼药水或眼胶，其成分中选择性地含有环糊精和一种或多种其它的天然姜黄素。在一个优选的实施例中，所使用的活性剂非限制性地含有单独或组合形式存在的天然姜黄素混合物，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素成分，其具有抗氧化或消炎活性。本发明的眼科混合物中，所有姜黄素的浓度为0.5%-2. 5% (重量/体积)。在眼科溶液中所述的非离子表面活性剂和非离子共溶剂的含量均为1%。在另一个优选的实施例中，所述的环糊精是作为胶体药物载体，如纳米和超纳米级的微球和纳米颗粒，它们的大小和/或表面电荷，以及相应的粘性能增加眼睛对药物的吸收。事实上，这些系统能结合地提高药物载体的性能，对眼睛进行局部给药，如一个目标特性，以及更多的停留时间和更好的生物利用度与稳定性。因此本发明的药物和非离子表面活性剂可以与可接受的载体一起使用来形成一种稳定的眼科制剂，其具有更好的生物利用度与稳定性。所述的非离子表面活性剂非限制性地包括吐温80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇， 甘油醚或它们的混合物。所述的共溶剂选自多元醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇等。本发明还含有一种螯合剂，如EDTA的钠盐。本发明可以含有适宜的溶解了聚合物的水溶液，本发明使用的聚合物非限制性地包括甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚卡波非，明胶，海藻酸钠，聚(丙烯酸)，聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。所述的稳定剂非限制性地包括亚硫酸氢钠，甘油，柠檬酸钠，对羟基丁酯，苯扎氯铵，依地酸或其药学上可接受的盐，维生素E或其衍生物，依地酸二钠。本发明所述的等渗剂非限制性地包括氯化钠，氯化钾，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯中的任意一种。所述的增稠剂非限制性地包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素钠，透明质酸钠和壳聚糖中的任意一种。所述的防腐剂非限制性地包括亚硫酸氢钠，硫酸氢钠，硫代硫酸钠，苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸盐，甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇中的任意一种。所述的缓冲剂非限制性地包括碳酸钠，四硼酸钠，磷酸钠，醋酸钠，碳酸氢钠。如氯化钠和氯化钾等电解质也可以含在所述的成分中。本发明所述的眼液药物制剂可以放在一个合适的容器中，使药物分散的很好。本发明所述的眼液药物制剂的剂型非限制性地包括一种眼药水或一种眼胶。例如，本发明所述的眼液药物悬浮液制剂可以广谱地用于治疗所有的条件或眼科疾病相关的前期和后期情况。此外，本发明所述的眼液溶液制剂含有一种非留体药物。因此，它在长时间给药时没有任何副作用，对角膜上皮细胞和结膜细胞的破坏可能性比较低。可用的姜黄素，如姜黄素，双-0-去甲基姜黄素等通过抑制水肿，纤维蛋白沉积， 毛细血管渗漏及吞噬迁移，炎症反应的所有重要特性来抑制炎症。这些姜黄素抑制前列腺素的释放，其中一些已被确认为是黄斑囊样水肿的中介物。此外，姜黄素包括双-ο-去甲基姜黄素已显示能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，细胞活素是一种强有力的血管渗透的促进剂。到目前为止，按照传统的给药渠道，姜黄素在治疗视网膜疾病包括黄斑水肿中只取得有限的成功，主要是由于在后部不能输送以及保持足够的药物量来产生毒力。例如， 在局部正常使用眼药水后，只有大约可以到达前部，以及只有很小的一部分可移动到后部。虽然已有在玻璃体内注射药物，但对药物的暴露非常重要，因为药物在眼睛中的半衰期大约是3小时。本发明的一个典型眼药制剂包括一个悬浮有固态天然姜黄素如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成衍生双-ο-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素的单独或组合具有抗氧化或抗炎活性的与非离子表面活性剂随意与环糊精混合物的水溶液，水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素，和其它纤维素衍生物，螯合剂，金属离子(如镁离子)和/或如醋酸钠和柠檬酸钠的有机盐，这些添加剂用于稳定系统并增强其粘附性能。对本发明所涉及的一些优选实施例进行描述，其他实施例参照本文献的说明书中的技术改变是显而易见的。本发明通过接下来的例子在细节上的描述更进一步明确本发明的制备和使用方法。应理解为本文献中的这些技术包括原料和方法有很多的变化，也没有超出本发明的范围。
具体实施例实施例权利要求
1.眼液混合物，其特征在于含有以单独或组合形式存在的天然或合成的姜黄素，一种非离子表面活性剂和一种具有药用眼科辅料的共溶剂，所述的眼液混合物在对眼睛进行局部给药时能增加了活性化合物的生物利用率。
2.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于所述的混合物是眼药水或眼胶。
3.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于所述的姜黄素的颗粒大小为8-11纳米。
4.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于所述的天然姜黄素选自姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素。
5.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于所述的合成的姜黄素选自合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素。
6.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于所述的姜黄素的总量为0.5% -2. 5% (重量/体积)。
7.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于非离子表面活性剂选自吐温80和20， 聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它们的混合物。
8.如权利要求7所述的眼液混合物，其特征在于非离子表面活性剂的含量为(重量/体积)。
9.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于共溶剂选自多元醇，如聚乙烯乙二醇或聚丙二醇。
10.如权利要求9所述的眼液混合物，其特征在于非离子共溶剂的含量为(重量/ 体积)。
11.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于适宜的眼科辅料选自聚合物，螯合剂，稳定剂，增强剂，缓冲剂，防腐剂，增稠剂和络合剂。
12.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于所述的聚合物是水溶性聚合物，包括甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚卡波非，明胶，海藻酸钠，聚(丙烯酸)，聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。
13.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于螯合剂是EDTA的二纳盐。
14.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于稳定剂是亚硫酸氢钠，甘油，柠檬酸钠，对羟基丁酯，苯扎氯铵，依地酸或其药学上可接受的盐，维生素E或其衍生物，依地酸二钠。
15.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于等渗剂选自氯化钠，氯化钾，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯。
16.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于增稠剂选自甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素钠，透明质酸钠和壳聚糖。
17.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于防腐剂选自亚硫酸氢钠，硫酸氢钠， 硫代硫酸钠，苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸盐，甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。
18.如权利要求11所述的眼液混合物，其特征在于缓冲剂包括碳酸钠，四硼酸钠，磷酸钠，醋酸钠，碳酸氢钠。
19.如权利要求1所述的眼液混合物，其特征在于其还包括环糊精或其衍生物来作为胶体药物载体，如纳米和超纳米级的微球和纳米颗粒。
全文摘要
本发明公开了眼液混合物，其含有单一或组合形式存在的天然或合成的姜黄素，一种非离子表面活性剂和一种具有药用眼科辅料的共溶剂，所述的眼液混合物在对眼睛进行局部给药时能增加活性化合物的生物利用率。
文档编号A61K9/10GK102176920SQ200980140028
公开日2011年9月7日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者冈加·拉吉·古卡拉吉, 卡维莎·帕塔萨拉蒂, 安妮莎·克里斯南·奈尔, 崔姆尔土卢·古兰扣堤, 布帕蒂拉吉·吉兰, 拉姆什特·娜娜潘·加妮依帕岚普, 拉玛·拉吉·古卡拉吉, 阿努伊·卡普尔 申请人:莱拉制药用品私营有限责任公司