一种水性肠溶薄膜包衣预混剂及其制备方法
【专利摘要】本申请属于医药技术领域，具体涉及一种水性肠溶薄膜包衣预混剂及其制备方法。该预混剂按重量百分比计，其包括以下组分：聚丙烯酸树脂Ⅰ 45?65％、增塑剂9?19％、抗粘剂16?26％、着色剂2?15％、表面活性剂0.8?2.5％、其它助剂2.6?4.7％。该预混剂的制备步骤为(1)将聚丙烯酸树脂Ⅰ、增塑剂、抗粘剂、着色剂、表面活性剂和其它助剂粉碎后过筛，于纯化水中，搅拌得混悬液；(2)利用喷雾制粒法将步骤(1)的混悬液制粒；(3)将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过筛，得预混剂。由本申请提供的预混剂制成的包衣剂稳定性好，吸湿率低。
【专利说明】
一种水性肠溶薄膜包衣预混剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水性肠溶薄膜包衣预混剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 随着药物制剂水平的提高，药用新辅料、新技术的不断应用，药品包衣也经历了糖 包衣到薄膜包衣的演变。薄膜包衣是20世纪50年代初期开始发展的包衣技术，由于其具有 稳定性好、包衣时间短、增重少、抗湿性好等优点，已逐渐代替糖衣。近年来，随着各种新型 高分子聚合物出现和新颖的包衣设备问世，使其得到了普及和发展。
[0003] 薄膜包衣预混剂就是将具有各种优良性能的辅料共同使用，使各种原料的优势有 机地结合，共同参与膜的形成，形成了功能完善、使用方便的包衣剂。在薄膜包衣预混剂中， 多种辅料并不是简单的混合，各组分之间组合类型和配比的不同，都会对包衣剂的力学性 质包括薄膜的抗拉强度、杨氏模量和玻璃转化温度等指标产生明显影响。预混过程中，所用 原料只是发生了物理形态的变化，而没有出现化学反应，每一种单一辅料都保持着原有的 性质，而混合后，包衣预混剂则体现出优良的性能，优于配方中任意一种辅料。
[0004] 肠溶型药物薄膜包衣技术是一项将聚合物施用于固体药物表面形成薄膜的技术， 是一项替代药厂现配肠溶包衣的新技术，它采用高分子材料为成膜剂，配以增塑剂、遮色剂 等，配成混悬液用喷枪喷雾到药物表面，并干燥而成。相较于传统的药厂现配肠溶包衣工艺 有很多优点，例如:质量稳定、使用方便、包衣时间短、外形美观，成本低等优点，国外已经大 规模采用薄膜包衣预混剂替代了传统的现配包衣技术，在国内这一趋势也已发展应用。
[0005] 常用的肠溶型薄膜包衣的材料有肠溶型丙烯酸树脂类衍生物、肠溶型纤维素类衍 生物、肠溶型聚乙烯衍生物等。
[0006] 经检索，关于肠溶型薄膜包衣预混剂方面的专利文献有如下几篇：
[0007] 专利申请CN200410040651《一种肠溶型薄膜包衣预混剂及其制备方法》公开了一 种主要由肠溶型纤维素类衍生物、肠溶型丙烯酸树脂类衍生物、聚维酮和聚乙二醇6000制 成的肠溶型薄膜包衣预混剂。利用该申请制得的预混剂配制成包衣浆液后，粘度适中，而且 成膜性好。能满足固体药物制剂薄膜包衣的多种需要。但该预混剂在制备及使用过程中使 用大量的醇类溶剂，易对环境造成危害，同时也影响制得的制剂的质量。
[0008] 专利申请CN20150674701《肠溶型药物薄膜包衣预混剂及制作方法》公开了一种利 用调制干酪素、硬脂酸、羟丙基甲基纤维素醚、色料混合而成的肠溶型薄膜包衣预混剂。该 申请用蛋白质干酪素作为成膜物质，制成的薄膜包衣能保证药物在肠内溶解释放药物，不 具有防潮、防氧化、保鲜保存作用。但这种预混剂制成的膜强度不足，粘附性不好。
[0009] 专利申请CN201210012265《一种水溶性薄膜包衣预混剂》公开了一种利用纤维素 类衍生物或丙烯酸类衍生物、聚乙烯醇、聚维酮K30、聚乙二醇6000、三醋酸甘油酯、滑石粉 和水制成的薄膜包衣预混剂。该预混剂具有较好的防潮效果和较高的稳定性。但由该申请 制得的薄膜包衣肠溶性并不是很理想，无法用于实际临床生产。
[0010] 另外，现有技术中公开的水性的胃溶型薄膜包衣预混剂较多，而肠溶型薄膜包衣 预混剂则以醇为溶剂的较多，而且水溶性、肠溶效果不理想。
【发明内容】
[0011] 为了解决现有技术中肠溶型薄膜包衣预混剂存在的上述问题，本申请的目的之一 是提供一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，使其在成膜性、水溶性和肠溶效果三方面均具有 较好的性能，且力学性能能满足实际临床需要。
[0012] 为了实现上述发明目的，本申请的一个技术方案提供了一种水性肠溶型薄膜包衣 预混剂，按重量百分比计，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂145-65%、增塑剂9-19%、抗粘剂 16-26%、着色剂2-15%、表面活性剂0.8-2.5%、其它助剂2.6-4.7%。
[0013] 优选地，所述的增塑剂为聚乙二醇和/或柠檬酸酯;所述的抗粘剂为滑石粉和/或 聚维酮;所述的着色剂为钛白粉或色淀;所述的表面活性剂为十二烷基硫酸盐和/或聚山梨 酯。
[0014] 进一步优选地，所述的聚丙烯酸树脂I由以下重量配比的原料制成：甲基丙烯酸 100;丙烯酸乙酯18-26;丙烯酸丁酯69-87;过硫酸钾或过硫酸铵0.336-0.660;壬苯聚醇10 0·019-0·064;十二烷基硫酸钠0·729-1 ·512;聚山梨酯80 2·917-4·963;纯化水438-526;
[0015] 其制备方法步骤如下：（1)将按所述重量配比称取的纯化水、过硫酸钾或过硫酸 铵、壬苯聚醇10、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80加入反应釜中；搅拌反应釜，将反应釜加热 升温至60-90°C; (2)将按所述重量配比称取的甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯混合加 入高位罐，然后滴加到反应釜中；滴加完成后控制反应釜温度在95-105 °C并持续30-60分 钟;冷却后进行喷雾干燥，得聚丙烯酸树脂I粉末。
[0016] 具体地，所述的聚丙烯酸树脂I是由以下重量配比的原料制成：甲基丙烯酸100;丙 烯酸乙酯22;丙烯酸丁酯78;过硫酸钾或过硫酸铵0.496;壬苯聚醇10 0.041;十二烷基硫酸 钠1.121;聚山梨酯80 3.940;纯化水482。
[0017] 优选地，所述的聚乙二醇为聚乙二醇2000-6000,进一步优选为聚乙二醇6000,其 中，聚乙二醇6000的平均分子量为5800-6000,凝点为55-58°C，在40°C时的运动黏度为15_ 16.5mm 2/s〇
[0018] 优选地，所述的柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯和乙 酰柠檬酸三丁酯中的一种或多种。
[0019] 优选地，所述的聚维酮为聚维酮K90、K60和K30中的一种或多种。
[0020] 优选地，所述的色淀是由一些水溶性染料与重金属无机盐(钡或钙盐)作用而生成 的不溶性沉淀物，例如，日落黄、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、赤藓红或诱惑红色淀。
[0021] 优选地，所述的十二烷基硫酸盐为十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸钾;所述的聚 山梨酯为聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯30中的一种或多种。
[0022] 优选地，所述的其它助剂包括碱性调节剂和稳定剂。
[0023] 进一步优选地，所述的水性肠溶型薄膜包衣预混剂，按重量百分比计，其包括以下 组分：
[0024] 聚丙烯酸树脂156%、聚乙二醇6000 15%、聚维酮和/或滑石粉19%、钛白粉5%、 十二烷基硫酸钠1.5%、碱性调节剂3.5%。
[0025] 本申请的另一个技术方案提供了制备上述水性肠溶型薄膜包衣预混剂的方法，具 体如下：
[0026] (1)将上述重量配比的聚丙烯酸树脂I、增塑剂、抗粘剂、着色剂、表面活性剂粉碎 后过80-100目筛，和其它助剂一起倒入纯化水中，40-60°C下搅拌l_2h得混悬液；
[0027] (2)利用喷雾制粒法将步骤⑴的混悬液制粒，其中，进风口温度为80-100°C，出风 口温度为45-60°C，液体流量为70-90g/min;
[0028] (3)将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过20-50目筛，得预混剂。
[0029] 与现有技术相比，本申请提供的水性肠溶薄膜包衣预混剂具有以下优点：
[0030] (1)克服了现有技术中以聚丙烯酸树脂Π 为成膜材料时形成的薄膜包衣脆性大、 薄膜包衣容易发生破坏等问题，由本申请提供的预混剂制得的包衣液成膜性能好，膜的韧 性及强度高;相比以纤维素类材料为成膜物质，本申请利用自制的聚丙烯酸树脂1(成膜物 质)成本低。
[0031] (2)以水为溶剂，解决了企业在薄膜包衣过程中包肠溶片时由于有机溶剂（如乙 醇）的大量使用造成的安全和空气污染隐患，有利于降低药剂中的有机溶剂残留，提高和保 证制剂质量。
[0032] (3)由本申请提供的预混剂制成的包衣剂在胃液中不溶，而在肠液中具有较好的 释放性能，利用实施例2制得的预混剂配成的包衣液包衣后的阿司匹林肠溶片在pH=6.8的 模拟肠液中的释放度达到95%，制得的奥美拉唑包衣缓释片在pH = 6.8的模拟肠液中的释 放度达到99 %。
[0033] (4)加速试验表明，由本申请提供的预混剂制成的包衣剂稳定性好，3个月时外观 基本无明显变化;吸湿率低，均低于3%。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的， 而不限制本发明的范围和实质。
[0035] 实施例1
[0036] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂I56g、聚乙二醇 6000 15g、滑石粉19g、钛白粉5g、十二烷基硫酸钠1.5g、饱和碳酸氢钠溶液3.5g。
[0037]该预混剂的制备方法具体如下：
[0038] 将聚丙烯酸树脂I、钛白粉、十二烷基硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液一起放入球磨混 合机中，混合2小时后，转入双锥混合机内，加入聚乙二醇6000、滑石粉，再混合1小时，即得。
[0039] 其中，聚丙烯酸树脂I是由以下重量配比的原料制成：甲基丙烯酸100;丙烯酸乙酯 22;丙烯酸丁酯78;过硫酸钾或过硫酸铵0.496; 10 0.041;十二烷基硫酸钠1.121;聚山梨酯 80 3.940;纯化水482。
[0040] 其制备方法步骤如下：（1)将按所述重量配比称取的纯化水、过硫酸钾或过硫酸 铵、壬苯聚醇10、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80加入反应釜中；搅拌反应釜，将反应釜加热 升温至90°C; (2)将按所述重量配比称取的甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯混合加入 高位罐，然后滴加到反应爸中；滴加完成后控制反应爸温度在105°C并持续60分钟;冷却后 进行喷雾干燥，得聚丙烯酸树脂I粉末。
[0041 ] 实施例2
[0042] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂I56g、聚乙二醇 6000 15g、滑石粉19g、钛白粉5g、十二烷基硫酸钠1.5g、饱和碳酸氢钠溶液3.5g。
[0043]该预混剂的制备方法具体如下：
[0044] (1)将聚丙烯酸树脂I、聚乙二醇6000、聚山梨酯60、钛白粉和十二烷基硫酸钠粉碎 后过80目筛与饱和碳酸氢钠溶液一起倒入纯化水中，在60°C下搅拌lh，得混悬液；
[0045] (2)利用喷雾制粒法将步骤（1)的混悬液制粒，其中，进风口温度为100°C，出风口 温度为60°C，液体流量为90g/min;
[0046] (3)将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过40目筛，得预混剂。
[0047]其中，聚丙烯酸树脂I同实施例1。
[0048] 实施例3
[0049] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂I56g、聚乙二醇 6000 15g、乙酰柠檬酸三乙酯4g、聚维酮K90 16g、柠檬黄色淀3g、十二烷基硫酸钠1.5g、聚 山梨酯80 2.6g、3M氢氧化钠溶液1.9g。
[0050]该预混剂的制备方法具体如下：
[0051 ] (1)将聚丙烯酸树脂I、聚乙二醇6000、乙酰柠檬酸三乙酯、聚维酮K90、柠檬黄色 淀、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80粉碎后过100目筛，然后与氢氧化钠溶液一起倒入纯化水 中，40 °C下搅拌2h得混悬液；
[0052] (2)利用喷雾制粒法将步骤（1)的混悬液制粒，其中，进风口温度为100°C，出风口 温度为60°C，液体流量为90g/min;
[0053] (3)将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过40目筛，得预混剂。
[0054]其中，聚丙烯酸树脂I同实施例1。
[0055] 实施例4
[0056] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂I45g、聚乙二醇 2000 15g、柠檬酸三丁酯4g、聚维酮K90 26g、钛白粉8g、聚山梨酯80 2g。
[0057]该预混剂的制备方法具体如下：
[0058] (1)将聚丙烯酸树脂I、聚乙二醇2000、柠檬酸三丁酯、聚维酮K90、钛白粉、聚山梨 酯80粉碎后过100目筛，然后倒入纯化水中，60°C下搅拌2h得混悬液；
[0059] (2)利用喷雾制粒法将步骤（1)的混悬液制粒，其中，进风口温度为80°C，出风口温 度为50°C，液体流量为90g/min;
[0060] (3)将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过24目筛，得预混剂。
[0061] 其中，聚丙烯酸树脂I同实施例1。
[0062] 实施例5
[0063] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其主要包括以下各组分:聚丙烯酸树脂I56g、聚 乙二醇6000 15g、滑石粉19g、钛白粉5g、十二烷基硫酸钠1.5g、饱和碳酸氢钠溶液3.5g。 [0064]该预混剂的制备方法具体如下：
[0065] (1)将聚丙烯酸树脂I、聚乙二醇6000、聚山梨酯60、钛白粉和十二烷基硫酸钠粉碎 后过80目筛与饱和碳酸氢钠溶液一起倒入纯化水中，在60°C下搅拌lh，得混悬液；
[0066] (2)采用摇摆式颗粒机将步骤(1)得到的混悬液造粒;摇摆式颗粒机中的滚筒转速 为80_120r/min，筛网为24目筛，得到颗粒的粒度为24-30目；
[0067] (3)经步骤(2)得到的颗粒采用真空冻干方法干燥，即可得到薄膜包衣预混剂；其 中，干燥的温度为_20°C至-50°C，压力为1.3-13帕，当预混剂含水量< 8%时干燥即可停止。 [0068]其中，聚丙烯酸树脂I同实施例1。
[0069] 实施例6
[0070] 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂I为45g、聚乙二 醇2000 15g、柠檬酸三丁酯4g、聚维酮K90 26g、钛白粉8g、3M氢氧化钠溶液2g。
[0071 ]其中，用上述预混剂制备包衣液的步骤如下：
[0072] (1)将聚丙烯酸树脂I边搅拌边缓慢倒入纯化水中，继续搅拌5分钟，在搅拌下慢慢 滴加氢氧化钠溶液，继续搅拌10分钟，经80目筛过滤，制成聚丙烯酸树脂I水分散体待用； [0073] (2)将柠檬酸三丁酯、聚乙二醇2000、聚维酮K90、钛白粉加入水中，匀化5分钟，将 此混悬液缓慢倒入步骤（1)中得到的水分散体中，搅拌20-30分钟，经80目筛过滤，即配成包 衣液；
[0074] (3)用高效包衣锅、蠕动栗、自动喷枪等设备，掌握喷嘴与片床间距150mm、进风量 7m3/min、进风温度55 °C、片床温度37 °C、包衣锅转速12rpm、喷气压力0 · 15Mpa、喷液速度 49g/min等工艺参数，经包衣后的片置于40°C烘箱中6小时干燥。
[0075] 包衣试验
[0076]用实施例1-6制得的薄膜包衣预混剂进行包衣试验，过程与结果如下：
[0077] (1)将实施例1-6制得的预混剂与水以质量比为1:(2-3)的比例混合，搅拌20-30分 钟，即配成包衣液；
[0078] (2)用高效包衣锅、蠕动栗、自动喷枪等设备，掌握喷嘴与片床间距150mm、进风量 7m3/min、进风温度55 °C、片床温度37 °C、包衣锅转速12rpm、喷气压力0 · 15Mpa、喷液速度 49g/min等工艺参数，经包衣后的片置于40°C烘箱中6小时干燥。
[0079] 性能试验
[0080] 本发明以阿司匹林片为片芯，用实施例1-6制得的薄膜包衣预混剂制得的包衣液 进行肠溶包衣(具体步骤见包衣试验），对包衣后的肠溶片的稳定性、吸湿率和药物释放性 能进行研究。
[0081 ] 1.1稳定性、吸湿率测试试验
[0082] 试验方法:包衣后的阿司匹林肠溶包衣片(每组取20片、共6组)在环境温度为40°C ±2°C、相对湿度为75% ±5%的环境下裸片放置，进行加速试验3个月，定期对试验片剂进 行称重，并记录数据;同时观察药物的外观变化，具体统计数据见表1。
[0083] 表1包衣肠溶片的外观变化和吸湿率数据
[0084]
[0085] 其中，无变化是指包衣肠溶片外观无任何异样;无明显变化是指药片表面出现细 微变色现象，肉眼需仔细观察才能看出；轻微返底色是指肉眼能轻易看出药片表面的变化。 [0086] 1 · 2控释膜的力学性能测定
[0087] 将实施例1-6对应制得的包衣液(具体见包衣试验）制成薄膜，具体方法及力学测 定结果如下：
[0088] 1.2.1膜的制备:采用平面铸膜法，将定量包衣液移入盖有倒置漏斗的Teflon盘 中，在(20 ± 1) °C、相对湿度(RH)60 %下干燥48h，随后置于RH100 %下3h后脱膜，再将膜置硅 胶干燥器中1周后备用。在膜不同部位测定厚度，并取平均值(ri=l〇)，选取膜厚RSD〈15%且 在显微镜下观察无刻痕的膜备用。
[0089] 1.2.2力学性能的测定
[0090] 测定前将350μπι厚的膜制成10mm X 65mm长条状，（10 ± 1) °C、RH( 50 ± 1) %下将膜夹 在Istron试验仪上下两夹具中，夹具间距离（样品膜的有效长度）固定为50mm，拉伸强度 20N，拉伸速率为20mm/min。测定结果如下表2所示。
[0091]表2控释膜的力学性能测定结果
[0093] 由表2可以看出，实施例2对应得到的控释膜具有较好的力学性能。控释膜的韧性 及强度均符合实际生产的要求。
[0094] 1.3阿司匹林包衣肠溶片的释放度测定
[0095] 分别将实施例1-6对应制得的阿司匹林肠溶包衣片置于pH= 1.4的胃液环境和pH =6.8的缓冲溶液中，参照《中国药典》2010版中释放度规定的测定方法进行测定，结果如下 表3 〇
[0096]表3阿司匹林包衣肠溶片的释放度
[0098] 由表3数据可以看出，经本申请实施例2提供的预混剂包衣后的阿司匹林缓释片的 释放性能最好，释放度可以达到95%。
[0099] 1.4奥美拉唑包衣肠溶片的释放度测定
[0100] 分别将实施例1-6对应制得的奥美拉唑肠溶包衣片置于ρΗ= 1.4的胃液环境和pH =6.8的缓冲溶液中，参照《中国药典》2010版中释放度规定的测定方法进行测定，结果如下 表4。
[0101] 表4奥美拉唑包衣肠溶片的释放度
[0103]由表4可以看出，奥美拉唑经本申请提供的预混剂包衣后制得的缓释片的释放度 可以达到99%。
[0104]上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员 来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
【主权项】
1. 一种水性肠溶型薄膜包衣预混剂，按重量百分比计，其包括以下组分:聚丙烯酸树脂 I 45-65%、增塑剂9-19%、抗粘剂16-26%、着色剂2-15%、表面活性剂0.8-2.5%、其它助 剂2.6-4.7%。2. 根据权利要求1所述的预混剂，其中，所述的增塑剂为聚乙二醇和/或柠檬酸酯;所述 的抗粘剂为滑石粉和/或聚维酮;所述的着色剂为钛白粉或色淀;所述的表面活性剂为十二 烷基硫酸盐和/或聚山梨酯。3. 根据权利要求1或2所述的预混剂，其中，所述的聚丙烯酸树脂I由以下重量配比的原 料制成：甲基丙烯酸100;丙烯酸乙酯18-26;丙烯酸丁酯69-87;过硫酸钾或过硫酸铵0.336- 0.660;壬苯聚醇 10 0.019-0.064;十二烷基硫酸钠0.729-1.512; 80 2.917-4.963;纯化水 438-526； 其制备方法步骤如下：（1)将按所述重量配比称取的纯化水、过硫酸钾或过硫酸铵、壬 苯聚醇10、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80加入反应釜中；搅拌反应釜，将反应釜加热升温至 60-90°C; (2)将按所述重量配比称取的甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯混合加入高位 罐，然后滴加到反应釜中；滴加完成后控制反应釜温度在95-105°C并持续30-60分钟；冷却 后进行喷雾干燥，得聚丙烯酸树脂I粉末。4. 根据权利要求3所述的预混剂，其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇2000-6000,进一步 优选为聚乙二醇6000,其中，聚乙二醇6000的平均分子量为5800-6000,凝点为55-58°C，在 40 °C时的运动黏度为15-16.5mm2/s。5. 根据权利要求3所述的预混剂，其中，所述的柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁 酯、乙酰柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或多种。6. 根据权利要求3所述的预混剂，其中，所述的聚维酮为聚维酮K90、K60和K30中的一种 或多种。7. 根据权利要求3所述的预混剂，其中，所述的十二烷基硫酸盐为十二烷基硫酸钠或十 二烷基硫酸钾;所述的聚山梨酯为聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯30中的一种或多种。8. 根据权利要求3所述的预混剂，按重量百分比计，其包括以下组分： 聚丙烯酸树脂156%、聚乙二醇6000 15%、聚维酮和/或滑石粉19%、钛白粉5%、十二 烷基硫酸钠1.5%、碱性调节剂3.5%。9. 一种制备如权利要求1-8中任一项所述的预混剂的方法，其具体步骤如下： (1) 将上述重量配比的聚丙烯酸树脂I、增塑剂、抗粘剂、着色剂、表面活性剂粉碎后过 80-100目筛，和其它助剂一起倒入纯化水中，40-60°C下搅拌l_2h得混悬液； (2) 利用喷雾制粒法将步骤（1)的混悬液制粒，其中，进风口温度为80-100°C，出风口温 度为45-60°(：，液体流量为70-9(^/111；[11 ; (3) 将步骤(2)得到的颗粒粉碎后过20-50目筛，得预混剂。
【文档编号】A61K47/34GK105833281SQ201610333327
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】张绍国
【申请人】张绍国