专利名称：马度米星铵预混剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防鸡球虫病的饲料药物添加剂，特别是涉及一种马度米星 铵预混剂的制备方法。
背景技术：
马度米星铵，英文名称为Maduramicin Ammonium，又称马杜霉素铵、马杜拉霉素， 分子式为C47H83NO17 ；分子量934. 17。马度米星铵是美国氰胺公司上世纪八十年代开发出的一种新型聚醚类离子载体 抗生素，由微生物发酵产生，具有很广的抗球虫谱，对柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳 和缓释艾美耳、变位艾美耳及毒害艾美耳球虫都有很好的效果。马度米星铵为白色结晶性 粉末，熔点为165-167°C，不溶于水，可溶于有机溶剂，由于其抗球虫谱广，不易产生耐药性， 因此应用十分广泛，但其用量极小，目前我们国家规定，马度米星铵用于预防鸡球虫病在饲 料中添加的量为5mg/kg。马度米星铵预混剂对产品均勻度及稳定性有极高的要求，如产品 含量要求为标示量的95-110%，含量均勻度(变异系数)小于3%，稳定性符合标准要求。目前，国内外马度米星铵的处理方法大致有以下几种一是直接用马度米星铵原 粉与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合后使用；二是将不溶于水的马度 米星铵先溶于乙酸乙酯、苯甲醇等有机溶剂，然后将溶液均勻喷洒在豆粕或玉米芯载体上， 经混合、干燥后形成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用；三是先将马杜霉素原粉与 淀粉的混合物制成颗粒后，再与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用； 四是将马度米星铵溶于有机溶剂中制成乳剂或液体制剂。如授权公告号为CN100438879C 的专利，公开的“制造兽药马杜霉素铵、伊维菌素或地克珠利预混剂的新工艺”；专利公开号 为CN101129330A的专利，公开的“一种马杜霉素铵微乳的制备方法”。现有马度米星铵预混剂或固体分散体的制备方法，均是马度米星铵原料药与载体 混合，或溶解于有机溶剂中再喷混到载体上，生产过程中消耗大量有机溶媒(每吨预混剂 需要消耗30-50kg乙酸乙酯、30-50kg苯甲醇)，生产成本高，存在安全隐患，同时生产过程 产生抗生素菌渣(每吨预混剂产生约200-300kg抗生素菌渣)及结晶母液废物(每吨预混 剂产生约10_20kg母液废物)等危险固废，环境污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种不使用有机溶媒、污染小、生产安全、生 产成本低的马度米星铵预混剂的制备方法。本发明的技术方案一种马度米星铵预混剂的制备方法，该方法包括以下步骤(1)发酵液的制备(2)铵化预处理向所述发酵液中加入氨水，调pH至8-10，搅拌5-30min，加入相 对于发酵液重量0-10%的硅藻土助滤剂；
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(3)压榨或压滤分离出发酵液成分中85 92%的滤液，得到马度米星铵滤饼；(4)干燥将所述滤饼进行干燥，控制进风温度100-180°C，出风温度30-80°C，得 到马度米星铵菌丝体干燥品，其中水份含量控制在8%以内；检测其中的马度米星含量；(5)混合干法造粒将所述菌丝体干燥品粉碎，根据菌丝体干燥品纯度及成品预 混剂的含量要求，向菌丝体中加入粉状载体，混合均勻，然后整粒、筛分，得到马度米星铵预 混剂。所述压滤或压榨的最大压力为1. 0-5. OMPa ；所述干燥是先将滤饼粉碎然后进行 沸腾床干燥，控制进风温度100-140°C，出风温度30-70°C，干燥时间0. 5_2h ；或者将滤饼直 接进行旋转闪蒸干燥，进风温度140-180°C，出风温度60-80°C。所述粉状载体为淀粉、碳酸钙、二水硫酸钙或沸石粉。所述发酵液的制备方法是将马度米星产生菌接入种子罐，分级扩大培养，每级培 养40-72h，按6-20%的接种率接入发酵罐，发酵液空气=1 0.6 1的体积比通入空 气，发酵温度控制在31-33°C，搅拌转速120-140转/分，根据糖、pH值、菌体形态补料，培养 7-10天，完成发酵，使每升发酵液含马度米星10-20g。所述混合干法造粒时按马度米星铵预混剂中有效成分为计算，原料配比为菌 丝体干燥品2. 0 18. 0%、粉状载体82. 0 98. 0%。另外，本发明的马度米星铵预混剂的制备方法，也可以采用混合湿法造粒替代干 法造粒将所述菌丝体干燥品粉碎，根据菌丝体干燥品纯度及成品含量要求，向菌丝体细 粉中加入粉状载体、粘合剂和水，混合均勻，整粒、筛分，然后进行干燥，得到马度米星铵预 混剂。所述粉状载体为淀粉、碳酸钙、二水硫酸钙或沸石粉；所述粘合剂为羧甲基纤维素 钠或预糊化淀粉。混合湿法造粒干燥时采用高效沸腾床干燥、振动流化床干燥或卧式沸腾干燥机干 燥；干燥时进风温度为100-140°C，出风温度为30-70°C。所述混合湿法造粒时按马度米星铵预混剂中有效成分为计算，原料配比为菌 丝体干燥品1. 5% -16. 0%、粉状载体65-90. 5%、粘合剂0-2%、水8_17%。本发明的积极有益效果(1)本发明所得马度米星铵预混剂产品经检测，产品含量、均勻度达到兽药典质量 标准要求，符合出口标准，产品质量达到规定要求。(2)本发明是将含马度米星的发酵液进行过滤，滤饼干燥后粉碎加载体，进行干法 或湿法造粒。生产过程不使用有机溶媒，也不产生母液及抗生素菌渣等危险固废，生产安全 性大，同时减少对环境的污染和后期治理成本。(3)本发明和传统方法相比，减少了马度米星铵提取精制时的结晶母液及发酵菌 体中马度米星的损失，使生产成本降低。本发明投资少，具有较好的经济和社会效益。
具体实施例方式实施例1 马度米星铵预混剂的湿法混合制备方法，下面以成品中马度米星有效 成分质量含量为例，进行具体说明。参见表1、表2。
先制备马度米星发酵液将马度米星产生菌接入种子罐，分级扩大培养，每级培养 40-72h，按6-20%的接种率接入发酵罐，发酵液空气=1 0. 6 1的体积比通入空气， 发酵温度控制在31-33°C，搅拌转速120-140转/分，根据糖、pH值、菌体形态补料，补入糖、 氮(营养成分)、氨水(PH调节剂)、消沫剂等，培养7-10天，完成发酵，使每升发酵液含马 度米星10-20g。取马度米星铵发酵液1000L，每L发酵液含马度米星15g。用氨水调pH至8_10， 加入30kg硅藻土助滤剂，用隔膜压滤机压滤，控制最大压榨压力为1. 2MPa，压榨后得到滤 饼180kg，将滤饼粉碎，过20目筛，然后进行沸腾床干燥，进风温度为120-140°C，出风温度 为30-70°C，得到菌丝体干燥品(即干滤饼)77kg，其中马度米星含量为18.50%。将菌丝体干燥品粉碎，与1235kg 二水硫酸钙、IOkg CMC(羧甲基纤维素钠)、水 250kg混合均勻，形成混合料，进行湿法造粒，过24-100目筛，干燥时采用高效沸腾床干燥， 进风温度为100-120°C，出风温度为30-60°C，干燥后水分含量要求为10%以下，实际得到 1315kg成品颗粒预混剂，经检测，成品中马度米星质量含量为1.02%。产品的检测指标见 表2。实施例2 3 同实施例1基本相同，主要是工艺参数不同，具体见表1、2，不再详 述。实施例4 马度米星铵预混剂的干法混合制备方法，下面以成品中马度米星有效 成分质量含量为例，进行具体说明。取马度米星铵发酵液1000L，每L发酵液含马度米星15g。用氨水调pH至8_10，进 行柔性压榨，控制最大压榨压力为5MPa，压榨后得到滤饼100kg，将滤饼粉碎，过20目筛，然 后进行沸腾床干燥。进风温度为120-140°C，出风温度为30-60°C，得到菌丝体干燥品46kg， 其中马度米星含量为31. 00%。将菌丝体干燥品粉碎，与1275kg沸石粉混合均勻，形成混合料，进行干法造粒， 过24-100目筛，实际得到1320kg成品颗粒预混剂。经检测，成品中马度米星质量含量为 1. 02%。参见表 1、2。实施例5 6 同实施例4基本相同，主要是工艺参数不同，具体见表1、2，不再详 述。表1 本发明产品的工艺参数
权利要求
一种马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)发酵液的制备(2)铵化预处理 向所述发酵液中加入氨水，调pH至8-10，搅拌5-30min，加入相对于发酵液重量0-10％的硅藻土助滤剂；(3)压榨或压滤 分离出发酵液成分中85～92％的滤液，得到马度米星铵滤饼；(4)干燥 将所述滤饼进行干燥，控制进风温度100-180℃，出风温度30-80℃，得到马度米星铵菌丝体干燥品，其中水份含量控制在8％以内；检测其中的马度米星含量；(5)混合干法造粒 将所述菌丝体干燥品粉碎，根据菌丝体干燥品纯度及成品预混剂的含量要求，向菌丝体中加入粉状载体，混合均匀，然后整粒、筛分，得到马度米星铵预混剂。
2.根据权利要求1所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述压滤或压 榨的最大压力为1. 0-5. OMPa ；所述干燥是先将滤饼粉碎然后进行沸腾床干燥，控制进风温 度100-140°C，出风温度30-70°C，干燥时间0. 5_2h ；或者将滤饼直接进行旋转闪蒸干燥，进 风温度为140-180°C，出风温度为60-80°C。
3.根据权利要求1所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述粉状载体 为淀粉、碳酸钙、二水硫酸钙或沸石粉。
4.根据权利要求1所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述发酵液的 制备方法是将马度米星产生菌接入种子罐，分级扩大培养，每级培养40-72h，按6-20 % 的接种率接入发酵罐，发酵液空气=1 0.6 1的体积比通入空气，发酵温度控制在 31-33°C，搅拌转速120-140转/分，根据糖、pH值、菌体形态补料，培养7-10天，完成发酵， 使每升发酵液含马度米星10_20g。
5.根据权利要求1-4任一项所述马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述 混合干法造粒时按马度米星铵预混剂中有效成分为计算，原料配比为菌丝体干燥品 2. 0 18. 0%、粉状载体 82. 0 98. 0%。
6.一种马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)发酵液的制备(2)铵化预处理向所述发酵液中加入氨水，调pH至8-10，搅拌5-30min，再加入相对 于发酵液重量0-10%的硅藻土助滤剂；(3)压榨或压滤分离出发酵液成分中85 92%的滤液，得到马度米星铵滤饼；(4)干燥将所述滤饼进行干燥，控制进风温度100-180°C，出风温度30-80°C，得到马 度米星铵菌丝体干燥品，干燥后菌丝体干燥品水份含量控制在8%以内；检测马度米星铵 含量；(5)混合湿法造粒将所述菌丝体干燥品粉碎，根据菌丝体干燥品纯度及成品含量要 求，向菌丝体细粉中加入粉状载体、粘合剂和水，混合均勻，整粒、筛分，然后进行干燥，得到 马度米星铵预混剂。
7.根据权利要求6所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述压滤或压 榨的最大压力为1. 0-5. OMPa ；所述步骤(4)干燥是先将滤饼粉碎然后进行沸腾床干燥，控 制进风温度100-140°C，出风温度30-70°C，干燥时间0. 5_2h ；或者将滤饼直接进行旋转闪 蒸干燥，进风温度为140-180°C，出风温度为60-80°C。
8.根据权利要求6所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述发酵液的 制备是将马度米星产生菌种接入种子罐，分级扩大培养，每级培养40-72h，按6-20 %的 接种率接入发酵罐，按发酵液空气=1 0.6 1的体积比通入空气，发酵温度控制在 31-33°C，搅拌转速120-140转/分，根据糖、pH值、菌体形态补料，培养7-10天，完成发酵， 使每升发酵液含马度米星10_20g。
9.根据权利要求6所述的马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述粉状载体 为淀粉、碳酸钙、二水硫酸钙或沸石粉；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠或预糊化淀粉；所述 步骤(5)干燥采用高效沸腾床干燥、振动流化床干燥或卧式沸腾干燥机干燥；干燥时进风 温度为100-140°C，出风温度为30-70°C。
10.根据权利要求6-9任一项所述马度米星铵预混剂的制备方法，其特征在于所述 混合湿法造粒时按马度米星铵预混剂中有效成分为计算，原料配比为菌丝体干燥品 1. 5% -16. 0%、粉状载体 65-90. 5%、粘合剂 0-2%、水8_17%。
全文摘要
本发明涉及一种马度米星铵预混剂的制备方法。先制备马度米星发酵液，然后进行铵化预处理，向所述发酵液中加入氨水，调pH值，加入相对于发酵液重量0-10％的硅藻土助滤剂，压榨或压滤后得到滤饼；将滤饼干燥，得到菌丝体干燥品，检测其中的马度米星含量；进行干法或湿法造粒，将菌丝体干燥品粉碎，根据菌丝体干燥品纯度及成品预混剂的含量要求，向菌丝体中加入粉状载体等，混合均匀，然后整粒、筛分，得到马度米星铵预混剂。本发明生产过程不使用有机溶媒，减少了马度米星铵提取精制时的结晶母液及发酵菌体中马度米星的损失，使生产成本降低，生产安全性大，同时减少对环境的污染和后期治理成本，具有较好的经济和社会效益。
文档编号A61K31/7048GK101879142SQ201010198220
公开日2010年11月10日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者周超, 孙春领, 尤敏, 张永旺, 王德玉, 王新红, 郑记拴, 郭燕军, 陈文成, 黄振锋, 黄玉欣 申请人:濮阳泓天威药业有限公司