专利名称：一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗泌尿系统结石且具有缓释特征的口服药物制剂及其制备方法，具体涉及一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法。
背景技术：
泌尿系统结石亦称尿石症，是泌尿系统常见疾病之一。对泌尿道结石症的治疗主要分为外科治疗和内科治疗。外科治疗(碎石术等)虽然安全、有效，但它只能清除结石， 而不能祛除结石病因，因此复发率高。临床报告显示碎石后1年，结石复发率为6. 7% 7. 3%，2 5年时每年增加5 %，5年复发率最高可达41. 8%。因此，如何预防结石复发乃是当前亟待解决的问题。内科治疗主要为使用化学药(如枸橼酸盐)、植物药、中成药等进行对因治疗。枸橼酸钾是目前应用广泛的一类针对结石的成因而进行治疗和预防的化学药物，其主要机理为提高尿枸橼酸浓度，防止远端肾小管性酸中毒；提高尿PH值，防止尿酸结石形成；抑制、 防止草酸钙晶体生长、聚集。国内枸橼酸钾的上市制剂为口服溶液和颗粒剂，均为普通制剂。但是，服用普通制剂时，尿液枸橼酸盐浓度会出现较大波动，而缓释制剂则可能有效减小这种波动，因此研制、开发能够更有效应用于临床的枸橼酸钾缓释制剂是很有必要的。商品名为toocit-K的枸橼酸钾缓释片已在国外上市。实验表明由该枸橼酸钾缓释片处方制备的样品工艺稳定，全检合格，但根据质量标准对释放度的要求，该样品3小时释放度应在80 %以上，而三批该样品的3小时平均释放度分别为90 %、90 %和84. 8 %，且有个别样品的释放度仅为82%，接近质量标准要求的下限。同时，由于检测仪器为原子吸收分光光度仪，测量误差相对较大，如果释放度接近下限，很有可能对产品的质量控制带来隐患。为保证产品质量的可控性，有必要在该处方及其工艺的基础上进行优化，以提高枸橼酸钾缓释片的3小时释放度。另外，由于枸橼酸钾易于吸潮，会对压片带来一定的影响，考虑到大生产的需求，有必要对处方加以改进以降低物料的吸潮性，保证正常稳定的生产。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种具有缓释特征的可产业化的枸橼酸钾缓释片，该缓释片能够有效升高尿枸橼酸根浓度，并减少尿液枸橼酸盐浓度的波动，使其保持在一个稳定且较高的水平上。更重要的是，该缓释片的3小时释放度、压片性能以及防潮性能均得到了进一步的提高。本发明用于实现上述目的的技术方案如下一种枸橼酸钾缓释片，该缓释片中的枸橼酸钾与蜡质类缓释基质的重量份数之比为10 0.7-1. 1，优选为10 0.83-1.0，更优选为10 1. 0。所述蜡质类缓释基质可以选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选为山嵛酸甘油酯。
所述枸橼酸钾缓释片还包括一种或多种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的崩解剂，优选为交联聚维酮；所述枸橼酸钾与崩解剂的重量份数之比可以为10 0.25-1.0，优选为10 0.5-1.0，更优选为10 0.5。所述枸橼酸钾缓释片还可以包括一种或多种选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙和微晶纤维素的填充剂，优选为微晶纤维素；所述枸橼酸钾与填充剂的重量份数之比可以为10 0. 1-1.0，优选为10 0.35-0. 55，更优选为10 0.46。 所述枸橼酸钾缓释片还可以包括一种或多种选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶和羧甲基淀粉钠的粘合剂，优选为羧甲基淀粉钠。所述枸橼酸钾与粘合剂的重量份数之比可以为10 0.01-0. 05，优选为10 0.02-0. 04，更优选为 10 0.03。加入例如微晶纤维素的填充剂以及例如基于溶液的总重量计2% (重量)羧甲基淀粉钠水溶液的粘合剂进行二次制粒，可以进一步改善颗粒的流动性。所述枸橼酸钾缓释片还可以包括一种或多种选自滑石粉和微粉硅胶的助流剂， 优选为微粉硅胶；所述枸橼酸钾与助流剂的重量份数之比可以为10 0.1-0. 5，优选为 10 0.3-0. 45，更优选为10 0.37。所述枸橼酸钾缓释片还可以包括一种或多种选自氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、月桂醇硫酸钠、硬脂酸和硬脂酸镁的润滑剂， 优选为硬脂酸镁；所述枸橼酸钾与润滑剂的重量份数之比可以为10 01-0.5，优选为 10 0.15-0. 35，更优选为10 0.25。另外，加入硬脂酸镁和/或微粉硅胶还可以增加防潮效果。在本发明的一个优选的实施方案中，按重量份数计，所述枸橼酸钾缓释片包含枸橼酸钾10份山嵛酸甘油酯交联聚维酮微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁羧甲基淀粉钠在本发明的一含枸橼酸钾山嵛酸甘油酯交联聚维酮微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁羧甲基淀粉钠在本发明的下组分组成枸橼酸钾山嵛酸甘油酯
0. 83-1. 0 份 0. 5-1. 0 份 0. 1-1 份 0. 1-0. 5 份 0. 1-0. 5 份 0. 01-0. 05 份
个更优选的实施方案中，按重量份数计，所述枸橼酸钾缓释片包
10份 1.0份 0.5份 0. 46 份 0. 37 份 0. 25 份 0. 03 份
个最优选的实施方案中，按重量份数计，所述枸橼酸钾缓释片由以
10份 1.0份
交联聚维酮0.5份微晶纤维素0. 46份微粉硅胶0. 37份硬脂酸镁0. 25份羧甲基淀粉钠0.03份本发明还提供了所述枸橼酸钾缓释片的制备方法，该制备方法包括以下步骤(1)将枸橼酸钾、蜡质类缓释基质、助流剂和崩解剂混合后，慢速搅拌下热熔；(2)冷却后加入填充剂，搅拌混勻，加入粘合剂制粒，干燥、整粒，加入润滑剂，混勻压片。在上述制备方法中，步骤(1)中的混合时间可以为10-20分钟，优选为10分钟。 步骤(1)中的热熔温度可以为70-90°C，优选为70-80°C ；热熔时间为30-60分钟，优选为 30-40分钟。步骤O)中的干燥温度可以为60-70°C，优选为60-65°C。步骤O)中的整粒用的筛为14-20目，优选为14目。在本发明的一个具体实施方案中，该制备方法包括以下步骤(1)将枸橼酸钾和2/3量的微粉硅胶混合粉碎，过80目筛，备用；(2)将步骤(1)制得的枸橼酸钾和微粉硅胶的混合粉、山嵛酸甘油酯以及交联聚维酮置于总混机中混合10-20分钟；(3)将步骤( 制得的混合粉加入夹层加热锅中，调节加热的蒸汽压力使物料温度保持70-90°C，慢速搅拌，热熔30-60分钟；(4)冷却至室温后加入微晶纤维素，搅拌混勻，加入羧甲基淀粉钠水溶液制粒，之后将湿颗粒置于沸腾床中60-70°C下干燥，控制105°C下的干燥失重彡2. 0%，出料；(5)采用14-20目筛整粒，加入1/3量的微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均勻后测定颗粒含量、水分，计算片重；(6)椭圆形异形冲压片，分装，检验。对于M小时尿枸橼酸根浓度的升高，普通制剂和缓释片在相同剂量时具有相同的效果。与之相对应的，服用缓释片时，通常的尿液枸橼酸盐浓度的波动大大减少，使枸橼酸盐排泄整天保持在一个稳定、较高的水平。本发明所述的枸橼酸钾缓释片规格优选为 1. 08g，采用新型缓释基质、辅料及先进的技术工艺研制而成，产品质量稳定可控、缓释特征明显、疗效确切。临床试验结果表明口服枸橼酸钾缓释片IOSOmg/片，一天3次，一次1片， 是提高伴有尿低枸橼酸症的上尿路结石病人的尿枸橼酸水平的有效且安全的方法。更重要的是，与已有的枸橼酸钾缓释片相比，通过对处方的进一步筛选和优化，确定了缓释基质以及崩解剂的适宜用量，使本发明的枸橼酸钾缓释片的3小时释放度得到了显著提高，使得产品的质量更加稳定、可控，同时压片性能以及防潮性也均有所改善，为枸橼酸钾更广泛地应用于临床治疗提供了一种更有效的新型制剂。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1
处方的优化在Urocit-K的处方及其稳定性试验结果的基础上，对处方中缓释基质的用量进行筛选，从而更有效地控制缓释片中药物的释放，以提高缓释片的3小时释放度。缓释片的制备过程如下(1)将枸橼酸钾原料药与2/3处方量的微粉硅胶混合粉碎，过80目筛，备用；(2)称取上述枸橼酸钾和微粉硅胶的混合物、山嵛酸甘油酯置于总混机中混合10 分钟；(3)将步骤O)中的混合物加入夹层加热锅中，调节温度至物料温度为80-90°C， 慢速搅拌，热熔30分钟；(4)冷却至室温后，加入处方量的微晶纤维素，搅拌均勻后，加2% (重量)维膨淀 P-5000浆适量制粒，湿颗粒于65°C下干燥，控制干燥失重(105°C ) ( 2. 0%，出料；(5) 14目筛整粒，加入1/3处方量的微粉硅胶及硬脂酸镁，混合均勻。(6)测定颗粒含量、水分，计算片重；(7)椭圆形异形冲压片。测定按照以下表1中的处方制备的缓释片的释放度，结果见表1。表1各处方的组成以及相应的释放度结果
处方1处方2处方3枸橼酸钾(折纯)1140g(1080g)1140g(1080g)1140g(1080g)山嵛酸甘油酯132g (占片重10% )IlOg (占片重8%)90g (占片重7%)微晶纤维素50g50g50g微粉硅胶40g40g40g维膨淀P-5000150g150g150g硬脂酸镁27g27g27g释放度0. 5 小时=39% 1小时=50% 3小时=83%0. 5 小时=41% 1小时=53% 3小时=87%0. 5 小时=42% 1小时=58% 3小时=96%注处方1与toocit-K枸橼酸钾缓释片处方中的枸橼酸钾与山嵛酸甘油酯的重量配比相同。如表1所示，在缓释基质用量等于或低于8% (重量)时(处方2、3)3小时释放度明显提高。其中，处方2的释放度测定结果更为符合质量标准，但其3小时释放度仍需提高，所以还需就处方进行进一步的调整。实施例2
处方的进一步优化为了进一步调整释放速度，拟在处方2的基础上在熔融制粒步骤时加入交联聚维酮。按照实施例1记载的制备过程制备缓释片样品并进行释放度的测试，结果见表2。表2各处方的组成和释放度结果
权利要求
1.一种枸橼酸钾缓释片，该缓释片中的枸橼酸钾与蜡质类缓释基质的重量份数之比为 10 0. 7-1. 1，优选为 10 0. 83-1. 0，更优选为 10 1.0。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述蜡质类缓释基质选自巴西棕榈蜡、 蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选为山嵛酸甘油酯。
3.根据权利要求1或2所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾缓释片还包括一种或多种选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的崩解剂，优选为交联聚维酮。
4.根据权利要求3所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾与崩解剂的重量份数之比可以为10 0. 25-1. 0，优选为10 0.5-1.0，更优选为10 0.5。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾缓释片还包括一种或多种选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙和微晶纤维素的填充剂，优选为微晶纤维素；和/或一种或多种选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、明胶和羧甲基淀粉钠的粘合剂，优选为羧甲基淀粉钠。
6.根据权利要求5所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾与填充剂的重量份数之比为10 0. 1-1. 0，优选为10 0. 35-0. 55，更优选为10 0. 46 ；所述枸橼酸钾与粘合剂的重量份数之比为10 0.01-0. 05，优选为10 0.02-0. 04，更优选为10 0.03。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾缓释片还包括一种或多种选自滑石粉和微粉硅胶的助流剂，优选为微粉硅胶；和/或一种或多种选自氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、月桂醇硫酸钠、硬脂酸和硬脂酸镁的润滑剂， 优选为硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾与助流剂的重量份数之比为10 0. 1-0. 5，优选为10 0.3-0. 45，更优选为10 0. 37 ；所述枸橼酸钾与润滑剂的重量份数之比为10 01-0. 5，优选为10 0. 15-0. 35，更优选为10 0.25。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述枸橼酸钾缓释片包含枸橼酸钾山嵛酸甘油酯交联聚维酮微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁羧甲基淀粉钠优选地，所述枸橼酸钾缓释片包含枸橼酸钾山嵛酸甘油酯交联聚维酮微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁(10份(0. 83-1. 0 份 0.5-1份 0.1-1份 0. 1-0. 5 份 0. 1-0. 5 份 0. 01-0. 05 份(10份 1.0份 0.5份 0. 46 份 0. 37 份 0. 25 份2% (重量)羧甲基淀粉钠水溶液 0. 03份更优选地，所述枸橼酸钾缓释片由以下组分组成枸橼酸钾山嵛酸甘油酉丨10份 1.0份 0.5份 0. 46 份 0. 37 份 0. 25 份交联聚维酮微晶纤维素微粉硅胶硬脂酸镁2% (重量)羧甲基淀粉钠水溶液 0. 03份。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的缓释片的制备方法，该制备方法包括以下步骤(1)将枸橼酸钾、蜡质类缓释基质、助流剂和崩解剂混合后，慢速搅拌下热熔；(2)冷却后加入填充剂，搅拌均勻，加入粘合剂制粒，干燥、整粒，加入润滑剂，混勻压片。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的混合时间为 10-20分钟，优选为10分钟；热熔温度为70-90°C，优选为70-80°C;热熔时间为30-60分钟， 优选为30-40分钟。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑵中的干燥温度为60-70°C，优选为60-65°C ；整粒用的筛为14-20目，优选为14目。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)将枸橼酸钾和2/3量的微粉硅胶混合粉碎，过80目筛，备用；(2)将步骤(1)制得的枸橼酸钾和微粉硅胶的混合粉、山嵛酸甘油酯以及交联聚维酮置于总混机中混合10-20分钟；(3)将步骤( 制得的混合粉加入夹层加热锅中，调节加热的蒸汽压力使物料温度保持70-90°C，慢速搅拌，热熔30-60分钟；(4)冷却至室温后加入微晶纤维素，搅拌均勻，加入羧甲基淀粉钠水溶液制粒，之后将湿颗粒置于沸腾床中60-70°C下干燥，控制105°C下的干燥失重彡2. 0%，出料；(5)采用14-20目筛整粒，加入1/3量的微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均勻后测定颗粒含量、水分，计算片重；(6)椭圆形异形冲压片，分装，检验。
全文摘要
本发明提供一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法，该缓释片中的枸橼酸钾与蜡质类缓释基质的重量份数之比为10∶0.7-1.1，优选为10∶0.83-1.0，更优选为10∶1.0。该缓释片能够有效升高尿枸橼酸根浓度，并减少尿液枸橼酸盐浓度的波动，使其保持在一个稳定且较高的水平。更重要的是。该缓释片的3小时释放度、压片性能以及防潮性能均得到了进一步的提高。
文档编号A61K47/38GK102240272SQ20101017084
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2010年5月13日
发明者侯雪梅, 吴起娟, 阎松, 陈乔柏 申请人:丽珠医药集团股份有限公司