专利名称：一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制法和检测方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制法。
背景技术：
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位，目前我国心脑血管疾病患者也已经超过2. 7亿人，心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”，因此，心脑血管疾病的防治已成为医学界最为关注的焦点，目前防治手段和治疗药物层出不穷，尤其是毒副作用小、适宜长期服用的中药研发已然成为了国内研究方向的重中之重。近年来，随着治疗心脑血管疾病的中药注射剂的广泛临床使用，使得传统中医药在防治心脑血管方面的优势更为突出，初步克服了中医药疗效缓和、起效速度慢的缺点，成为了国内心脑血管疾病药物新的研究热点。丹红注射液自从2004年投放市场以来，一直受到医患人员的青睐，对于它的继续研究和开发蓬勃发展，与此相关的专利申请也较多。如申请号200510041653. 5的专利申请公开了以丹参和红花为原料制备而成的口服药物制剂，将丹参和红花分别进行提取处理，然后再混合制备成各种常用剂型；申请号 200410081549. 4的申请公开了丹参总酚酸和红花总黄酮为原料制备而成的口服药物制剂， 其原料的提取加工是分别提取丹参总酚酸和红花总黄酮后，再继续添加药用辅料制成各种口服剂型；申请号02153312. 1的申请公开了丹参与红花分别提取纯化后，各自有效成分合并后继续精制成注射剂。以上这些专利虽然都达到了一定的发明目的，但无一例外都是对丹参和红花分别进行提取处理，造成了制备方法复杂，有效成分损失严重，生产成本较高的缺点，不符合大规模的工业生产，本发明在经过大量基础研究后，对丹参与红花组成的中药组合物的制备工艺进行了改进，取得了显著的进步，不但简化了制备过程，而且大大提高了丹红注射剂的安全性和减少了刺激性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药组合物，具体涉及到一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制法。本发明的中药组合物原料由丹参750份、红花250份组成，具有活血化瘀，通脉舒络。用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风，证见胸痛，胸闷，心悸，口眼歪斜，言语骞涩，肢体麻木，活动不利等症；冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓等。本发明的技术方案是这样实现的取丹参750份、红花250份；以上两味，加水煎煮，每次煎煮液滤过，滤液合并浓缩至清膏，加乙醇冷藏，取上清液，回收乙醇并浓缩至清膏，再加乙醇冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩后冷藏，滤过，滤液浓缩处理后加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。本发明技术方案的具体实现步骤为取丹参750份、红花250份；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并后于65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏， 加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C浓缩至相对密度为1. 20 1.30的清膏，再加乙醇至含醇量达80 85%，冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置， 滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩后冷藏，滤过，滤液浓缩处理后加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。本发明的中药组合物的制备辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。本发明药物组合物的应用可以是药剂学上可接受的剂型，包括注射剂、丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、分散片、口崩片、滴丸剂、口服液体制剂等。其中优选为注射剂。注射剂的制备方法优选为丹参750g、红花250g ；以上两味，加水煎煮2次，每次1 小时，滤过，滤液合并65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏，加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏，再加乙醇至含醇量达80 85 %，冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加纯化水，搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩，冷藏，滤过，滤液用NaOH溶液调节pH值至6. 5 7. 5，煮沸，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液经超滤后，加活性炭，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调pH值至6. 5 7. 5，滤过，灌封，灭菌，即得。本发明是在原有国家药品监督管理局下发给企业的质量标准记载的丹红注射剂的技术基础上进行深入研究的，在大量科学研究的过程中偶然发现了本发明制备工艺的各种关键步骤和参数与原有的工艺比较，生产出来的产品具有意料不到的疗效和安全性，在提高药物治疗作用的同时能够显著改善药液澄明度和降低注射疼痛感。虽然原来丹红注射液质量标准记载有详细的制备工艺，但按照这个工艺生产出来的产品，在临床应用中严重影响了患者的用药依从性，大大阻碍了这个优秀中药品种发挥它在心脑血管疾病治疗领域的巨大作用，经过我们的创造性劳动基本克服了上述的缺点，在此我们以注射剂为代表，采用药效对比实验为指标来充分说明本发明的优越性。(1)原质量标准记载工艺丹参750g、红花250g，以上两味药材，加水煎煮2次，每次1小时，合并水煎液， 滤过，澄清冷藏后滤过。滤液加入适量明胶，冷藏，滤过。滤液浓缩至相对密度为1.10 1. 20 (65°C )，加入乙醇至含量80 %以上，冷藏，滤过，调PH值至8 9，冷藏，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水至IOOOml，冷藏，滤过，加水至规定量，分装，灭菌，即得。(2)本发明制备工艺丹参750g、红花250g，以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并浓缩至相对密度为1.20 1.30(65°C)的清膏，加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液， 回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 20 1. 30 (650C )的清膏，加乙醇至含醇量达80 85%， 冷藏，上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加纯化水至配制量，搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩至约配制量的1/3，冷藏，滤过，滤液用NaOH溶液调节 pH值至6. 5 7. 5，煮沸，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液经超滤后，加活性炭，煮沸，滤过， 滤液加注射用水至1000ml，调pH值至6. 5 7. 5，滤过，灌封，灭菌，即得。两种工艺制备的产品按照以下检测方法进行检测①鉴别方法取注射液細1，蒸干，残渣加无水乙醇1ml，使溶解，放置，离心，取上清液，作为供试品溶液；另取红花对照药材lg，加水IOml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至干，残渣加无水乙醇1ml，使溶解，放置，离心，取上清液，作为对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水=6 2.4 5为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。②检查方法PH值应为4. 5 6. 5 ；取注射液1ml，加水稀释到5ml，加新配制的 30%磺基水杨酸试液lml，混合，放置5分钟，不得出现混浊(蛋白质检查项)；取注射液 10ml，依中国药典一部附录IX J法检查应不得过1.5%，单位为g/ml (炽灼残渣项)；溶血试验取家兔心脏血，置有玻璃珠的容器内，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血， 加生理氯化钠溶液，摇勻，离心，倾去上清液，沉淀的红细胞再用生理氯化钠溶液洗涤3 4次，至离心后上清液不显红色为止，将所得红细胞体积用生理氯化钠溶液稀释成2%的混悬液，即得2%红细胞混悬液，当天使用，用时摇勻；取试管5支，编号，1 3号管分别加入供试品0. 3ml及生理盐水2. anl，4号管加入生理氯化钠溶液2. 5ml作阴性对照管，5号管加入蒸馏水2. 5ml作阳性对照管，然后各加入2%红细胞混悬液2. 5ml，置恒温箱内，保持36. 5士0. 5°C的温度，观察3小时，应无溶血现象；热原取注射液，依中国药典一部附录 XIII A法检查，剂量按家兔体重每Ikg注射anl，应符合规定；其他应符合中国药典一部附录IU及IX S中的有关物质检查法项下有关的各项规定。③含量测定方法丹参素钠和原儿茶醛照中国药典一部附录VID的高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-1% 冰醋酸溶液=13 87为流动相，检测波长为观此！!!，理论板数按丹参素峰计算应不低于 5000 ；对照品溶液的制备精密称取丹参素钠、原儿茶醛对照品适量，分别加水制成每Iml 各含50 μ g的溶液，即得；供试品溶液的制备精密量取注射液5ml，置20ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，即得测定法分别精密吸取对照品与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，注射液每Iml含分子式为C9H9O5Na丹参素钠和分子式为C7H6O3原儿茶醛的总量计， 不得少于0. 35mg ；总黄酮对照品溶液的制备精密称取经120°C干燥至恒重的芦丁对照品 20mg，置IOOml量瓶中，加50%甲醇适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，即得每Iml含无水芦丁 0. 2mg ；标准曲线的制备精密量取对照品溶液1. 0ml,2. 0ml,3. 0ml,4. 0ml,5. Oml, 分别置IOml量瓶中，各加50%甲醇至5ml，加5%亚硝酸钠溶液0. :3ml，摇勻，放置6分钟， 加10%硝酸铝溶液0. :3ml，摇勻，放置6分钟，加氢氧化钠试液細1，再加50%甲醇至刻度， 摇勻，以相应的溶液为空白，照中国药典分光光度法在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；测定法精密吸取注射液5ml，置IOOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加50%甲醇至刻度，摇勻，作为空白对照，另精密量取1ml，置IOml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加50%甲醇至5ml” 起，依法立即测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的重量，计算，即得， 注射液每Iml含分子式为C27H3tlO16总黄酮以芦丁计，不得少于3. 5mg。为了充分比较两种工艺生产的品种差别，我们按照企业的内控标准将两种工艺生
产的药液进行检验，具体检验结果见下表。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料按下述工艺制备而成丹参750份、红花250份；以上两味，加水煎煮，每次煎煮液滤过，滤液合并浓缩至清膏，加乙醇冷藏，取上清液，回收乙醇并浓缩至清膏，再加乙醇冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩后冷藏，滤过，滤液浓缩处理后加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料按下述工艺制备而成丹参750份、红花250份；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并后于65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏，加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏， 再加乙醇至含醇量达80 85 %，冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩后冷藏，滤过，滤液浓缩处理后加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。
3.根据权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于所述的药物剂型是注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、口崩片、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于它是注射剂。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的中药组合物注射剂，其特征在于丹参 750g、红花250g ；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并65°C浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏，加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C 浓缩至相对密度为1. 20 1. 30的清膏，再加乙醇至含醇量达80 85%，冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加纯化水至1000ml，搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩至300ml，冷藏，滤过，滤液用NaOH溶液调节pH值至6. 5 7. 5，煮沸，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液经超滤后，加活性炭，煮沸，滤过，滤液加注射用水至1000ml， 调pH值至6. 5 7. 5，滤过，灌封，灭菌，即得。
6.根据权利要求4所述治疗心脑血管疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于丹参750g、红花250g ；以上两味，加水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液合并65°C浓缩至相对密度为1.20 1.30的清膏，加乙醇至含醇量达75 80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C浓缩至相对密度为1.20 1.30的清膏，再加乙醇至含醇量达80 85%，冷藏，取上清液滤过，加活性炭，搅拌，静置，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加纯化水，搅拌，煮沸，冷藏，滤过，滤液浓缩，冷藏，滤过，滤液用NaOH溶液调节pH值至6. 5 7. 5，煮沸，加活性炭， 搅拌，静置，滤过，滤液经超滤后，加活性炭，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调PH值至6. 5 7. 5，滤过，灌封，灭菌，即得。
7.根据权利要求5所述治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于该注射剂的鉴别方法为取注射液細1，蒸干，残渣加无水乙醇1ml，使溶解，放置，离心，取上清液，作为供试品溶液；另取红花对照药材lg，加水10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至干，残渣加无水乙醇1ml，使溶解，放置，离心，取上清液，作为对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水= 6 2.4 5为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
8.根据权利要求5所述治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于该注射剂的检查方法为如下方法的一种或几种的组合(1)PH值应为 4. 5 6. 5 ；(2)蛋白质取注射液1ml，加水稀释到5ml，加新配制的30%磺基水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不得出现混浊；(3)炽灼残渣取注射液10ml，依中国药典一部附录IXJ法检查应不得过1.5%，单位为 g/ml ；(4)溶血试验取家兔心脏血，置有玻璃珠的容器内，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血，加生理氯化钠溶液，摇勻，离心，倾去上清液，沉淀的红细胞再用生理氯化钠溶液洗涤3 4次，至离心后上清液不显红色为止，将所得红细胞体积用生理氯化钠溶液稀释成 2%的混悬液，即得2%红细胞混悬液，当天使用，用时摇勻；取试管5支，编号，1 3号管分别加入供试品0. 3ml及生理盐水2. anl，4号管加入生理氯化钠溶液2. 5ml作阴性对照管， 5号管加入蒸馏水2. 5ml作阳性对照管，然后各加入2%红细胞混悬液2. 5ml，置恒温箱内， 保持36. 5士0. 5°C的温度，观察3小时，应无溶血现象；(5)热原取注射液，依中国药典一部附录XIIIA法检查，剂量按家兔体重每Ikg注射 anl，应符合规定；(6)其他应符合中国药典一部附录IU及IXS中的有关物质检查法项下有关的各项规定。
9.根据权利要求5所述治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于该注射剂的含量测定方法为如下方法的一种或几种的组合(1)丹参素钠和原儿茶醛照中国药典一部附录VID的高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-1%冰醋酸溶液=13 87 为流动相，检测波长为280nm，理论板数按丹参素峰计算应不低于5000 ；对照品溶液的制备精密称取丹参素钠、原儿茶醛对照品适量，分别加水制成每Iml各含50 μ g的溶液，即得；供试品溶液的制备精密量取注射液5ml，置20ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，即得 测定法分别精密吸取对照品与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，注射液每Iml 含分子式为C9H9O5Na丹参素钠和分子式为C7H6O3原儿茶醛的总量计，不得少于0. 35mg ；(2)总黄酮对照品溶液的制备，精密称取经120°C干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置 IOOml量瓶中，加50%甲醇适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇勻，即得每Iml含无水芦丁 0. 2mg ；标准曲线的制备精密量取对照品溶液1. 0ml,2. 0ml,3. 0ml,4. 0ml,5. 0ml，分别置 IOml量瓶中，各加50 %甲醇至5ml，加5 %亚硝酸钠溶液0. 3ml，摇勻，放置6分钟，加10 %硝酸铝溶液0. :3ml，摇勻，放置6分钟，加氢氧化钠试液細1，再加50%甲醇至刻度，摇勻，以相应的溶液为空白，照中国药典分光光度法在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、 浓度为横坐标，绘制标准曲线；测定法精密吸取注射液5ml，置IOOml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，精密量取lml，置IOml量瓶中，加50%甲醇至刻度，摇勻，作为空白对照，另精密量取1ml，置IOml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加50%甲醇至5ml”起，依法立即测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的重量，计算，即得，注射液每 Iml含分子式为C27H3tlO16总黄酮以芦丁计，不得少于3. 5mg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制法和检测方法，它由丹参750g、红花250g作为原料采用先进工艺提取制备，并加入适宜辅料制成注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、分散片、口崩片、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂或口服液体制剂等剂型；临床用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓等。
文档编号A61K9/08GK102233001SQ20101016495
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者赵步长 申请人:菏泽步长制药有限公司