专利名称：一种治疗银屑病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物及其制备方法，尤其涉及一种治疗银屑病的药物及其制备方法。
背景技术：
银屑病属于慢性、反复发作的难治性皮肤病，是一种原因不明而常见的无传染性红斑鳞屑性皮肤病，又称牛皮癣，分为寻常性、关节病型、红皮症型和脓疮型四型，以寻常性最常见。祖国医学称之为“白庀”、“庀风”、“松皮癣”等，中医认为本病多因七情内伤，气机壅滞，郁久化火，热毒蕴伏营血；病久或反复发作，阴血耗劫，气血失和，化燥失风，以致血燥。 治疗以清热凉血、滋阴养血、活血化瘀为主。西医则认为本病与遗传、感染、代谢障碍、免疫功能失调有关。病理表现系渗出增生性炎性过程，表皮角化过度，角化不全，棘细胞增厚，角质层内有中性多形核白细胞堆积，形成Monro小脓疡。表皮突呈规则性向下延伸，乳头延长水肿，呈杆状。真皮毛细血管扩张，有血管周围浸润，浸润成分主要为小园淋巴细胞，结缔组织细胞及少数多形核白细胞。银屑病是当前皮肤科领域内重点研究的疾病之一，其发病率有逐年增高的趋势。 目前西医治疗该病一般使用皮质类固醇激素、焦油类、维生素A衍生物、维生素D衍生物、 蒽林、甲氨蝶呤、环孢素等，由于这些药物只是分别针对银屑病复杂发病机制环节中的一部分，所以治疗难以彻底，同时，多数药物本身对患者机体都有一定毒副作用，而且银屑病的治疗一般需要2 3个月的时间，使其不良反应几乎难以避免。而中医药治疗银屑病方法众多，方药丰富，给药途径灵活多样，疗效较高且副作用小，显示了中医“辨证论治”之特色和优势，并已取得了显著成绩。目前对银屑病的复发问题尚不能有效解决，而用中药治愈者，则可延缓复发时间。现代医学认为银屑病的特征性变化为角质形成细胞的过度增殖、异常角化和炎细胞的浸润，清热解毒药能抑制表皮细胞的过度增殖、促进表皮颗粒层形成，防止皮损部位的继发感染，发挥综合作用而达到治疗效果。寻常型银屑病中医一般分为血热、血虚、血燥、血瘀等证候，临床上中医治疗本病除遵循辨证施治原则外，选用现代医学实验室已证实有很好抑制表皮增生、清热解毒止痒的中药外用是提高银屑病治愈率的重要手段。外用药物虽不能完全达到根治效果，但在内服中药的基础上合理的配合外用药物治疗能使病情获得近期或长期的缓解，在一定程度上改善患者的心理或社会生活质量，达到控制病情、延长缓解期、减少药物的不良反应的效果。在银屑病的治疗过程中，虽常用内外兼治的方法，但外用药在其中起到了很重要的作用，配合内服中药能收到事半功倍的效果，其作用机理有待于进一步研究。但由于原制剂用中药材粉碎后直接配制，工艺粗糙，不易吸收，致敏性较高，患者在使用过程中容易弄脏衣服，给患者的使用带来诸多不便
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种治疗银屑病的药物(又称双黄解毒乳膏)及其制备方法，以期降低此药物的致敏性，增强疗效，并且方便患者的使用。本发明所述的治疗银屑病的药物，其特点是，由以下重量份配比的原料制成黄芩 100 500份、关黄柏或黄柏60 400份、硬脂酸100 150份、硬脂醇60 100份、白凡士林100 200份、 三乙醇胺10 20份、甘油40 60份、十二烷基硫酸钠8 12份、月桂氮卓酮30 50份、羟苯乙酯0. 5 1. 5份、亚硫酸氢钠0. 5 1. 5份。优选配方为黄芩230 250份、关黄柏或黄柏150 170份、硬脂酸110 130 份、硬脂醇70 90份、白凡士林140 160份、三乙醇胺14 16份、甘油45 55份、十二烷基硫酸钠9 11份、月桂氮卓酮35 45份、羟苯乙酯0. 8 1. 2份、亚硫酸氢钠0. 8 1.2 份。最优配方为黄芩240份、关黄柏或黄柏160份、硬脂酸120份、硬脂醇80份、白凡士林150份、三乙醇胺15份、甘油50份、十二烷基硫酸钠10份、月桂氮卓酮40份、羟苯乙酯1份、亚硫酸氢钠1份。本发明所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a、黄芩预处理将黄芩加水煎煮1 3次后，合并煎液，过滤、滤液减压浓缩至每 2ml药液中含原药材lg，再用乙醇溶液精制至每Iml药液中含原药材Ig ；b、关黄柏或黄柏预处理将关黄柏或黄柏用乙醇溶液回流提取1 3次后，过滤， 滤液减压浓缩至每Iml药液中含原药材Ig ；C、油相的配制将硬脂酸、硬脂醇和白凡士林加热熔融后，作为油相；d、水相的配制将三乙醇胺和甘油水浴加热至90°C作为水相，将十二烷基硫酸钠、月桂氮卓酮、羟苯乙酯和亚硫酸氢钠加热溶解后加入水相中；e、乳化在温度80 90°C左右时，将预处理后的关黄柏或黄柏、黄芩和水相溶液加入到油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻即可。步骤a中所述的乙醇精制为向减压浓缩后的黄芩煎液中加入乙醇溶液使含醇量达60vt% (vt体积百分比，下同)，搅拌均勻后静置24小时，再于压力0. OSMPa,温度60°C 条件下减压浓缩。。步骤a中所述的煎煮加水量为黄芩质量的8倍，煎煮时间为每次1小时。步骤a中或步骤b中所述的减压浓缩的压力为0. 08MPa，温度60°C。步骤b中所述的对关黄柏或黄柏乙醇回流提取加入的乙醇溶液浓度为75vt%，力口入量为关黄柏或黄柏质量的8倍，每次提取1小时。步骤c中所述的加热温度为90°C。步骤e中所述的温度为85°C。本发明所述的治疗银屑病的药物疗效高、毒副作用小、便于患者使用和贮存。通过制剂学、药效学、毒理学和质量控制、稳定性等方面的研究，证明本乳膏剂具有明显的吸收快、质量稳定、安全、有效、方便。本发明所述的治疗银屑病的药物的制备方法工艺精细，所制备出的治疗银屑病的药物易吸收、疗效高、毒副作用小、便于患者使用和贮存。双黄解毒乳膏处方主要由黄芩、黄柏二味药组成，方中黄芩味苦性寒，归肺、大小肠、脾、胆经，具清热解毒，燥湿止痒作用，为君药；黄柏味苦性寒，归肾、膀胱经，苦能燥湿，寒能清热，配合君药加强清热燥湿解毒之功效，为臣药。全方施于体表皮肤，直接作用于皮损处，以更好地发挥清热解毒、祛风止痒的作用。同时配合白庀病的不同中医证候，内服清热、凉血、解毒之中药，使内外热毒去、湿热清，则红斑变暗变淡，鳞屑减退，从而获得满意疗效。根据双黄解毒乳膏的处方组成、药理试验结果以及原医院制剂的应用经验，拟定本制剂在临床用于寻常型银屑病血热型者。本制剂所述的双黄解毒乳膏性质温和，刺激性小，相对不易激惹刺激新发皮疹，避免了目前上市外用药物容易激发皮疹的副作用。本发明中所述的双黄解毒乳膏的使用方法为外用，将患处用温水清洗干净后涂抹适量，一日1 2次。拟定疗程为6周。
具体实施方式
实施例1取黄芩240g加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa,60°C )至每2ml药液中含原药材lg，加乙醇使含醇量达60vt %，搅勻，静置24 小时，滤过，滤液减压浓缩(0.08MPa，60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取关黄柏160g加8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa，60°C)至每Iml药液中含原药材lg，备用。取硬脂酸120g、硬脂醇80g、白凡士林 150g，水浴加热至90°C熔融，作为油相；另取三乙醇胺15g、甘油50g，水浴加热至90°C作为水相；将十二烷基硫酸钠10g、月桂氮卓酮40g、羟苯乙酯Ig和亚硫酸氢钠Ig于水中加热溶解后加入水相中。在温度接近85°C时，依次将水相、关黄柏和黄芩浓缩液缓缓加入油相中， 边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻，制成lOOOg，即得。实施例2取黄芩210g加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa, 60°C )至每2ml药液中含原药材lg，加乙醇使含醇量达60vt %，搅勻，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 600C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取黄柏130g加 8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取硬脂酸110g、硬脂醇70g、白凡士林110g，水浴加热至90°c熔融，作为油相；另取三乙醇胺llg、甘油45g，水浴加热至90°C作为水相；将十二烷基硫酸钠9g、月桂氮卓酮35g、羟苯乙酯0. 6g和亚硫酸氢钠0. 6g于水中加热溶解后加入水相中。在温度接近85°C时，依次将水相、黄柏和黄芩浓缩液缓缓加入油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻，制成lOOOg，即得。实施例3取黄芩290g加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa, 60°C )至每2ml药液中含原药材lg，加乙醇使含醇量达60vt %，搅勻，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 600C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取黄柏230g加 8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林190g，水浴加热至90°C熔融，作为油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加热至90°C作为水相；将十二烷基硫酸钠llg、月桂氮卓酮45g、羟苯乙酯1.4g和亚硫酸氢钠1.4g于水中加热溶解后加入水相中。在温度接近85°C时，依次将水相、黄柏和黄芩浓缩液缓缓加入油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻，制成lOOOg，即得。实施例 4取黄芩120g加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa,60°C )至每2ml药液中含原药材lg，加乙醇使含醇量达60vt%，搅勻，静置24小时，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 600C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取黄柏350g加 8倍量75vt%乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩(0. OSMPa, 60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林190g，水浴加热至90°C熔融，作为油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加热至90°C作为水相；将十二烷基硫酸钠llg、月桂氮卓酮45g、羟苯乙酯1.4g和亚硫酸氢钠1.4g于水中加热溶解后加入水相中。在温度接近85°C时，依次将水相、黄柏和黄芩浓缩液缓缓加入油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻，制成lOOOg，即得。实施例5取黄芩450g加8倍量水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa,60°C )至每2ml药液中含原药材lg，加乙醇使含醇量达60vt %，搅勻，静置24 小时，滤过，滤液减压浓缩(0.08MPa，60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取关黄柏IOOg加8倍量75vt%乙醇回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩 (0. 08MPa,60°C )至每Iml药液中含原药材lg，备用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林 190g，水浴加热至90°C熔融，作为油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加热至90°C作为水相；将十二烷基硫酸钠llg、月桂氮卓酮45g、羟苯乙酯1. 4g和亚硫酸氢钠1. 4g于水中加热溶解后加入水相中。在温度接近85°C时，依次将水相、关黄柏和黄芩浓缩液缓缓加入油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻，制成lOOOg，即得。一、动物实验(一 )主要药效学实验双黄解毒乳膏，具有清热除湿，解毒止痒之功，用于治疗白庀，湿疮，湿毒，顽癣等。 我们选择的动物模型和药效指标，主要针对其病理损害特征和其疾病的炎性渗出与增生过程。第一个模型盐酸普萘洛尔涂抹豚鼠耳廓引起耳廓皮肤银屑病样病变表皮过度角化，角化不全，棘细胞增厚，角质内有淋巴细胞、多形核白细胞浸润，偶有小脓疡，可能与普萘洛尔可减少细胞内cAMP有关。第二个模型ip雌激素，造成雌性小鼠阴道上皮细胞处于(雌激素期)有丝分裂期，细胞有丝分裂代表细胞增殖功能，若此功能过度则与皮肤银屑病变有关。观察双黄解毒乳膏对阴道上皮细胞有丝分裂的抑制作用，有助于说明双黄解毒乳膏的作用和部分原理。第三个模型小鼠尾部皮肤表皮颗粒层形成情况，用双黄解毒乳膏后，观察对颗粒层形成的影响，若有促进表皮颗粒层形成的作用，促进皮肤正常角化，则有利于银屑病治疗。第四个模型角叉菜胶致大鼠足跖肿、大鼠腋下棉球肉芽肿和小鼠腹部毛血管通透性试验，分别代表急性、慢性炎型模型和毛血管渗出状况观察模型。列为药效指标，目的是观察双黄解毒乳膏对炎症、毛血管通透性的作用，因为银屑病全过程都有急慢性炎症的问题，此项药效研究对银屑病既有对症意义亦有对因治疗意义。阳性对照药选用丙酸氯倍他索软膏(2mg/10g)，为国药准字号药物。选择原因有两个此药在银屑病治疗中，广泛应用，对症治疗疗效确切；银屑病纯中药治疗外用制剂，尚无国家准字号药。1、对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响取健康雌性小鼠50只，体重26 . 2 士 1. 4g，腹腔注射已烯雌酚0. 2mg/只，每日1次， 连续3d，使其处于雌激素期，然后依体重均衡随机分5组，每组10只，即基质对照组、阳性对照药丙酸氯倍他索软膏组(0. 02% )、双黄解毒乳膏小、中、大(浓度为0.2、0.4、0. 8g生药/g乳膏)三个剂量组，每日涂抹阴道两次，间隔4小时，每次50 μ l/20g,连续3d，末次给药后lh，腹腔注射秋水仙碱2mg/kg，6h后处死小鼠，取其阴道组织，用10%福尔马林固定， 石蜡包埋，HE染色，光镜下计数300个阴道上皮基底细胞的有丝分裂数，其百分率为有丝分裂指数。表1 双黄解毒乳膏对小鼠雌激素期阴道上皮细胞有丝分裂的影响(i±s,n = 10)
权利要求
1.一种治疗银屑病的药物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黄芩100 500份、关黄柏或黄柏60 400份、硬脂酸100 150份、硬脂醇60 100份、白凡士林 100 200份、三乙醇胺10 20份、甘油40 60份、十二烷基硫酸钠8 12份、月桂氮卓酮30 50份、羟苯乙酯0. 5 1. 5份、亚硫酸氢钠0. 5 1. 5份。
2.根据权利要求1所述的治疗银屑病的药物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黄芩200 300份、关黄柏或黄柏100 320份、硬脂酸110 130份、硬脂醇70 90份、白凡士林140 160份、三乙醇胺14 16份、甘油45 55份、十二烷基硫酸钠9 11份、月桂氮卓酮35 45份、羟苯乙酯0. 8 1. 2份、亚硫酸氢钠0. 8 1. 2份。
3.根据权利要求2所述的治疗银屑病的药物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黄芩240份、关黄柏或黄柏160份、硬脂酸120份、硬脂醇80份、白凡士林150份、三乙醇胺15份、甘油50份、十二烷基硫酸钠10份、月桂氮卓酮40份、羟苯乙酯1份、亚硫酸氢钠1份。
4.根据权利要求1或2或3所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a、黄芩预处理将黄芩加水煎煮1 3次后，合并煎液，过滤、滤液减压浓缩至每2ml药液中含原药材lg，再用乙醇溶液精制至每Iml药液中含原药材Ig ；b、关黄柏或黄柏预处理将关黄柏或黄柏用乙醇溶液回流提取1 3次后，过滤，滤液减压浓缩至每Iml药液中含原药材Ig ；C、油相的配制将硬脂酸、硬脂醇和白凡士林加热熔融后，作为油相；d、水相的配制将三乙醇胺和甘油水浴加热至90°C作为水相，将十二烷基硫酸钠、月桂氮卓酮、羟苯乙酯和亚硫酸氢钠加热溶解后加入水相中；e、乳化在温度80 90°C左右时，将预处理过的关黄柏或黄柏、黄芩和水相溶液加入到油相中，边加边搅拌，使乳化完全，并充分搅拌均勻即可。
5.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的乙醇精制为向减压浓缩后的黄芩煎液中加入乙醇溶液使含醇量达60vt%，搅拌均勻后静置24小时，再于压力0. 08MPa，温度60°C条件下减压浓缩。
6.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的煎煮加水量为黄芩质量的8倍，煎煮时间为每次1小时。
7.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤a中或步骤 b中所述的减压浓缩的压力为0. 08MPa，温度60°C。
8.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的对关黄柏或黄柏乙醇回流提取所用的乙醇溶液浓度为75vt%，用量为关黄柏或黄柏质量的 8倍，每次提取1小时。
9.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的加热温度为90°C。
10.根据权利要求4所述的治疗银屑病的药物的制备方法，其特征在于，步骤e中所述的温度为85°C。
全文摘要
一种治疗银屑病的药物，由以下重量份配比的原料制成黄芩100～500份、关黄柏或黄柏60～400份、硬脂酸100～150份、硬脂醇60～100份、白凡士林100～200份、三乙醇胺10～20份、甘油40～60份、十二烷基硫酸钠8～12份、月桂氮卓酮30～50份、羟苯乙酯0.5～1.5份、亚硫酸氢钠0.5～1.5份。该药物的制备方法，包括黄芩预处理、关黄柏或黄柏预处理、油相的配制、水相的配制、乳化步骤。本发明的治疗银屑病的药物易吸收、疗效高、毒副作用小、便于患者使用和贮存。
文档编号A61K47/44GK102274328SQ20101019580
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月9日 优先权日2010年6月9日
发明者王萍, 聂继红 申请人:新疆医科大学附属中医医院