专利名称：恩拉霉素预混剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及饲料药物添加剂制造领域，具体涉及一种恩拉霉素预混剂的制备方法。
背景技术：
恩拉霉素又名安来霉素、恩霉素、持久霉素、enduracidin、enradin。分子式 恩拉霉素 A =C107H138N26O31C12 ；恩拉霉素 B =C108H140N26O31C120 它是由放线菌(Sti^ptomyces fungicidicus NO. B5477)发酵而得，是不饱和脂肪酸与十几种氨基酸结合的多肽类抗生 素，主要组分有恩拉霉素A和B，是其盐酸盐形式应用。恩拉霉素的盐酸盐为白色或微黄 白色粉末(粗品呈灰色或灰褐色的粉末，有特臭)，234 238°C下分解，易溶于稀盐酸、 微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于丙酮。该药于1966年由日本武田药品工业株式会社研发， 1974年在日本正式注册，其后在许多国家被注册和广泛使用。1993年，我国农业部批准该 药在我国注册。2005年，国内生产企业与美国先灵葆雅动物保健品有限公司(Schering PloughAnimalHealth Corp.)开始合作生产恩拉霉素预混剂。其对革兰氏阳性菌有很强的 抑制作用，长期使用后不易产生抗药性，且能改变肠道内的细菌群落分布，有利于饲料营养 成份的消化吸收，促进动物增重和提高饲料利用率，因此被世界上许多国家推荐作为抗生 素促生长剂。恩拉霉素预混剂目前批准的有两种规格4%、8%。现有的恩拉霉素预混剂生产工艺主要有两种①将从恩拉霉素发酵液用盐酸及甲 醇溶液等中提取出粗品，再用大孔吸附树脂进行精制，得到恩拉霉素原料药，然后加入米糠 油及玉米粉混合均勻，得到恩拉霉素预混剂(见进口兽药质量标准)，该方法在恩拉霉素提 纯生产过程使用大量有机溶媒和酸碱(树脂再生等)，工艺复杂、能耗及生产成本高，对环 境存在较大污染；②将恩拉霉素发酵液进行板框过滤，除去部分发酵液滤液，然后进行喷雾 干燥，干燥品加入载体稀释、混合，得到粉状恩拉霉素预混剂，该工艺喷雾干燥的发酵液中 仍含有约90%的水分，喷雾干燥能耗高，生产成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、能耗及生产成本低，对环境友好 的恩拉霉素预混剂的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是一种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括以下步骤，(1)发酵液制备将恩拉霉素产生菌种接入种子罐，经分级扩大培养，按6 20% 的接种率接入发酵罐，按发酵液空气=1 0.8 1的体积比通空气，发酵温度控制在 28 30°C，搅拌转速120 140转/分，发酵过程补水，维持基质浓度稳定，培养7 10天， 使每升发酵液中恩拉霉素含量达到2 6g ；(2)压滤/压榨将所述恩拉霉素发酵液以1. 0 5. OMpa的压力进行高压压滤/ 压榨，分离出发酵液中85 92%的滤液(分离出的滤液主要成分为水，同时含有未代谢完的糖、氮、无机盐及其他可溶性成分，但滤液中恩拉霉素含量极低)，得到恩拉霉素滤饼；(3)干燥将滤饼进行闪蒸干燥，控制进风温度100 180°C，物料温度30 80°C，得到恩拉霉素菌丝体干燥品，检测恩拉霉素含量；(4)粉碎将恩拉霉素菌丝体干粉粉碎成恩拉霉素菌丝体细粉；(5)稀释根据干燥品纯度及成品要求含量，向菌丝体细粉中加入粉状载体以调 节其浓度，混合均勻，得粉状恩拉霉素预混剂。在所述恩拉霉素预混剂的制备方法中，可以下述步骤替代所述步骤(3)将滤饼粉 碎，用沸腾床干燥，控制进风温度100 150°C，物料温度35 70°C，得到恩拉霉素菌丝体 干燥品。 所述恩拉霉素预混剂的制备方法还包括造粒步骤根据造粒颗粒度、强度要求，以 重量份计，取步骤(5)中所得粉状恩拉霉素预混剂25 90份、粘合剂0 2份、水9 17 份，于湿法混合制粒机中制粒，并整粒过20 30目筛，用气流干燥，过24 100目筛，即得 24 100目的恩拉霉素含量4wt%颗粒型恩拉霉素预混剂。所述气流干燥在沸腾干燥床、振动流化床或固定流化床中进行。所述恩拉霉素预混剂的制备方法还包括造粒步骤根据造粒颗粒度及强度的要 求，以重量份计，取步骤(5)所得粉状恩拉霉素预混剂30 100份、载体0 80份，在干 法制粒机中制粒，过24 100目筛，即得24 100目的恩拉霉素含量4wt%颗粒型恩拉霉 素预混剂。所述载体为米糠粉、淀粉、碳酸钙、沸石粉中的至少一种。所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、预糊化淀粉、明胶中的至少一种。本发明具有积极有益的效果1.本发明所得产品，经检测，产品含量、均勻度达到进口兽药质量标准要求，产品 稳定性达到规定要求。2.本发明制备过程无需进行恩拉霉素的精制、提取，不使用消耗有机溶媒和酸碱， 对环境污染小，且生产成本大幅降低。举例说明如下现有工艺发酵液1000L，金属膜过滤除去30%水份，发酵液量为700L，进行喷雾 干燥，得到35kg干品(蒸发去665kg水份)，加辅料后，可得80kg成品。即每生产Ikg成品 喷雾干燥时需蒸发8. 3kg水份，需要消耗约25kg蒸汽。本发明发酵液1000L，高压压滤、压榨，除去80%水份，得到120kg滤饼(含水份 为70%)，闪蒸干燥，得到35kg干品(蒸发去165kg水份)，加辅料后，可得80kg成品。即 生产每生产Ikg成品闪蒸干燥时仅需蒸发2kg水份，需消耗约6kg蒸汽，比现行工艺少消耗 19kg蒸汽，每吨产品节约蒸汽19吨，约3000元。闪蒸干燥设备干燥能力也仅需喷雾干燥的 1/4，设备投资大幅下降。3.生产制备过程中不产生抗生素菌渣等危险固废，减少对环境的污染和后期治理 成本。
具体实施例方式实施例1 一种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤发酵液制备将恩拉霉素产生菌种接入种子罐，生长40 48h，按10 %的接种率接入发酵罐，按发酵液空气=1 0.8 1的体积比通空气，发酵温度控制在28 30°C， 搅拌转速120 140转/分，发酵过程补水，维持基质浓度稳定，培养9 10天，使每升发 酵液中恩拉霉素含量达到2 6g ；取恩拉霉素发酵液1000L，隔膜压滤机压滤，压榨压力 1. 0 1. 2MPa，滤饼质量为200kg，采用闪蒸干燥，进风温度160 180°C，出风温度70 800C，得到35. 6kg干燥品，粉碎，加48kg米糠粉混合，得到80. 5kg 4%粉状恩拉霉素预混 齐IJ。有关详细工艺参数及质量指标参见表1。实施例2 —种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤
发酵液制备同实施例1。将恩拉霉素发酵液1000L，隔膜压滤机压滤，控制最大压 榨压力1. 6 2. OMPa，过滤滤饼含水量70%，滤饼数量为180kg，采用高效沸腾床干燥，进风 温度120 130°C，出风温度37 70°C，得到35kg干燥品，粉碎，加7kg米糠粉混合，得到 40.4kg 8%粉状恩拉霉素预混剂。有关工艺参数及质量指标参见表1。实施例3 —种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤发酵液制备同实施例1。将恩拉霉素发酵液1000L，柔性压榨设备压榨，控制最大 压榨压力3 5MPa，过滤滤饼含水量40%，滤饼数量为90kg，粉碎，采用闪蒸干燥，进风温 度160 180°C，出风温度60 70°C，干燥品粉碎，得到34. 5kg干燥品，加48. 5kg米糠粉 混合，得到80kg 4%粉状恩拉霉素预混剂。有关工艺参数及质量指标参见表1。实施例4 一种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤发酵液制备同实施例1。将恩拉霉素发酵液1000L，隔膜压滤机压滤，控制最大压 榨压力1. 2MPa，得滤饼200kg，采用闪蒸干燥，进风温度160 180°C，出风温度60 70°C， 干燥品粉碎，得到35. 4kg干燥品，粉碎，加7kg米糠粉、0. 4kg羧甲基纤维素钠(CMC)，混合 造粒，采用高效沸腾床干燥，进风温度120 130°C，出风温度40 70°C，干燥品过24目、 100目筛，得到80kg 24 100目8%颗粒型恩拉霉素预混剂。实施例5 —种恩拉霉素预混剂的制备方法，其工艺流程及有关工艺参数、质量指 标参见表1。实施例6 —种恩拉霉素预混剂的制备方法，其工艺流程及有关工艺参数、质量指 标参见表1。实施例7 —种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤发酵液制备同实施例1。将恩拉霉素发酵液1000L，隔膜压滤机压滤，控制压榨压 力2MPa，得滤饼105kg，粉碎，加入45kg沸石粉，0. 2kg羧甲基纤维素钠(CMC)，混合造粒，过 20目筛，采用高效沸腾床干燥，进风温度120 130°C，出风温度40 70°C，干燥品过24 目、100目筛，得到80kg 24 100目8%颗粒型恩拉霉素预混剂。实施例8 一种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括如下步骤取实施例1所得恩拉霉素干燥品35kg，粉碎后，加入沸石粉45kg，混合均勻，进行 干法造粒，过24 100目筛，得到80kg 24 100目4%颗粒型恩拉霉素预混剂。表1各实施例工艺参数及质量指标
权利要求
一种恩拉霉素预混剂的制备方法，包括以下步骤(1)发酵液制备 将恩拉霉素产生菌种接入种子罐，分级扩大培养，按6～20％的接种率接入发酵罐，按发酵液∶空气＝1∶0.8～1的体积比通空气，发酵温度控制在27～30℃，搅拌转速120～140转/分，发酵过程补水，维持基质浓度稳定，培养7～10天，使每升发酵液中恩拉霉素含量达到2～6g；(2)压滤/压榨 将所述恩拉霉素发酵液以1.0～5.0MPa的压力进行高压压滤/压榨，分离出发酵液中85～92％的滤液，得到恩拉霉素滤饼；(3)干燥 将滤饼进行闪蒸干燥，控制进风温度100～180℃，物料温度30～80℃，得到恩拉霉素菌丝体干燥品，检测恩拉霉素含量；(4)粉碎 将恩拉霉素菌丝体干粉粉碎成恩拉霉素菌丝体细粉；(5)稀释 根据干燥品纯度及成品要求含量，向菌丝体细粉中加入粉状载体以调节其浓度，混合均匀，得粉状恩拉霉素预混剂。
2.根据权利要求1所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征在于，以下述步骤替代 所述步骤(3)将滤饼粉碎，用沸腾床干燥，控制进风温度100 150°C，物料温度30 70°C， 得到恩拉霉素菌丝体干燥品。
3.根据权利要求1所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征在于，还包括造粒步骤 根据造粒颗粒度、强度要求，以重量份计，取步骤(5)中所得粉状恩拉霉素预混剂25 90 份、粘合剂0 2份、水9 17份，于湿法混合制粒机中制粒，并整粒过20 30目筛，用气 流干燥，过24 100目筛，即得24 100目的恩拉霉素含量4wt%颗粒型恩拉霉素预混剂。
4.根据权利要求3所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为羧 甲基纤维素钠、预糊化淀粉、明胶中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征在于，所述气流干燥在 沸腾干燥床、振动流化床或卧式沸腾干燥机中进行。
6.根据权利要求1所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征在于，还包括造粒步骤 根据造粒颗粒度及强度的要求，以重量份计，取步骤(5)所得粉状恩拉霉素预混剂30 100 份、载体0 80份，在干法制粒机中制粒，过24 100目筛，即得24 100目的恩拉霉素 含量4wt%颗粒型恩拉霉素预混剂。
7.根据权利要求1 6任意一项权利要求所述的恩拉霉素预混剂的制备方法，其特征 在于，所述粉状载体为米糠粉、淀粉、碳酸钙、沸石粉中的至少一种。
全文摘要
本发明涉及一种恩拉霉素预混剂的制备方法。其制备方法将按照常规方法制成恩拉霉素发酵液进行高压压滤/压榨，分离发酵液，再将所得恩拉霉素滤饼进行闪蒸干燥后粉碎，根据干燥品纯度及成品要求含量，向菌丝体细粉中加入粉状载体以调节其浓度，混合均匀，得粉状恩拉霉素预混剂，并根据需要进行造粒制成颗粒状恩拉霉素预混剂。本发明制备过程无需进行恩拉霉素的精制、提取，不使用消耗有机溶媒和酸碱，对环境污染小，且生产成本大幅降低，所得产品，经检测，产品含量、均匀度达到进口兽药质量标准要求，产品稳定性达到规定要求；而且生产制备过程中不产生抗生素菌渣等危险固废，大大减少对环境的污染和后期治理成本。
文档编号A61K38/12GK101862443SQ201010198230
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月11日 优先权日2010年6月11日
发明者刘远生, 周超, 孙春领, 尤敏, 张永旺, 张道伟, 王新红, 赵军飞, 郭燕军, 黄振锋 申请人:濮阳泓天威药业有限公司