专利名称：8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，涉及8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制备用于治疗结肠癌、肝癌、 胃癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系统肿瘤的药物中的用途。此外，本发明也涉及所述衍生物在制备FGFRl选择性抑制剂的药物和抗血管新生的药物中的用途。
背景技术：
近年来，以一些肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于靶位点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当前抗肿瘤药物研究开发的热点方向。蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，PTK功能的失调会引发生物体内一系列疾病。PTK异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。FGFR(fibroblast growth factor receptor)属于受体型蛋白酪氨酸激酶,该家族包括FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关。FGFR还与肿瘤新生血管生成密切相关。肿瘤在生长过程中，需要克服自身生长所引起的缺氧、低营养状态，因此肿瘤组织会形成新生血管以提供氧气和营养成分，促进肿瘤的生长。内皮细胞的增殖、迁移、管腔形成等过程是肿瘤组织形成新生血管的重要步骤。已有报道表明，FGFRl和FGFR2活性被抑制可显著抑制肿瘤血管生成。因此，FGFR被认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到更多的重视。
发明内容
中国专利(CN101633637)报道了一类新的8_氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物。 经大量深入且细致的筛选后，本发明人进一步发现这些化合物对多种肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，其中部分化合物是FGFRl的选择性抑制剂，并且测试结果表明这些化合物对 FGFRl的抑制活性与其结构具有一定的构效关系。此外，研究证实这类FGFRl抑制剂(以化合物11为例)对血管内皮细胞的迁移、血管内皮细胞管腔生成以及新生血管生成有明显影响，从而完成本发明。因此，本发明提供了具有如下通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途
权利要求
1.具有如下通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤为结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系统肿瘤。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1为-CN，R2为；其中，&为C1 C6饱和或不饱和烃基、羟基或者五元或六元杂环基取代的C1 C6饱和或不饱和烃基、五元或六元杂环基或由C1 C3烷基取代的五元或六元杂环基；所述五元或六元杂环基的杂原子选自N、0或S中一种、二种或二种以上，杂原子数为 1 3。
4.如权利要求3所述的用途，其中，具有通式1所示结构的化合物为8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈、3_(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、3-(呋喃-2-基-甲硫基)-8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯-9-腈、3-(异丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈、8-氧-3-(2-( 口比嗪-2-基)乙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈、3-(2-羟基乙硫基)-8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈、3-(2-甲基四氢呋喃-3-基-硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈、3-(1-(5-甲基-1，3-氧硫杂戊环-5-基)乙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈或 8-氧-3-(2-(四氢噻唑-3-基)乙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1 为-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，& 为 η ；其中，民 &为C1 C6饱和或不饱和烃基或F取代的C1 C6饱和或不饱和烃基。
6.如权利要求5所述的用途，其中，具有通式1结构的化合物为乙基-8-氧-8Η-苊并 [l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
7.如权利要求1或2所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物中，R1 为-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，R2 为；其中，R3 &为C1 C6饱和或不饱和烃基或F取代的C1 C6饱和或不饱和烃基；R6 为C1 C6饱和或不饱和烃基。
8.如权利要求7所述的用途，其中，具有通式1结构的化合物为乙基-8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、乙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b] 吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基 8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基3_(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基 8-氧-3-(丙硫基)-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯。
9.具有如下通式1结构的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制备FGFRl选择性抑制剂的药物中的用途，
10.如权利要求9所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1，2-b] 吡咯衍生物中，R1 为-COOR3> -cooch2cosr4 或-cooch2coor5, & 为 η ；其中，民 &为C1 C6饱和或不饱和烃基或F取代的C1 C6饱和或不饱和烃基。
11.如权利要求10所述的用途，其中，具有通式1结构的化合物为乙基-8-氧-8Η-苊并 [1,2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
12.如权利要求9所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1，2-b] 吡咯衍生物中，R1 为-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，R2 为；其中，R3 &为C1 C6饱和或不饱和烃基或F取代的C1 C6饱和或不饱和烃基；R6 为C1 C6饱和或不饱和烃基。
13.如权利要求12所述的用途，其中，具有通式1结构的化合物为乙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯-9-甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基3-(烯丙硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2- (2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基3-(烯丙硫基)_8_氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯。
14.具有如下通式1结构的8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯衍生物在制备抗血管新生的药物中的用途，
15.如权利要求14所述的用途，其中，在具有通式1所示结构的8-氧-8H-苊并[1， 2-b]吡咯衍生物中，R1 为-coor3、-cooch2cosr4 或-cooch2coor5，& 为 η ；其中，民 &为C1 C6饱和或不饱和烃基或F取代的C1 C6饱和或不饱和烃基。
16.如权利要求15所述的用途，其中，具有通式1结构的化合物为乙基-8-氧-8Η-苊并 [l，2-b]吡咯-9-甲酸酯、烯丙基-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_甲酸酯、2-氧-2-(丙硫基)乙基8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-甲酸酯或2-氧-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)乙基8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-甲酸酯。
全文摘要
本发明涉及具有如下结构的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，尤其涉及所述衍生物在制备用于治疗结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系统肿瘤的药物中的用途。此外，本发明也涉及所述衍生物在制备FGFR1选择性抑制剂的药物中的用途。上述衍生物对多种肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，其中部分化合物是FGFR1的选择性抑制剂，并且测试结果表明这些化合物对FGFR1的抑制活性与其结构具有一定的构效关系。此外，研究证实这类FGFR1抑制剂对血管内皮细胞的迁移、管腔形成以及鸡胚尿囊膜新生血管生成有明显抑制作用。
文档编号A61K31/497GK102204905SQ20101013479
公开日2011年10月5日 申请日期2010年3月29日 优先权日2010年3月29日
发明者丁健, 徐玉芳, 王新, 王艺, 谢华, 钱旭红, 陈卓, 陈奕 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学