专利名称：可流动的药物蓄池的制作方法
可流动的药物蓄池
背景技术：
本公开内容涉及促进局部治疗疼痛的可流动的药物蓄池。疼痛可以分成2类伤害性疼痛和神经性疼痛。急性伤害性疼痛是指当组织正在或已经受到损伤时发生的疼痛。急性疼痛具有至少2个生理上有利的目的。首先，它通过触发反射性响应，警告危险的环境刺激(诸如热或尖锐物体)，所述反射性响应终止与危险刺激的接触。其次，如果反射性响应没有有效地避免危险的环境刺激、或组织损伤或其它感染结果，急性疼痛会促进恢复行为。例如，在损伤或感染痊愈期间，与损伤或感染有关的急性疼痛促进有机体保护受损的区域免于进一步损伤或使用。危险的环境刺激被去除以后， 或损伤或感染已经痊愈后，已经实现它的生理目的急性疼痛终止。手术后疼痛是手术操作的结果。针对位于体内深层的病理学的传统手术操作可以对介入组织造成严重创伤。这些开放性操作经常需要长切口、广泛的肌肉剥离、延长的组织收缩、组织的去神经和血运阻断。许多这样的手术在手术后恢复时间中需要数小时至数周的恢复室时间，这是由于在手术操作过程中一般麻醉的使用和组织的破坏。在某些情况下， 这些侵入性操作导致永久结瘢和慢性疼痛(其可能比导致外科手术的疼痛更严重)。
发明内容
本公开内容涉及可流动的药物蓄池。具体地，本公开内容涉及可流动的药物蓄池， 其包含可生物降解的聚酯和手术后疼痛缓解治疗剂。在一个具体的实施方案中，可流动的药物蓄池包含用伯醇封端的聚乳酸或聚(三亚甲基碳酸酯)和手术后疼痛缓解治疗剂。也描述了制备和使用它们的方法。在另一个实施方案中，药物蓄池包含用伯醇封端的可生物降解的聚酯和疼痛缓解治疗剂。阅读下面的详细描述以后，会明白这些和不同的其它特征和优点。
考虑到下面联系附图对本公开内容的不同实施方案的详细描述，可以更完全地理解本公开内容，在附图中图1是装载布比卡因的PLA药物蓄池的累积释放图；图2是装载可乐定的PTMC药物蓄池的累积释放图；和图3是装载可乐定的PTMC药物蓄池的累积释放图。附图不一定是成比例的。在附图中使用的相同数字表示相同的组分。但是，应该理解，在给定的图中用数字表示组分，无意限制在另一个图中用相同数字标记的组分。
具体实施例方式在下面的描述中，参考附随的附图集合，所述附图形成其一部分，且其中显示了几个具体实施方案作为例证。应当理解，预见到且可以做出其它实施方案，而不脱离本公开内
4容的范围或精神。因此，下面的详细描述不具有限制意义。本文提供的定义用于促进在本文中经常使用的某些术语的理解，无意限制本公开内容的范围。除非另有说明，在说明书和权利要求书中用于表示特征尺寸、量和物理性质的所有数字都应当理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，在先前的说明书和所附的权利要求书中阐明的数值参数都是近似值，该近似值可以由本领域技术人员利用本文公开的教导依据所寻求获得的需要性质而变化。通过端点描述的数值范围包括被包含在该范围内的所有数值(例如1-5包括1、 1. 5、2、2. 75,3,3. 80、4和5)和在该范围内的任意范围。如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包含具有复数指示物的实施方案，除非内容另有清楚指示。如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，术语“或”的一般意思包括“和/或”，除非内容另有清楚指示。本公开内容涉及可流动的药物蓄池。具体地，本公开内容涉及可流动的药物蓄池， 其包含可生物降解的聚酯和疼痛缓解治疗剂，例如手术后疼痛缓解治疗剂。可生物降解的聚酯包括用伯醇(例如，十二醇)封端的聚乳酸(即，PLA)和/或用伯醇(例如，十二醇) 封端的聚(三亚甲基碳酸酯)(即，PTMC)。可流动的药物蓄池具有低至足以允许注射的粘度，且已经被证实在体内会提供持久的治疗剂释放。尽管本公开内容不限于此，通过下面提供的实施例的讨论，可以获得对本公开内容的不同方面的理解。可流动的药物蓄池包含可生物降解的聚酯和手术后疼痛缓解治疗剂。药物蓄池是可流动的，例如，药物蓄池可以通过注射器等来施用。在许多实施方案中，药物蓄池会在体内提供持久的治疗剂释放，例如，至少3天、或至少5天、或至少10天或至少20天(根据需要)。在许多实施方案中，可流动的药物蓄池具有在下述范围的粘度0. 001至1000 · s, 或0. 1至500Pa · s，或1至200Pa · s，或1至IOOPa · S。可以将可流动的药物蓄池注射进外科伤口中，以提供手术后疼痛缓解治疗剂的延长释放。可流动的药物蓄池会提供外科伤口的有效空间填充，且可以将手术后疼痛缓解治疗剂均勻地分布于外科伤口空间的所有区域。在许多实施方案中，可流动的药物蓄池在体内施用后不会固化或交联。在许多实施方案中，可流动的药物蓄池包含可流动的可生物降解的聚酯和疼痛缓解治疗剂。在许多这样的实施方案中，可流动的药物蓄池基本上仅由包括可流动的可生物降解的聚酯和疼痛缓解治疗剂形成。在室温(25摄氏度)，使用平行的25毫米平板(通常具有100至0. 01 (Ι/s)的扫频)，从由Ares(Rheometric Scientific, Piscataway，NJ)测得的剪切粘度对剪切速率的依赖性，测量粘度。当达到在剪切速率的至少1个十倍程范围的恒定粘度时，得到样品的零剪切粘度。可生物降解的聚酯可以是在体内随时间降解的任意可使用的聚酯。例证性的可生物降解的聚酯包括用伯醇(例如，十二醇)封端的聚乳酸(即，PLA)和/或用伯醇(例如， 十二醇)封端的聚(三亚甲基碳酸酯)(即，PTMC)。在有些应用中，组织润湿程度是选择的可生物降解的聚酯的一个希望的物理性质。例如，在伤口闭合后润湿组织并保持附着和展开的可生物降解的聚酯是合乎需要的。可生物降解的聚酯包括，例如，聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、它们的共聚物、 它们的三元共聚物、和它们的任意组合。在许多实施方案中，可生物降解的聚酯是聚交酯、聚乙醇酸交酯、它们的共聚物或它们的组合。在许多实施方案中，聚乳酸可以是解聚的，且用合适的醇封端，以形成适当平均分子量和粘度的聚合物。在其它实施方案中，聚乳酸可以是聚合的，以形成适当平均分子量和粘度的聚合物。如在下面的实施例部分中所证实的，手术后疼痛缓解治疗剂的释放特性随用于给聚乳酸封端的具体伯醇而变化。可以用伯醇封端的聚乳酸具有在下述范围的平均分子量10 至 10000g/mol，或 100 至 3000g/mol，或 500 至 3000g/mol，或 500 至 2000g/ mol。在有些实施方案中，可生物降解的聚酯是2种或更多种封端的聚乳酸的混合物，其中每种封端的聚乳酸具有不同的平均分子量，且可以用不同的醇封端。用合适的伯醇封端的聚乳酸的粘度基本上与上述的可流动的药物蓄池的粘度相同。一种有用的伯醇是十二醇，其在聚乳酸上提供十二烷基末端基团。该化合物被鉴别为图1中的化合物I。如图1所示，与用结构类似的醇封端的其它化合物相比，使用化合物I的手术后疼痛缓解治疗剂的释放特性令人惊奇地延长。另一种有用的伯醇是甲醇，其在聚乳酸上提供甲基末端基团。该化合物被鉴别为图1中的化合物V。如图1所示，与用结构类似的醇封端的其它化合物相比，使用化合物V的手术后疼痛缓解治疗剂的释放特性令人惊奇地延长。在另一个实施方案中，聚(三亚甲基碳酸酯)可以是聚合的，且用合适的伯醇封端。在许多实施方案中，聚(三亚甲基碳酸酯)可以是聚合的，且用十二醇封端。如在下面的实施例部分中所证实的，手术后疼痛缓解治疗剂的释放特性随聚(三亚甲基碳酸酯)的具体分子量和/或粘度而变化。用伯醇封端的聚(三亚甲基碳酸酯)具有在下述范围的平均分子量100至10000g/mol，或500至3000g/mol，或500至2000g/mol。在有些实施方案中，可生物降解的聚合物是2种或更多种封端的聚(三亚甲基碳酸酯)的混合物，其中每种封端的聚(三亚甲基碳酸酯)具有不同的平均分子量，且可以用不同的醇封端。用合适的伯醇封端的聚(三亚甲基碳酸酯)的粘度基本上与可流动的药物蓄池的粘度相同。如图2和图3所示，使用特定物质或混合物的手术后疼痛缓解治疗剂的释放特性随聚(三亚甲基碳酸酯)的特定物质或混合物而变化。一些实施例的累积释放超过100%， 这归因于产生累积释放值的方式。产生的累积释放值是计算的释放值，而不是实际释放值。疼痛缓解治疗剂可以是当施用给受试者时减少或减轻疼痛的任意有用的治疗剂。 在许多实施方案中，疼痛缓解治疗剂是手术后疼痛缓解治疗剂。手术后疼痛缓解治疗剂可以是缓解或指示用于缓解手术后疼痛的任意有用的药剂。例证性的手术后疼痛缓解治疗剂包括，例如，局部麻醉药和α或β肾上腺素能激动剂。局部麻醉药包括，例如，苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因/ 拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因(tetracaine)/丁卡因 (amethocaine)、阿替卡因、布比卡因、卡替卡因、辛可卡因/ 二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。在许多实施方案中，局部麻醉药是布比卡因。局部麻醉药可以以任意治疗量存在于可流动的药物蓄池中，例如，5至45%、或10至40% (按重量计算)。α或β肾上腺素能激动剂包括，例如，多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪和甲基多巴。在许多实施方案中，α或β肾上腺素能激动剂是可乐定。α或β肾上腺素能激动剂可以以任意治疗量存在于可流动的药物蓄池中，例如，1至25%、或5至20% (按重量计算)。实施例除非另外指出，所有原料都可从 Aldrich Chemical Company, Incorporated, Milwaukee WI (Aldrich)商业得到。实施例1含有十二醇的聚乳酸(化合物I)的解聚向IOOmL圆底烧瓶中，装入聚乳酸(即，可在商业名称PURASORB PLD 9665下从 Purac Biomaterials, Purac America, Lincolmshire, IL 得至Ij的聚交酉旨)(固有粘度= 5.71，15.0克)、4-二甲氨基吡啶_Ρ、9· 16克)和十二醇(5. 59克)，盖上橡胶隔片，并放入140摄氏度的油浴中。所有物质熔化后，在该温度加热所述物质30分钟，并用磁力搅拌棒自由搅拌。冷却后，将15ml四氢呋喃加入烧瓶中，以溶解所述物质，并通过加入庚烷进行沉淀。倾析出溶剂后，将所述物质溶于氯仿(30mL)中，并用氢氯化物(lmol，20mL，3倍) 洗涤一次，用盐水洗涤1次。溶液经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发去除溶剂后，得到黄色油(通过IH-NMR末端基团分析，实验Mn是约800g/mol)。物理性质结果如下面的表2所
7J\ ο以与上述化合物I类似的方式，形成化合物II-VII，其中如下面表1所述替换醇。 化合物VII使用氯仿作为溶剂。表 1
化合物编号醇PLA/醇比PLA/DMAP 比I十二醇2. 681. 64II丁醇6. 761. 64III新戊醇5. 681. 64IV2-乙基-1- 丁醇金刚烷4. 901. 64V甲醇3. 011. 64VI1，3-丁二醇5. 561. 64VII1，3-丁二醇5. 561. 64表权利要求
1.一种可流动的药物蓄池，其包含用伯醇封端的聚酯；和疼痛缓解治疗剂。
2.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述可流动的药物蓄池具有在0.1 至500Pa· s范围的粘度。
3.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述聚酯用十二烷基封端。
4.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述用伯醇封端的聚酯具有在500 至3000g/mol范围的平均分子量。
5.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述疼痛缓解治疗剂选自布比卡因和可乐定。
6.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述聚酯是聚乳酸。
7.根据权利要求1所述的可流动的药物蓄池，其中所述聚酯是聚(三亚甲基碳酸酯)。
8.一种方法，其包括解聚含有伯醇的聚酯聚合物，以形成封端的聚酯聚合物；和组合所述封端的聚酯聚合物和疼痛缓解治疗剂，形成可流动的药物蓄池。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述可流动的药物蓄池具有在0.1至500 范围的粘度。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述伯醇是十二醇。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疼痛缓解治疗剂选自布比卡因和可乐定。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述聚酯聚合物是聚乳酸聚合物。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述聚酯聚合物是聚(三亚甲基碳酸酯)聚合物。
14.根据权利要求8所述的方法，其中用伯醇封端的聚酯聚合物具有在500至3000g/ mol范围的平均分子量，并且具有在0. 1至500Pa · s范围的粘度。
15.根据权利要求8所述的方法，其另外包括，混合用伯醇封端的第一聚酯聚合物和用伯醇封端的第二聚酯聚合物，所述用伯醇封端的第一聚酯聚合物具有在500至3000g/mol 范围的第一分子量，所述用伯醇封端的第二聚酯聚合物具有在500至3000g/mol范围的第二分子量，其中所述第一分子量不同于所述第二分子量。
16.根据权利要求8所述的方法，其另外包括，将所述可流动的药物蓄池注射进外科伤
17.一种方法，其包括聚合含有十二醇的单体，以形成封端的聚酯；和组合所述封端的聚酯和疼痛缓解治疗剂，形成可流动的药物蓄池。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述可流动的药物蓄池具有在0.1至500 范围的粘度。
19.根据权利要求16所述的方法，其另外包括，混合封端的第一聚酯和封端的第二聚酯，所述封端的第一聚酯具有在500至3000g/mol范围的第一分子量，所述封端的第二聚酯具有在500至3000g/mol范围的第二分子量，其中所述第一分子量不同于所述第二分子量。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述疼痛缓解治疗剂选自布比卡因和可乐定。
21.根据权利要求16所述的方法，其中封端的聚酯是封端的聚乳酸或封端的聚(三亚甲基碳酸酯)。
22.根据权利要求16所述的方法，其另外包括，将所述可流动的药物蓄池注射进外科伤口。
全文摘要
描述了可流动的药物蓄池。可流动的药物蓄池包含用伯醇封端的聚酯(诸如聚乳酸或聚(三亚甲基碳酸酯))和疼痛缓解治疗剂，诸如手术后疼痛缓解治疗剂。也描述了制备和使用它们的方法。
文档编号A61K9/22GK102256599SQ200980152994
公开日2011年11月23日 申请日期2009年11月30日 优先权日2008年12月1日
发明者C·M·霍博特, J·克拉马, L·L·罗, M·E·本泽, P·E·麦克唐纳德 申请人:麦德托尼克公司