专利名称：关于药物组合物的改进的制作方法
技术领域：
本发明涉及肠保护的药物组合物的改进。
背景技术：
肠包衣广泛用于多种目的，包括保护酸敏感性药物活性物质免受胃酸的影响或保护胃粘膜免受引起刺激和/或破坏胃壁的药物的影响。对于肠包衣试剂，使用纤维素型(包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAQ和羧甲基乙基纤维素(CMEC))、乙烯基型(包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯 (PVAP))、和丙烯酸型(包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)。以HPMCP为例，通过改变邻苯二甲酰含量，可控制HPMCP快速崩解的pH临界值。 因此，可确保涂有HPMCP的片剂在胃(胃的pH通常远低于4)中不溶解，但是当进入肠(肠的PH通常远高于4)时变得可溶。因此，如果单位剂量的药物活性物质，如片剂或胶囊，涂有HPMCP，则该片剂或胶囊在胃中不会释放活性物质，但是在肠中将失去包衣并释放活性物质。我们共同待审的国际专利申请PCT/GB03/032^ (以W0-2004/011537公布)描述了含有水溶性聚合物材料的三维开孔晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些通常为“模板化” 材料，其通过从具有溶解于水相中的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水性分散相二者而形成。珠粒如下形成将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后冻干所形成的颗粒，以去除大量水相和分散相。这样留下了“骨架”结构形式的聚合物。珠粒在水中快速溶解，并且具有这样的性能在冷冻和干燥之前溶解于乳液的非水相中的水不溶性组分也能分散于珠粒的聚合物骨架的溶液中的水中。W0-2006/079409 和 W0-2008/006712 (要求各自提交于 2006 年 7 月 13 日的 GB 0501835. 3和GB 0613925. 7的优先权)描述了如何制备在水中可形成纳米分散体的材料， 优选通过喷雾干燥方法。在W0-2006/079409中，将水不溶性材料溶解于乳液的溶剂相中。 在W0-2008/006712中，将水不溶性材料溶解于混合溶剂系统，并且在同一相中作为水溶性结构化试剂共存。在两种情况下，液体在超过环境温度(超过20°C )下干燥，例如通过喷雾干燥，以制备结构化试剂的颗粒作为载体，其中分散有水不溶性材料。当将这些颗粒放置在水中时，这些颗粒溶解，形成水不溶性材料的纳米分散体，其中颗粒通常小于300nm。这种大小与病毒颗粒类似，并且水不溶性材料的行为就好像在溶液中一样。W0-2008/007150公开了制备含有水不溶性对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药物 (NSAID)的组合物的基于乳液的方法和单相方法。所述方法包括提供含有以下物质的混合物水不溶性对乙酰氨基酚或NSAID、水溶性载体以及分别用于对乙酰氨基酚或NSAID和载体的溶剂；以及喷雾干燥所述混合物，以去除所述溶剂或每一种溶剂，以得到对乙酰氨基酚或NSAID在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体。W0-2008/007150未公开在肠pH下可溶但是在胃PH下不溶的载体的应用。
W0-2005/020994公开了一种固体分散体，特别是固体溶液，所述固体分散体含有分散或溶解于亲水性或水混溶性赋形剂中的选自他克莫司及其类似物的活性成分，其中， 赋形剂的熔点至少为20°C，并且活性成分存在的浓度为约0. 01重量％至最高约15重量％ 之间。W0-2005/020994未公开基本上不含溶剂的分散体或含有活性物质和在肠pH下可溶但是在胃PH下不溶的载体的分散体，或制备这些分散体的方法。EP-17414M描述了一种含有喷雾干燥的固体分散体的组合物以及制备所述组合物的方法，所述分散体含有微溶药物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAQ。在 EP-17414M中未教导提供纳米分散体并且其中所描述的方法不能制备纳米分散体。US-2007/0218138描述了一种含有无定形VX-950 ( 一种竞争性、可逆的拟肽类HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂)和多种聚合物的固体分散体。在US2007/0218138中未公开其中载体为在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶、且该载体占分散体的至少50重量％的纳米分散体。在本申请中，除非另有说明，否则术语“环境温度”是指20°C，并且所有百分数为重
量百分数。
发明内容
我们已确定，通过使用在胃中不溶解的聚合物作为结构化试剂，基于乳液的方法和单相方法均可用于制备活性物质(例如药物活性物质)的肠保护的水溶性分散体形式。 我们还已发现，已知的肠包衣聚合物适用于该目的。因此，本发明提供了一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述载体包括在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体，并且其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。本发明还提供了一种药物或营养制品活性物质在载体中的基本上不含溶剂的分散体，所述载体在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶。优选地，所述分散体为纳米分散体。优选地，所述活性物质在水中的溶解度小于10g/L。因此，本发明还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的混合物(i)所述活性物质，(ii)在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体，和(iii)各自用于所述活性物质和所述肠载体的溶剂；以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述混合物，以去除所述溶剂或每一种溶剂，以得到所述活性物质在所述肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。本发明还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的混合物⑴所述活性物质，(ii)在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的载体，
5
(iii)各自用于活性物质和载体的溶剂；以及(b)喷雾干燥所述混合物，以去除所述溶剂或每一种溶剂，以得到所述活性物质在所述载体中的基本上不含溶剂的分散体。优选活性物质在载体中的分散体为纳米分散体。 优选地，所述活性物质在水中的溶解度小于10g/L。在本发明的实施方式中，所述活性物质为对胃中的酸性条件敏感的活性物质或胃本身对该活性物质敏感的活性物质。活性物质在载体中的分散体为纳米分散体。本文使用的术语“纳米分散体”为平均颗粒尺寸小于1微米的分散体。优选地，活性物质的峰值直径小于800nm。更优选活性物质的峰值直径小于500nm(例如在350nm到450nm之间)。在本发明的一种特别优选的实施方式中，活性物质的峰值直径小于200nm，最优选小于lOOnm。测定本发明的分散产物的颗粒尺寸的优选的方法使用动态光散射仪器(Nano S, 由 Malvern Instruments UK 制造)。具体地讲，Malvern InstrumentsNano S 使用红色 (633nm)4mW氦-氖激光器来照射装有材料的悬浮液的标准光学品质UV比色杯。在本申请中引用的颗粒尺寸为由使用标准方法的仪器所得到的“Z-平均”直径。固体产物的颗粒尺寸为由固体在水中的溶液所得到的颗粒尺寸的测定以及颗粒尺寸的测定所推断出的颗粒尺寸。我们认为，在最终的纳米分散体中降低颗粒尺寸显著有利于改进另外的活性物质材料的可用性。当寻求改进的生物利用度时，或者，在需要避免材料局部高浓度的类似的应用中，我们认为这一点是特别有利的。此外，我们认为，具有小颗粒尺寸的纳米分散体比具有较大颗粒尺寸的纳米分散体更稳定。任何合适的活性物质可包括在本发明的纳米分散体中。所述活性物质可以是药物活性物质(pharmaceutical active)或营养制品活性物质(nutraceutical active)。活性物质为可有效对抗病症或状况的试剂，使得当将其给予患有该病症或状况的受试者时，可预防和/或引起病症或状况的减少、缓解或消退。所述活性物质可以是在水性溶剂(例如水)中具有高溶解度的物质。这种活性物质统称为水溶性活性物质。在本发明的上下文中，用于活性物质的“高溶解度”是指在中性 pH和环境温度(20°C )下其在水中的溶解度大于10g/L，优选大于15g/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水溶性的含义。可替代地，活性物质可以是在水性溶剂(例如水)中具有低溶解度的物质。在本发明的上下文中，用于活性物质的“低溶解度”是指在中性PH和环境温度(20°C)下其在水中的溶解度小于10g/L。这种活性物质统称为水不溶性活性物质。优选地，在中性pH和环境温度下，所述水不溶性活性物质在水中的溶解度小于5g/L，优选小于lg/L，特别优选小于150mg/L，还更优选小于100mg/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水不溶性的含义。优选的活性物质包括落入药物活性物质或食品和营养制品类别的那些活性物质。合适的水不溶性活性物质及其衍生物的实例包括药物活性物质，例如抗高血压药(例如沙坦类(sartans)、钙通道阻断剂)、NSAIDS、镇痛药、调血脂药物(例如他汀类药物)、抗心律失常药物(例如胺碘酮)、口服抗糖尿病药物、抗癌药物、抗组胺药(例如氯雷他定、西替利嗪)、抗精神病药(例如奥氮平、氟哌啶醇)、抗抑郁药(例如阿米替林、氟西汀)、抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物、激素、以及营养制品如维生素和类维生素物质(例如辅酶Q10)。合适的水溶性活性物质及其衍生物的实例包括药物活性物质如以上所列的水不溶性活性物质的水溶性盐和营养制品如水溶性维生素(例如维生素C和维生素B12)。纳米分散体含有载体，所述载体包括在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体。肠载体占本发明的纳米分散体(以及通过本发明的方法形成的纳米分散体)的至少50重量％，优选至少60重量％，更优选至少70重量％，还更优选至少80重量％。本领域技术人员所理解的是，肠包衣试剂通常以低含量用作药物组合物的包衣。本发明人意外地认识到，相反，可将较高含量(即，至少50重量％)的这种试剂直接掺入到分散体中作为肠载体或结构化试剂，使得活性物质传递到肠中而不是传递到胃中。“肠载体”是指沿着消化道能影响肠pH溶解的载体或结构化试剂。任何合适的肠载体可用于本发明，条件是，其在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶。优选的肠载体可选自由肠包衣试剂组成的组。通常，这些肠载体为纤维素型(包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、 醋酸纤维素苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate，CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，也称为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)和羧甲基乙基纤维素(CMEC))、乙烯基型(包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)) 和/或丙烯酸型(包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)。肠载体可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和/或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物中的至少一种。肠载体可选自由以下物质组成的组乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，以及它们的混合物。优选地，肠载体可以是纤维素型，所述纤维素型包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羧甲基乙基纤维素，特别是乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素，更特别是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在本发明的实施方式中，所述载体还可包括水溶性载体和/或任选的一种或多种另外的载体，即，其中，除了本文所述的肠载体以外，还包括水溶性载体和/或任选的一种或多种另外的载体。具体地讲，所述载体还可包括水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体，即，其中，除了本文所述的肠载体以外，还包括水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。本文中提及“载体”和“载体材料”是为了涉及包括在纳米分散体中的所有载体， 即，肠载体，以及，当存在时，水溶性载体和一种或多种另外的载体。本文中具体提及肠载体、水溶性载体和任选的另外的载体时，则仅涉及那些具体的载体。在本发明的上下文中，用于载体的“高溶解度”是指在中性pH和环境温度(20°C ) 下其在水中的溶解度大于10g/L，优选大于15g/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水溶性的含义。在本发明的上下文中，用于载体的“低溶解度”是指在中性pH和环境温度(20°C )下其在水中的溶解度小于10g/L，优选小于5g/L，更优选小于lg/L，特别是优选小于150mg/ L，还更优选小于100mg/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水不溶性的含义。本领域技术人员将认识到，当在本发明的方法中存在水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体时，可将这些载体在所形成的混合物中组合，即，使得该混合物还含有水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。在这方面，因此，混合物可含有活性物质、肠载体、 水溶性载体、任选的一种或多种另外的载体和用于活性物质以及各自用于肠载体、水溶性载体和任选的另外的载体的溶剂。本发明的方法可包括形成乳液形式的混合物。这种方法可用于制备含有水溶性活性物质的纳米分散体。因此，本发明的其它方面提供了一种制备含有水溶性活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)通过形成乳液来提供混合物，所述乳液含有以下物质(i)水溶性活性物质在水中的溶液，和(ii)肠载体在用于所述肠载体的水不混溶性溶剂中的溶液；以及，(b)干燥(优选喷雾干燥)所述乳液，以去除水和水不混溶性溶剂，以得到活性物质在肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50
重量％。本发明还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)形成含有以下物质的乳液(i)活性物质在水中的溶液，和(ii)载体在用于所述载体的水不混溶性溶剂中的溶液；以及(b)干燥所述乳液，以去除水和水不混溶性溶剂，以得到活性物质在载体中的基本上不含溶剂的分散体。为了方便起见，此类方法在本文中称为“乳液”方法。任选地，乳液还可含有本文所述的水溶性载体和/或任选的一种或多种另外的载体。任选地，乳液还可含有本文所述的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体，例如，其中，根据载体的类型，所述水溶性载体包含在水性溶液(i)中，而任选的一种或多种另外的载体可包含在水性溶液(i)和/ 或水不混溶性溶剂溶液(ii)中。因此，乳液还可含有在水性溶液(i)中的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体(即，适当的情况下，在溶液⑴和/或(ii)中)。本发明的方法可包括形成单相混合物形式的混合物。这种方法对水溶性活性物质和水不溶性活性物质均适用。因此，本发明的其它方面提供了一种制备含有活性物质(所述活性物质为水不溶性的或水溶性的)的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)通过形成单相混合物来提供混合物，所述单相混合物含有以下物质(i)至少一种非水性溶剂，(ii)任选地，水，(iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的肠载体，和(iv)可溶于(i)和(ii)的混合物的所述活性物质；以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述溶液，以去除任何水和水混溶性溶剂，以得到活性物质在肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。本发明还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的单相混合物(i)至少一种非水性溶剂，(ii)任选地，水，(iii)可溶于(i)和(ii)的混合物的所述载体材料，和(iv)可溶于⑴和(ii)的混合物的所述活性物质；以及(b)干燥所述溶液，以去除任何水和水混溶性溶剂，以得到活性物质在载体中的基本上不含溶剂的分散体。为了方便起见，此类方法在本文中称为“单相”方法。任选地，单相混合物还可含有本文所述的水溶性载体和/或任选的一种或多种另外的载体。任选地，所述单相混合物还可含有本文所述的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体，例如，其中，所述水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体可溶于⑴和(ii)的混合物。因此，单相混合物还可含有可溶于(i)和(ii)的混合物的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。在本发明的上下文中，“基本上不含”是指产物的游离的溶剂含量小于15重量％， 优选小于10重量％，更优选小于5重量％，最优选小于2重量％。在本发明的上下文中，必要的是，在干燥步骤之前，一种或多种载体和活性物质均基本上完全溶解于其相应的溶剂。浆料的干燥不在本说明书的教导范围内。因此，为了避免任何疑惑，所述乳液或混合物的固含量使得在干燥步骤之前，可溶性物质中的超过90重量％，优选超过95重量％，更优选超过98重量％存在于溶液中。关于上述方法，优选的活性物质和优选的一种或多种载体如上所述，并且将在以下进一步详述。类似地，材料的优选的物理特性如上所述。优选其中活性物质和一种或多种载体均溶解于含有至少一种非水性溶剂(和任选的水)的相中的“单相”方法。我们认为，纳米分散体活性物质能更有效地得到较小的颗粒尺寸。优选地，干燥步骤同时去除水和其它溶剂，更优选地，通过在超过环境温度下喷雾干燥来完成干燥。本发明的其它方面提供了一种含有本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的药物产物或组合物。本发明的其它方面提供了一种含有本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的营养制品产物或组合物。本发明的其它方面提供了本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体在当将所述纳米分散体给予受试者时，对受试者延迟释放活性物质中的用途。本发明的其它方面提供了本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体在作为延迟释放药物或营养制品中的用途。本发明的其它方面提供了一种当给予受试者，S卩，用于治疗和/或预防受试者疾病或状况时，延迟释放活性物质的本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体。本发明的其它方面提供了本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体在制造用于治疗和/或预防受试者病症或状况，即，通过对受试者延迟释放活性物质的药物中的用途。
本发明的其它方面提供了本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体在制造用于治疗和/或预防受试者病症或状况，即，通过对受试者延迟释放活性物质的营养制品中的用途。本发明的其它方面提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者病症或状况(即， 通过对受试者延迟释放活性物质)的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体。本发明的其它方面提供了本文所述的产物或组合物在当将所述产物或组合物给予受试者时，对受试者延迟释放活性物质中的用途。本发明的其它方面提供了本文所述的产物或组合物在作为延迟释放药物或营养制品中的用途。本发明的其它方面提供了一种用于当给予受试者，即，用于治疗和/或预防受试者疾病或状况时，延迟释放活性物质的本文所述的产物或组合物。本发明的其它方面提供了本文所述的产物或组合物在制造用于治疗和/或预防受试者病症或状况，即，通过对受试者延迟释放活性物质的药物中的用途。本发明的其它方面提供了本文所述的产物或组合物在制造用于治疗和/或预防受试者病症或状况，即，通过对受试者延迟释放活性物质的营养制品中的用途。本发明的其它方面提供了一种治疗和/或预防有需要的受试者病症或状况(即， 通过对受试者延迟释放活性物质)的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文所述的产物或组合物。“延迟释放”是指活性物质在肠中释放，在胃中基本上不释放。本发明的其它方面提供了一种含有本文所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的
试齐U盒。本发明的其它方面提供了一种含有本文所述的产物或组合物的试剂盒。本发明的其它方面提供了一种用于制备用于治疗疾病的药物的方法，所述方法包括制备根据本发明的组合物的步骤。如下文所述，根据本发明制备的材料显示在酸性条件下缓慢释放而在碱性溶液中快速释放。
具体实施例方式以下进一步详细描述本发明的各种优选的特征和实施方式。活性物质如上所述，优选的活性物质包括落入药物活性物质或食品和营养制品类别的那些。合适的水不溶性活性物质的实例包括药物活性物质，例如抗高血压药(例如沙坦、钙通道阻断剂)、NSAIDS、镇痛药、调血脂药物(例如他汀类药物)、抗心律失常药物(例如胺碘酮)、口服抗糖尿病药物、抗癌药物、抗组胺药(例如氯雷他定、西替利嗪)、抗精神病药物 (例如奥氮平、氟哌啶醇)、抗抑郁药(例如阿米替林、氟西汀)、抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫药物和激素、以及营养制品如维生素和类维生素物质(例如辅酶Q10)。合适的水溶性活性物质及其衍生物的实例包括药物活性物质，例如以上所列的水不溶性活性物质的水溶性盐和营养制品例如水溶性维生素(例如维生素C和维生素B12)。
产品形式在干燥步骤之后得到的材料的结构没有得到充分的了解。由于在干燥产物中不存在活性物质的离散的肉眼可见的部分，我们认为，所得到的干燥材料不是胶囊 (encapsulates)。我们还认为，该组合物不是所谓的固体溶液，这是由于可将本发明中存在的各种组分的比例变化而不会失去有益效果。通过X-射线和DSC研究，我们还认为，本发明的组合物不是固体溶液，但是含有纳米规格的、相分离的混合物。优选地，在干燥步骤之后制备的组合物中的活性物质和载体，其重量比为1 500 至4 5 (以活性物质载体计)，优选1 100至4 5。通过喷雾干燥，通常能得到约 10-50重量％，特别是10-30重量％水平的活性物质以及90-50重量％，特别是90-70重量％水平的载体。具体地讲，本发明的基本上不含溶剂的纳米分散体可以含有10-50重量％的活性物质和50-90重量％的载体，其中，所述载体包括肠载体(即，在肠pH下可溶，但是在胃pH 下不溶)，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。具体地讲，本发明的基本上不含溶剂的纳米分散体可以含有10-35重量％的活性物质和65-90重量％的载体，其中，所述载体包括肠载体(即，在肠pH下可溶，但是在胃pH 下不溶)，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。更具体地，本发明的基本上不含溶剂的纳米分散体可以含有10-30重量％的活性物质和70-90重量％的载体，其中，所述载体包括肠载体(即，在肠pH下可溶，但是在胃pH 下不溶)，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。当除了肠载体以外所述载体还包括水溶性载体时，本发明的基本上不含溶剂的纳米分散体可以特别含有10-30重量％的活性物质和70-90重量％的载体，其中，所述载体包括肠载体(即，在肠PH下可溶，但是在胃pH下不溶)和水溶性载体，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的50重量％ -80重量％，而其余的载体为水溶性载体。当除了肠载体以外所述载体包括水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体时， 本发明的基本上不含溶剂的纳米分散体可以特别含有10-30重量％的活性物质和70-90 重量％的载体，其中，所述载体包括肠载体(即，在肠PH下可溶，但是在胃pH下不溶)、水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的50重量％ -80重量％，而其余的载体为水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。通过本发明的方法，活性物质的颗粒尺寸能降至小于500nm，并且可降至约 300nm。优选的颗粒尺寸在40_300nm范围内。“乳液”制备方法:在根据本发明的一种优选的方法中，用于肠载体的溶剂与水不混溶。当与水(含有活性物质)混合时，因此能形成乳液。优选地，不连续相(例如，水相)占乳液的约10%至约95体积％，更优选约20% 至约68体积％。乳液通常在本领域技术人员公知的条件下制备，例如，通过使用磁力搅拌棒、均化器或旋转机械搅拌器。乳液不必特别稳定，只要是在干燥之前不进行大范围的相分离即可。使用高剪切混合装置(例如，喷射均化器)进行均化为制备其中水相为不连续相的乳液的一种特别优选的方式。我们认为，这样避免了粗糙乳液并降低了乳液分散相的液滴尺寸，从而使得改进活性物质在干燥产物中的分散。在根据本发明的一种优选的方法中，制备了平均分散相(水相)液滴尺寸(使用Malvern Z-平均峰值强度)在500nm至5000nm之间的乳液。我们已发现，当在超过 10，OOOrpm下操作多于1分钟时，“Ultra-Turrux" T25型实验室均化器(或等价物)得到合适的乳液。在乳液液滴尺寸和活性物质的颗粒尺寸之间存在直接的关系，本发明的材料在磷酸盐缓冲盐水溶液中分散之后可检测到这种关系。我们已确定，在再次溶解以后，增加前体乳液的均化速度能降低最终的颗粒尺寸。我们认为，当均化速度从13，500rpm增加至21，500rpm时，再次溶解的颗粒尺寸能降低将近一半。我们还认为，均化时间在控制再次溶解的颗粒尺寸方面也起到作用。随着均化时间的增加颗粒尺寸再次降低，并且同时颗粒尺寸分布变得更宽。超声处理也是降低乳液系统的液滴尺寸的一种特别优选的方式。我们已发现， Heat Systems Sonicator XL 在 10 级下操作 2 分钟或 Hielscher UP400S 在 60 或 80 振幅下操作3分钟是合适的。我们认为，降低活性物质和/或载体的相对浓度的各种组分的比例提供较小的颗粒尺寸。“单相”制备方法:在根据本发明的可选的方法中，一种或多种载体和活性物质均可溶于非水性溶剂或这种溶剂与水的混合物中。在本说明书此处及其它地方，非水性溶剂可以是多种非水性溶剂的混合物。在这种情况下，干燥步骤的原料可以是载体和活性物质均可溶解其中的单相材料。这种原料还可以作为乳液的一种组分而存在，条件是载体和活性物质均溶解于同一相中。比起乳液方法，通常认为“单相”方法得到具有较小颗粒尺寸的更好的纳米分散体。我们认为，降低活性物质与溶剂和/或载体的相对浓度的各种组分的比例提供较小的颗粒尺寸。干燥任何合适的干燥方法可用于本发明的方法。具体地讲，可以使用喷雾干燥。喷雾干燥为本领域技术人员熟知的。在本发明的情况下，由于在待干燥乳液中存在挥发性非水性溶剂，因此必须加以小心。当使用易燃溶剂时，为了降低爆炸的风险，在所谓的密闭喷雾干燥系统中可以使用惰性气体(例如氮气)作为干燥介质。可将溶剂回收和再利用。我们已发现，“Buchi”B-290型实验室喷雾干燥设备是合适的。优选干燥温度应为或超过60°C，优选超过80°C，更优选超过100°C。例如，合适的温度范围可以是60°C至130°C，特别是80°C至130°C。业已发现，升高的干燥温度在再次溶解的纳米分散体材料中提供较小的颗粒。可以使用本领域技术人员熟知的其它干燥方法。典型的方法包括冷冻干燥或喷雾造粒。
载体肠载体可溶于肠中，该溶解包括形成结构化的水相以及分子单分散物类的真离子溶液。如上所述，合适的肠载体包括以下类型的肠保护性材料a)纤维素型，包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、以及羧甲基乙基纤维素(CMEC)，和/或，b)乙烯基型，包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，和/或，c)丙烯酸型，包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，和/或d)它们的混合物。如上所述，除了肠载体以外，预期还可存在水溶性载体。但是，这些水溶性载体的含量应使得不影响肠载体在胃中的保护作用。通常在存在的所有材料中，约50-90重量％， 特别是约65-90重量％，更特别是约70-90重量％为载体，而至少50重量％为肠载体。合适的水溶性载体除了肠保护试剂和/或表面活性剂之外，还包括聚合物(优选多元醇，例如聚乙烯醇)。优选，这些其它聚合物不超过组合物的20重量％。当其它水溶性载体包括表面活性剂时，所述表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化的甘油三酯、乙氧基脂肪醇(fatty alcohol ethoxylates)、乙氧基烷基酚、乙氧基脂肪酸、乙氧基脂肪酰胺、乙氧基脂肪胺、 山梨糖醇链烷酸酯、乙基化的山梨糖醇链烷酸酯、烷基乙氧基化物(alkyl ethoxylates), Pluronics 、烷基多糖苷、乙氧基硬脂酸、烷基多糖苷。合适的阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐(alkylether sulfates), 烷基醚羧酸盐(alkylether carboxylate)、烷基苯磺酸盐、烷基醚磷酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐、肌氨酸盐、烷基磺酸盐、皂、烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基磷酸盐、链烷烃磺酸盐 (paraffin sulfonates)、二f^JE 11 石黄(secondary n-alkane sulfonates) > α
烃磺酸盐、羟乙基磺酸盐。合适的阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐、脂肪二胺盐、季铵化合物、磷表面活性剂、锍表面活性剂(sulfonium surfactants)、萨尔风克表面活性剂(sulfonxonium surfactants)。合适的两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(例如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸) 的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性剂、氧化胺、酰氨基甜菜碱。可以使用多种水溶性载体的混合物。可以使用多种表面活性剂的混合物。在这种混合物中，可以存在为液体的单个组分，条件是整个载体材料是固体。烷氧基化的非离子表面活性剂(alkoxylated nonionic' s)(特别是PEG/PPG Pluronic 材料)、苯酚-乙氧基化物(phenol-ethoxylates)(特别是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(特别是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(特别是十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)特别优选作为肠载体的助剂。在根据本发明的组合物中，表面活性剂的典型含量为干燥物质的5-15重量％。在一种特别优选的实施方式中，组合物含有5-15重量％的烷氧基化的非离子表面活性剂、 65-85重量％的HPMCP和5_15重量％的活性物质。
合适的水溶性聚合物载体材料的实例包括(a)天然聚合物，例如天然存在的树胶如胍尔豆胶、藻酸盐、刺槐豆胶或多糖如右旋糖酐；(b)纤维素衍生物，例如黄原胶、木糖型葡聚糖(xyloglucan)、乙酸纤维素、甲基纤维素、甲基-乙基纤维素、羟基-乙基纤维素、羟基-乙基甲基-纤维素、羟基-丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟基-丙基丁基纤维素、乙基羟基-乙基纤维素、羧基-甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)、或羧基-甲基羟基乙基纤维素及其盐(例如钠盐)；(c)由两种或更多种选自以下的单体制备的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙磺酸盐(acrylamide methylpropane sulphonates)、丙烯酸氨基烷基酯(aminoalkylacrylates)、甲基丙烯酸氨基烷基酯 (aminoalkyl methacrylate)、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇及其它烷撑二醇、环氧乙烷及其它烯化氧、哌嗪、苯乙烯磺酸盐、丙烯酸乙二醇酯和甲基丙烯酸乙二醇酯；(e)环糊精，例如β -环糊精；以及(f)它们的混合物。当聚合物材料为共聚物时，其可以是统计学共聚物(在此以前也称为无规共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了所列的那些以外，还可以包括不是以上所列的那些的共聚单体，只要这些共聚单体的存在不会破坏所得到的聚合物材料的水溶性性质即可。合适的和优选的均聚物的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(例如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰基胺(poly-acrylamines)、 聚甲基-丙烯酰基胺(poly-methyl-acrylamines)(例如聚甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和聚-N-吗啉代乙基甲基丙烯酸酯(poly N-morpholinoethylmethacrylate)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸盐、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-恶唑啉聚乙烯亚胺及其乙氧基化的衍生物。优选的水溶性聚合物载体材料为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚 (2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)和藻酸
Τττ . ο合适的水溶性载体的其它实例包括既不是表面活性剂也不是聚合物的水溶性无机材料。已发现简单的有机盐是合适的，特别是在与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体的混合物中。合适的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、商化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的可溶性盐。优选的材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料的优点在于便宜并且在生理学上可接受。这些材料还相对惰性并且与在药物和营养制品产物中存在的许多物质相容。多种水溶性载体材料的混合物是有利的。优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，例如包括至少一种以下物质(a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素和羟丙基-甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐；以及至少一种以下物质(b)烷氧基化的非离子表面活性剂(特别是PEG/PPG Pluronic 材料)、苯酚-乙
14氧基化物(特别是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(特别是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 型的山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(特别是十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)。合适的水溶性载体的其它实例包括既不是表面活性剂、聚合物也不是无机载体材料的小的水溶性有机材料。已发现简单的有机糖类是合适的，特别是在与如上所述的水溶性聚合物和/或表面活性剂载体材料的混合物中。合适的小的有机材料包括甘露醇、聚右旋糖、木糖醇和菊粉等。任何合适的一种或多种另外的载体可任选包括在本文所述的分散体中。可以使用多种另外的载体的混合物。合适的另外的载体的实例包括水不溶性非肠载体如甲基丙烯酸烷基酯(例如聚甲基丙烯酸甲酯)、聚酯(例如聚己内酯、聚乙烯乙酸酯)、聚苯乙烯以及这些物质的共聚物、蜡、粘稠的油类(例如石蜡、巴西棕榈蜡、石蜡油、硅氧烷)、水溶性差的醇、脂肪酸和表面活性剂(例如十六烷醇、硬脂酸和山梨糖醇酯)。非水件溶剂在其中较干燥的原料含有挥发性的第二种非水性溶剂的本发明的那些实施方式中，在干燥前该挥发性的第二种非水性溶剂可与在预混物中的其它溶剂混溶，或者与那些溶剂一起形成乳液。在本发明的一种可选的形式中，采用单一的非水性溶剂，在活性物质和载体存在下，该单一的非水性溶剂能与水形成单相。用于这些实施方式的优选的溶剂为极性、质子或非质子溶剂。通常优选的溶剂的偶极矩大于1并且介电常数大于4. 5。特别优选的溶剂选自由以下物质组成的组卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)、低级 (Cl-Cio)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)、有机酸(优选甲酸、乙酸)、酰胺(优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(优选乙腈)、酯(优选乙酸乙酯)、醛和酮(优选甲乙酮、丙酮)以及含有具有适当大偶极的杂原子键的其它水混溶性物类(优选四氢呋喃、二烷基亚砜)。卤仿、低级醇、酮和二烷基亚砜是最优选的溶剂。可以使用多种非水性溶剂的混合物，例如乙醇/丙酮混合物。在本发明的其它可选的形式中，所述非水性溶剂与水不混溶并形成乳液。优选乳液的非水相选自一种或多种由以下挥发性有机溶剂组成的组一烧烃，优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷；一环状烃，优选甲苯、二甲苯、环己烷；一卤代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代-三氯甲烷和四氯乙烷；—酯，优选乙酸乙酯；一酮，优选2-丁酮；—醚，优选乙醚；一挥发性环状聚硅氧烷(cyclic silicones)，优选含有4_6个硅单元的直链或环状聚二甲基硅氧烷。合适的实例包括DC245和DC;345，均得自Dow Corning Inc0优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。优选的非水性溶剂，无论是否混溶，沸点低于150°C，更优选地，沸点低于100°C，以便于干燥，特别是在不使用专门设备的实际条件下喷雾干燥。优选非水性溶剂不易燃，或者燃点超过在本发明的方法中所遇到的温度。优选地，非水性溶剂占所形成的任何乳液的约10体积％至约95体积％，更优选约 20体积％至约80体积％。在单相方法中，溶剂含量优选为20-100体积％。特别优选的溶剂为醇，特别是乙醇和卤代溶剂；更优选含氯溶剂；最优选选自二氯甲烷或三氯甲烷的溶剂。仵诜的助表面活件剂除了非水性溶剂以外，在干燥步骤之前，在组合物中可以使用任选的助表面活性剂。优选的助表面活性剂为沸点低于220°C的短链醇或胺。优选的助表面活性剂为直链醇。优选的助表面活性剂为伯醇和伯胺。特别优选的助表面活性剂选自由3-6个碳原子的醇组成的组。合适的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。优选助表面活性剂以低于溶剂的量(体积)存在，优选溶剂与助表面活性剂的体积比在100 40至100 2之间，更优选在100 30至100 5之间。药物/营养制品产物或组合物可将本发明的分散体配制成药物或营养制品产物或组合物，S卩，适用于给予受试者的形式。还可将药物或营养制品产物或组合物配制成用于通过任何合适的方式给予受试者，特别是用于口服给药。例如，药物产物或组合物可以是适用于口服给药的形式，例如为固体剂型，例如片剂或胶囊剂。固体剂型可包括一种或多种还用作以下作用的物质矫味剂、润滑剂、增溶剂、 悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂。可给予本发明的分散体和/或药物或营养制品产物/组合物的“受试者”可以是动物，特别是温血动物，例如驯养动物或人，特别是人。实施例为了进一步理解本发明并进行实践，以下参考非限制性实施例来进一步描述本发明。实施例1 将0. IOg氯雷他定和0. 70g邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)溶解于80ml乙醇 /丙酮混合物(50体积％ )中；将0. IOg普卢兰尼克(plur0niC)F127和0. IOg甘露醇溶解于20ml蒸馏水中。随后将水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中，并使用磁力棒搅拌，以形成均质溶液。使用Buchi Mini B-290喷雾干燥机将溶液喷雾干燥，入口温度为150°C，液体进料速率为2. 5ml/min。得到自由流动的白色粉末。将已干燥的粉末样品在磷酸盐缓冲溶液(pH = 7. 2)中再次分散，使用Malvern Nano-S测量纳米颗粒尺寸。(在粘度矫正之后)得到385 士 2Inm (在5mg/ml浓度下)的颗粒尺寸测量值。实施例2:将0. IOg氯雷他定和0. 80g邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)溶解于80ml乙醇 /丙酮混合物(50%，体积)中；将0. IOg普卢兰尼克F127溶解于IOml蒸馏水中。随后将水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中，并使用磁力棒搅拌，以形成均质溶液。使用Buchi Mini B-290喷雾干燥机将混合物喷雾干燥，入口温度为150°C，液体进料速率为2. 5ml/min。得到自由流动的白色粉末。将已干燥的粉末样品在磷酸盐缓冲溶液(pH = 7. 2)中再次分散，使用Malvern Nano-S测量纳米颗粒尺寸。(未矫正粘度)得到4 士8nm(在5mg/ml浓度下)的颗粒尺寸测量值。实施例3 (实施例1的溶解测试)将100mg(相当于IOmg氯雷他定)来自实施例1的已喷雾干燥的粉末在900ml溶解介质(分别是蒸馏水、PH = 2. 2的HCl溶液或pH = 7. 2的磷酸盐缓冲溶液)中分散，于 50rpm下塔顶浆式搅拌(overhead paddle stirring),(溶解介质)温度为37°C。使用移液管(1ml Eppendorf移液管)在5分钟、10分钟、20分钟等时间取出等分的每种溶液。随后将分散体用乙醇稀释，用于检测UV特性(将Iml乙醇加入到Iml分散体中)。实施例1 在不同介质中的溶解汇总于表1。表 权利要求
1.一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述载体包括在肠 PH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。
2.根据权利要求1所述的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述活性物质为药物活性物质或营养制品活性物质。
3.根据权利要求1或2所述的分散体，其中，所述肠载体选自由以下物质组成的组乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、以及它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的分散体，其中，所述载体还包括水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。
5.一种制备含有活性物质的组合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的混合物 (i)所述活性物质，( )在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体，和 (iii)各自用于所述活性物质和所述肠载体的溶剂；以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述混合物，以去除所述溶剂或每一种溶剂，以得到所述活性物质在所述肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述活性物质为药物活性物质或营养制品活性物质。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述肠载体选自由以下物质组成的组乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、以及它们的混合物。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述混合物还含有水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述活性物质为水溶性活性物质，所述方法包括以下步骤(a)通过形成乳液来提供混合物，所述乳液含有以下物质 (i)水溶性活性物质在水中的溶液，和( )肠载体在用于所述肠载体的水不混溶性溶剂中的溶液；以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述乳液，以去除水和水不混溶性溶剂，以得到所述活性物质在肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述乳液还含有在溶液(i)中的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。
11.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤 (a)通过形成单相混合物来提供混合物，所述单相混合物含有以下物质(i)至少一种非水性溶剂，(ii)任选地，水，(iii)可溶于⑴和( )的混合物的所述肠载体，和(iv)可溶于⑴和(ii)的混合物的所述活性物质；以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述溶液，以去除任何水和水混溶性溶剂，以得到活性物质在肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述单相混合物还含有可溶于(i)和(ii)的混合物的水溶性载体和任选的一种或多种另外的载体。
13.一种含有根据权利要求1-4中任一项所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的药物产物或组合物。
14.一种含有根据权利要求1-4中任一项所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的营养制品产物或组合物。
15.权利要求1-4中任一项所述的基本上不含溶剂的纳米分散体在当将所述纳米分散体给予受试者时，对受试者延迟释放活性物质中的用途。
16.权利要求13或14所述的产物或组合物在当将所述产物或组合物给予受试者时，对受试者延迟释放活性物质中的用途。
17.一种含有根据权利要求1-4中任一项所述的基本上不含溶剂的纳米分散体的试剂品.ο
全文摘要
本发明提供了一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体，其中，所述载体包括在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体，并且，其中，所述肠载体占纳米分散体的至少50重量％；以及制备所述活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体的方法。
文档编号A61K9/16GK102238942SQ200980142225
公开日2011年11月9日 申请日期2009年8月3日 优先权日2008年9月1日
发明者A·J·福斯特, D·J·邓卡夫, D·安格斯, S·P·兰纳德, 王东 申请人:阿尔塔纳米产品有限公司